指南共识 | 安瑞克芬临床应用专家推荐意见
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2025-10-4 23:17 编辑图片来源 | 网络图片
概述
安瑞克芬(HSK21542)是1类创新药,是全球首个获得术后镇痛适应证的高选择性外周κ阿片受体激动剂。安瑞克芬可避免因激动μ阿片受体导致的呼吸抑制、成瘾等不良反应。此外,安瑞克芬不易透过血脑屏障,也避免了烦躁不安、焦虑等κ阿片受体相关的中枢性不良反应,安全性较传统阿片类药物显著提高。安瑞克芬的化学名称:7-(D-苯丙氨酰基-D-苯丙氨酰基-D-亮氨酰基-D-赖氨酰基)-2-乙酰基-2.7-二氮杂螺壬烷,化学结构式见图1。图 １ 安瑞克芬化学结构式
药理学特性
1、作用机制安瑞克芬通过选择性激动外周κ阿片受体发挥镇痛作用。疼痛信号经外周感受器转导后传人背根神经节,再传递至脊髓。外周感受器和背根神经节中均有丰富的k阿片受体表达,这些K阿片受体被激活后,可通过G蛋白偶联受体介导的信号通路协同调控钾离子通道和钙离子通道的活动,抑制神经元兴奋性,阻断伤害性刺激信号向脊髓传导:k阿片受体在淋巴细胞、巨细胞等免疫细胞中广泛表达,k阿片受体激动剂可通过减少细胞间黏附分子表达、改变P物质和降钙素基因相关肽的表达等机制发挥抗炎作用。
2、药效动力学体外药效学研究显示安瑞克芬激活κ阿片受体的半数有效浓度极低(2.41pmol/L),而对μ、阿片受体均无激活作用,表明安瑞克芬对κ阿片受体的亲和力及选择性极高。此外,靶点安全性实验显示安瑞克芬对多巴胺系统、胆碱能系统等86个安全性相关靶点均无明显作用。
安瑞克芬在多种动物疼痛模型(小鼠扭体模型、大鼠足底切口痛模型和大鼠慢性压迫致痛觉过敏模型)中均表现出剂量依赖性镇痛作用,显示出对内脏痛、躯体痛及炎性痛的治疗潜力。
3、药代动力学安瑞克芬的四肽母核结构使其具有较高的亲水性,其油/水分配系数小于-1,且分子在生理条件下带有正电荷,这使安瑞克芬不易透过血脑屏障。研究显示大鼠脑/血浆安瑞克芬水平比值为0.001整体自显影实验显示安瑞克芬在大鼠外周神经中有较高分布,在脑和脊髓中无放射性分布。健康受试者单次静脉注射(给药时间2min)安瑞克芬1mg/kg后,血药浓度达峰时间(T)为4.8 min,峰浓度(C)为10.2 ng/ml,药-时曲线下面积(AUC)为 10.13 h·ng·ml和消除半衰期为1.64h!”。安瑞克芬血浆蛋白结合率为14.3%,其在人体几乎不通过肝脏代谢,各种代谢途径的总和对药物的清除作用小于给药量的2.28%,主要以原形药形式通过肾脏经尿排泄,其次经粪便排泄。
4、安全性安瑞克芬不易透过血脑屏障,其对中枢神经系统的影响较小。Ⅰ期临床试验显示健康受试者单次静脉注射安瑞克芬0.200~3.375 gkg,未观察到Ramsay 镇静评分和成瘾性评分发生明显变化,也未观察到明显的镇静、烦躁或成瘾性的临床表现!1大鼠自发活动实验也表明安瑞克芬的镇静作用较弱,且安瑞克芬在多个动物模型(大鼠药物辨别、大鼠条件位置偏好以及大鼠自然戒断模型)中,均未表现出药物依赖性。
安瑞克芬对呼吸系统无明显影响,健康受试者单次静脉注射安瑞克芬 0.200~3.375 g/kg,呼吸频率及血氧饱和度保持平稳,在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中也未观察到呼吸抑制发生。小鼠呼吸功能影响实验显示大剂量(2 mg/kg)安瑞克芬未明显影响小鼠的行为活动及呼吸频率。
动物实验显示安瑞克芬对大鼠胃肠运动有轻微抑制作用,但明显低于等效剂量吗啡对大鼠胃肠运动的抑制作用。在亚期临床试验中,安瑞克芬相关的、发生率多1%的胃肠系统不良反应为恶心、呕吐,且均低于安慰剂组。
临床应用
1、适应证安瑞克芬已获得批准的适应证为腹部手术后轻、中度疼痛。
2、用法用量
安瑞克芬仅可通过静脉途径给药,建议使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后给药,给药剂量需根据患者体质量计算。
安瑞克芬用于成人腹部手术后镇痛的一般推荐剂量为单次静脉注射 1.0pg/kg,ld内可给药1~3次,间隔8h使用1次,可根据患者的实际疼痛情况酌情调整。安瑞克芬在Ⅰ期健康受试者剂量爬坡研究中的最大单次给药剂量为3.375wgkg,在腹部手术后镇痛的Ⅲ期临床试验(HSK21542-303)中单日最大用量为 273 μg,患者耐受性良好。
3、临床疗效安瑞克芬用于腹部手术后镇痛的临床疗效数据来自支持其上市的2项Ⅲ期研究(HSK21542-301HSK21542-303)。
HSK21542-301研究评估了安瑞克芬注射液(1.0 pg/kg,每8h给药1次,共给药3 次)和安慰剂用于 276 例腹腔镜手术患者术后镇痛的疗效和安全性,主要指标采用首次给药后0~24h静态疼痛评分的时间加权累计疼痛强度差(SPID.4)。结果显示，安瑞克芬组 SPID０～２４ ｈ(-39.1分·h)显著优于安慰剂组(-27.4 分·h):首次给药后24h内,安瑞克芬组各时点平均静态疼痛强度差(PDD)均显著低于安剂组:安瑞克芬组中66.9%的患者无需补救镇痛,显著高于安慰剂组(53.3%),补救镇痛药(吗啡)平均消耗量仅为2.3 mg,显著低于安慰剂组(2.9 mg);安瑞克芬组患者和医生术后镇痛满意度评分均显著高于安慰剂组(患者满意度评分:9.0分比8.4分,医生满意度评分:8.9分比7.8分)。
HSK21542-303研究评估了安瑞克芬注射液(1.0 wg/kg,每8h给药1次,共给药3次)用于387例术后发生中重度疼痛的腹部手术患者(术后4h内数字分级量表评分乡4分)的疗效及安全性,对照为安慰剂和曲马多注射液(曲马多单次 50 mg,每8 h给药I次)。结果显示,安瑞克芬组(-64.0分·h)和曲马多组(-62.9分·h)的 SPID.无明显差异,显著优于安慰剂组(-45.9分·h):安瑞克芬组中59.7%的患者术后24h内无需补救镇痛,与曲马多组(64.3%)相当,显著低于安慰剂组(28.7%):安瑞克芬组术后24h内补救镇痛药(氟比洛芬酯)累积用量(29.8 mg)与曲马多组(29.3 mg)相当,显著低于安慰剂组(61.6 mg);安瑞克芬组患者(8.7分)及医生(8.6分)满意度评分显著高于曲马多组(8.5、8.4 分)和安慰剂组(8.2、7.6 分)。
4、特殊人群用药(1)肝功能不全患者安瑞克芬几乎不经肝脏代谢,主要以原形药形式排泄。群体药代动力学结果显示,轻度或中重度肝功能不全受试者相比肝功能正常受试者AUC虽有所增加,但均在肝功能正常受试者 AUC 范围内,差异无临床意义,所以肝功能不全患者可维持常规剂量。由于重度肝功能不全患者的数据尚不足够,仍建议对此类患者密切随访,必要时可酌情调整剂量。
(2)肾功能不全患者药代动力学研究显示,轻、中度肾功能不全(肾小球滤过率(30~<90ml/min)患者使用安瑞克芬后,其整体暴露水平(C和AUC)在肾功能正常患者整体暴露范围内，可维持常规剂量。对HSK21542-303 研究中的 158 例轻中度肾脏损伤患者的亚组分析结果显示,安瑞克芬镇痛效果和肾功能正常患者一致,且安全性良好。重度肾功能不全患者(肾小球滤过率15~<30 ml/min)使用安瑞克芬后,暴露量有所增加,应减量使用,建议将剂量调整为常规剂量的1/2,然后根据患者情况酌情调整。
(3)老年患者群体药代动力学分析结果显示,年龄对安瑞克芬暴露量的影响无临床意义,老年人(≥65岁)相比非老年人(<65岁)的AUC增加38.5%,但处于非老年受试者 AUC 范围内!。对HSK21542-303研究中46例65-70岁老年患者的亚组分析结果显示，安瑞克芬的安全性和疗效与总体人群一致。综上所述,老年患者理论上无需根据年龄调整剂量,但由于样本量尚不足够,对于老年患者仍须密切随访，且临床研究中最大年龄的患者为75岁,大于75岁的高龄患者仍缺乏数据。
(4)儿童患者安瑞克芬尚无用于18岁以下未成年人群的临床研究资料。
（5)孕产妇及哺乳期女性动物研究表明,安瑞克芬可少量通过胎盘进入胎仔体内,也可少量通过血乳屏障。目前尚无安瑞克芬用琯于孕产妇及哺乳期女性的临床研究数据,建议孕妇慎用,哺乳期女性在使用本品期间停止母乳喂养。
5、药物相互作用及配伍临床前研究显示安瑞克芬发生药物相互作用的风险低,临床研究亦未发现药物配伍禁忌。体外研究表明安瑞克芬在人肝细胞内不发生代谢转化,治疗剂量下亦不诱导或抑制细胞色素P450 酶,发生代谢酶介导的药物相互作用的风险较低:安瑞克芬不是各类转运体的底物,治疗剂量下对转运体没有抑制作用,发生转运体介导的药物相互作用的风险较低。上市前研究探索了安瑞克芬与术后常用镇痛药、止吐药的配伍稳定性,结果显示安瑞克芬在0.9%氯化钠注射液中和舒芬太尼、芬太尼、氢吗啡酮、右美托咪定、氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇,托烷司琼、帕洛诺司琼、昂丹司琼、多拉司琼、阿扎司琼混合后室温放置,外观、药物浓度、pH 值等理化性质可在 72 h内保持稳定。
6、使用禁忌及注意事项(1)使用禁忌对安瑞克芬或辅料(冰醋酸、醋酸钠)过敏者禁用。尚未发现其他使用禁忌,需更多临床研究进一步观察。
(2)注意事项不推荐静脉注射给药以外的其他给药方式。由于安瑞克芬可能导致促甲状腺激素等内分泌指标降低,建议给药期间密切监测及随访。
不良反应
在安瑞克芬用于腹部手术后镇痛的1项Ⅱ期(clinicaltials.gov,NCT04424251)和 2 项Ⅲ 期[◎ 临床研究中,安瑞克芬(1.0 ug/kg)总体不良反应发生率为 18.9%,安剂组为 23.3%,未发生严重不良反应,常见不良反应(发生率>1%)包括:恶心(5.7%)呕吐(4.7%)促甲状腺激素水平降假(5.7%)、游离三碘甲状腺原氨酸水平降低(2.4%)低钾血症(2.0%)血钾降低(1.3%)游离甲状腺素水平升高(1.0%)。其中安瑞克芬恶心及呕吐的发生率低于安慰剂(恶心13.2%,呕吐 11.8%)和曲马多(恶心 41.4%.呕吐 37.2%)。
3项研究中均未见安瑞克芬导致呼吸系统及环系统不良反应发生,神经系统不良反应中仅偶头晕(0.3%),仍需更多临床研究进一步观察。
安瑞克芬可能导致血液促甲状腺激素浓度降低(5.7%)游离三碘甲状腺原氨酸浓度降低(2.4%)在临床试验中未对发生此类不良事件的患者进行特别干预,患者均在1周内自行恢复,在后续随访中未观察到与甲状腺功能改变相关的临床表现。然而在临床实践中仍须保持警惕,建议给予适当监测。
安瑞克芬可能导致低钾血症和血钾降低,虽然发生率和安慰剂组(发生率分别为3.0%、0.7%)相当,均为轻度,但临床实践中仍须保持警惕,必要时给与补钾治疗。
鉴于在术后镇痛Ⅱ、Ⅲ期研究中,安瑞克芬组心、呕吐发生率低于安慰剂组,随后的1项[期临床研究(clinicaltrials.gov,NCT06170476)进一步探索了安瑞克芬用于术后恶心呕吐(PONV)中高危人群的疗效,主要结局指标为 PONV 完全缓解率(定义为术后24h内未发生呕吐或干呕,并且未使用补救药物治疗)。研究纳人了200 例腹腔镜腹部手术或妇科手术,且评估为 PONV 中高危(Apfel 简化风险评分多2分)的患者,手术结束前随机单次静脉注射安瑞克芬 60、120、180g 或安慰剂,结果显示安瑞克芬低中高剂量组PONV完全缓解率分别为73.5%81.6%、78.0%,均显著高于安慰剂组(40.0%.P<0.05),且安瑞克芬组的患者满意度更高。
总结和展望
本推荐意见主要基于安瑞克芬上市前的相关研究,经多位临床专家反复讨论形成,旨在为安瑞克芬上市后的合理用药提供参考,从而让患者有更多获益。与传统阿片类药物相比,安瑞克芬具有中枢神经系统安全性高、PONV发生率低、,适用人群广泛等优势,尤其在内脏痛方面具有独特的临床价值,为围手术期患者的疼痛管理措施提供了更多选择。然而,作为首个获得镇痛适应证的高选择性外周κ阿片受体激动剂,安瑞克芬的循证尚不够充足,需要更多的临床研究证据支持。通过临床研究不断优化不同场景下的给药方案,探索特殊人群用药,在更广泛人群中观察不良反应。随着上市后临床研究的开展及临床应用数据的不断积累,本意见将持续更新,以指导安瑞克芬的临床合理应用。
出处：梧桐医学公众号END
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