ASA 2015知识更新(十四) 心脏手术期间患者的血液管理

心脏手术期间患者的血液管理

心脏手术中大出血——运用治疗点的合理方法

Jacob Raphael, MD

　　 一旦开始体外循环，凝血、纤溶和炎性系统间复杂的相互作用就开始了。这可导致凝血功能障碍和出血过多以及全身炎症反应激活。体外循环诱发的凝血功能障碍的原因是多因素的，包括纤维蛋白溶解增加和体外循环预充液消耗增加或稀释导致的凝血因子减少。其他因素包括血液稀释、保存、破坏和消耗引起的血小板数量减少和功能降低。此外，体外循环常引发的低温也起到降低血小板和凝血因子活性的作用。而且，该凝血功能障碍也受其他因素的影响，如患者合并症（例如肾功能或肝功能衰竭、血友病和其他凝血障碍），或围术期使用抗凝剂、血小板抑制剂，当然也包括使用肝素。另外，手术的复杂程度（复杂主动脉手术）、体外循环持续时间和急诊手术或再次手术可能进一步加剧出血。体外循环期间凝血系统的激活也触发纤溶。纤维蛋白生成触发内源性纤溶酶，如尿激酶和组织纤溶酶原激活物（t-PA）的合成。此外，凝血因子XIIa激活纤溶酶，将纤维蛋白和纤维蛋白原分裂成小片段无凝血活性的D-二聚体。越来越多文献报道，纤维蛋白原（以及其他凝血因子）水平在体外循环后显著降低，如此低水平的纤维蛋白原与心脏手术后出血增加有关。凝血激活也和炎性反应密切相关。凝血触发、接触激活、组织因子表达和其他途径放大了炎性反应，作为机体防御机制的一部分，共同导致了终末器官损害。而且，几个关键凝血因子（如Xa因子）及其代谢产物有促炎作用。此外，Xa因子与肥大细胞上的受体相互作用引起脱颗粒和加剧炎性反应过程的白介素-1和肿瘤坏死因子的释放。

　　几项实验室检查可用于协助临床医师处理已知或可疑的凝血功能障碍。大量研究表明，当采用基于计算程序的输血策略时可降低输血的需求。在大多数计算程序中，当出血与凝血酶原时间（PT）/活化部分凝血酶时间（aPTT）≥1.5倍正常值、血小板计数低于100,000/ìL或纤维蛋白原浓度低于150 mg/dL时具有输血指征。测量D-二聚体或纤维蛋白裂解产物也可用于确定是否还存在纤溶亢进。术前凝血酶原时间和部分凝血活酶时间无法预测围术期出血已得到充分描述。与传统凝血试验有关的相当长时间延迟的组合, 导致把重点放在使用“治疗点（POC）”试验，大多数情况下可以在现场测试，平均周转时间为20min。几项前瞻性随机临床试验和一项大型回顾性分析检验了在心脏手术患者中基于POC的输血计算程序的使用情况，表明输血需求降低和/或手术再次探查减少。另外据报道降低了住院费用和显著减少了用于失血过多急救治疗的重组活化VIIa因子（rFVIIa）的用量。粘弹性试验如血栓弹力描记图（TEG）和旋转血栓弹力描记图（ROTEM）的应用已成为心脏手术后出血管理广泛研究中的重点。这些对临床医师是有用的指导工具，且基于其使用的计算程序已表明降低了输血需求，但是，运用这些仪器需要质量控制追踪和训练有素的技术人员的操作。此外，这些仪器还不是每个医学中心都有。

　　Gorlinger等最近发表了一篇关于这些仪器和其用于心脏手术期间的综述。血小板功能障碍是心脏手术后围术期出血的一个重要原因，可能是由于术前使用抗血小板药物如氯吡格雷或更新的噻吩并吡啶、普拉格雷和替卡格雷。另外据报道体外循环下调了糖蛋白（GP）Ib和糖蛋白IIb/IIIa受体并抑制血小板聚集。而且，也有报道体外循环与不可逆的血小板损伤有关，主要是机械损伤和血小板去碎片化。血小板计数的常规实验室检查价值有限，因为其不提供血小板功能的定性信息。因此，心脏手术期间和术后监测血小板功能对出血患者的管理至关重要。现在有几种仪器用于血小板功能的POC测试。大多数这类仪器基于对激动剂如胶原蛋白、凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）或花生四烯酸做出反应的血小板聚集的评估。然而，重要的是大多数这类仪器已开发主要用于测量对抗血小板药物的反应，从而确定哪些患者为对这些药物的“反应较差者”，而不是在手术和体外循环期间监控血小板功能。尽管如此，一些最近出版的文章报道了体外循环后经POC测试测量的异常血小板功能，预示失血过多，需增加术后输血。因此，在体外循环心脏手术后患者中评估凝血功能，POC血小板测试的整合作用至关重要，对识别和早期治疗体外循环后处于过度失血高风险的患者有益。

　　心脏手术患者中用过的抗纤溶药物有3种：抑肽酶及合成类赖氨酸类似物，ε-氨基己酸（EACA）和氨甲环酸（TA）。 然而，尽管很多研究显示心脏手术患者使用抗纤溶药物降低了出血和输血需求，但对安全的不断关注，尤其是使用抑肽酶的报道。在这方面，与抑肽酶相比，赖氨酸类似物的不良反应似乎更少。

4.1  抑肽酶：

　　抑肽酶曾是心脏手术患者中研究最广泛的止血药物。抑肽酶抑制很多酶类，包括纤溶酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶、活化蛋白C和因子IX。因此，抑肽酶与凝血系统和炎性系统有复杂的相互作用。大量研究证实抑肽酶在心脏手术患者中降低输血需求的有效性。在一项涉及3212例患者的荟萃分析中，Levi等人报道了与安慰剂相比抑肽酶治疗显著降低了心脏手术后死亡率（比值比0.55；95%可信区间0.34~0.90）。抑肽酶也和输血需求的降低有关（相对风险0.61；95%可信区间0.58~0.66)，与死亡率增加、心肌梗死和肾功能衰竭无关。然而，两项在CABG患者中的大型观察性研究报道了术后并发症和远期死亡率风险可能增加。Shaw等人报道了相似的结果：接受抑肽酶患者的死亡率更高和术后血清肌酐水平上升更高。采用抗纤溶药物血液保护：心脏手术人群中随机临床试验（BART）研究是一项抑肽酶与氨甲环酸或ε-氨基己酸比较的多中心双盲前瞻性临床试验。与其他两组相比，抑肽酶组大出血患者较少，但该结果无统计学显著差异。相反，与氨甲环酸或ε-氨基己酸组相比，抑肽酶组的死亡率有强烈增高的趋势（分别为6.0%、3.9%、4.0%)。尽管未达到统计学意义，但该研究基于死亡率数据高于预期被提前终止。在这些文章发表后，Bayer制药公司（德国，柏林）在2007年11月从欧洲和北美市场对抑肽酶进行了下架。根据最近的进展，加拿大卫生部得出调查结果后在加拿大重新将抑肽酶引入市场使用（http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/m ... 11/2011_124-eng.php）。该药被批准用于常规冠脉搭桥手术，但不能用于复杂、更高危的手术。尽管如此，Karkouti等发表了15356例患者的回顾性序列报道，其中1017例使用了抑肽酶。通过倾向性评分法，作者指出在高危患者中抑肽酶的风险效益优于氨甲环酸，因此他们的结论认为在高危患者中使用抑肽酶可能对减少术后出血和其他并发症有益。

4.2  赖氨酸类似物：

　　ε-氨基己酸和氨甲环酸是两个合成药物，与纤溶酶原的赖氨酸结合部位结合后竞争性抑制纤溶酶原向纤溶酶的转化，从而抑制纤维蛋白溶解。许多研究一致证实与安慰剂相比，使用赖氨酸类似物预防性治疗的患者出血更少、输血需求降低并减少了再次探查的需求。因此在心脏手术患者中推荐使用赖氨酸类似物（作为1A级推荐）降低围术期出血的风险。

　　与血浆衍生凝血因子有关的风险（病毒污染、输血相关性急性肺损伤、输血相关性循环超负荷等）加速了这些产品的开发。目前，这些产品主要适用于治疗对VIII因子产生抗体的血友病患者。

6.1  XIII因子：XIII因子是血凝块形成和稳定的重要以及最后一步。体外循环期间和体外循环后患者的XIII因子水平显著下降，初步的小型临床研究表明体外循环结束时使用XIII因子可减少出血和输血需求。然而，最近一项涉及409例中等风险心脏手术患者的多中心前瞻性研究比较了重组XIII因子（17.5IU/kg 和 35IU/kg）治疗和安慰剂两组患者，各组之间在避免输血、输血需求或需再次手术几个方面没有显著差异。

6.2  重组活化因子Ⅶa （rFVIIa）:重组活化因子Ⅶa（rFVIIa；NovoSeven®，Novo Nordisk，Bagsvaerd，丹麦）主要用于治疗患A型血友病和有抗VIII因子抗体的出血患者。在心脏手术中rFVIIa主要以非处方指征方式用于难治性凝血功能障碍导致的大出血患者的急救治疗。血友病患者中的推荐剂量为90~100ìg/kg。在心脏手术患者中，最佳剂量尚未确定。包括几项前瞻性、安慰剂对照试验的大量报道显示，与安慰剂相比，rFVIIa（预防性使用或用作急救治疗）导致出血减少、输血需求降低和再此探查减少。使用rFVIIa的主要风险为血栓栓塞并发症。Levi和Levy发表了一项涉及35个以非处方指征方式使用rFVIIa治疗难治性出血的前瞻性随机安慰剂对照试验分析。据报道血栓栓塞不良事件的总体风险为11.1%，然而，与安慰剂相比，只有动脉栓塞事件显著升高（5.5%对比3.2%；p=0.003），老年患者（>75岁）尤其明显。提示在心脏手术患者中，联合使用纤维蛋白原提高了rFVIIa的效果并改善了血凝块硬度。因此，当使用rFVIIa时，维持正常纤维蛋白原血浆浓度（≥200 mg/dL）以获得最佳止血效果非常重要。总之，如报道所述，rFVIIa是一种强效止血剂，其使用与血栓/血栓栓塞不良事件的风险增高有关。因此，其应用前提需保证收益显著超过潜在风险，尤其对于难治性凝血功能障碍引起的大量持续出血的急救治疗。

7.1  凝血酶原复合物浓缩物（PCC）：PCCs是维生素K依赖凝血因子（II, VII, IX和X）浓缩物，以前用于B型血友病患者替代IX因子。包含不同浓度的VII因子（3因子PCCs不含活化VII因子，而4因子PCCs也包含少量活化VII因子）。此外，新型制剂还包含抗凝血酶III、S蛋白、C蛋白和少量肝素以降低血栓形成的风险。这些药物的剂量通常基于IX因子的浓度和不同制剂间XI因子与II因子间浓度比的不同。另一种类型PCC为VIII因子旁路药物FEIBA→（Baxter，Westlake Village，加利福尼亚，美国）。它包含凝血酶原、IX因子、X因子和少量活化VII因子（除了痕量凝血酶、活化IX因子和活化X因子）。该因子最初用于有VIII因子抑制抗体的血友病患者，然而，也用于逆转华法林。PCCs和FEIBA被认为是血液的组成部分，因此可以和rFVIIa和其他重组蛋白一起被耶和华见证人患者所接受。当与FFP比较时，PCCs的输液量显著减少，因此降低了循环容量超负荷的风险，特别是老年患者。此外，无需交叉配血或其他血库相关的程序。而且，最近发表的资料清楚表明，使用PCC 30min内维生素K依赖因子迅速恢复正常，而输注血浆（和维生素K）使促凝物质水平≥50%最少需3h。几项比较心脏手术后过度失血情况下使用PCC和FFP的研究报道，在纠正国际标准化比值（INR）上PCCs优于FFP，而且输注红细胞的需求显著降低。与rFVII的非处方应用指征相反，PCCs的应用可能与血栓或血栓栓塞事件风险增高无关。然而，重要的是如果患者持续出血，强烈建议避免重复使用该药物。

　　前文提到，大多数研究阐明当心脏手术期间和术后采用POC测试和输血计算程序时可减少出血和输血需求。在一项涉及8507例心脏手术患者的荟萃分析中，Gorlinger等报道了相比较常规实验室凝血检查和临床医师的判断，当采用POC测试时减少了出血和异体输血。其他学者也指出此法可减少手术再探查发生率和显著降低住院费用。此外，一些研究者最近提出，当采用POC测试并将纤维蛋白原浓缩物和4-因子PCC作为一线治疗药物时患者预后得到改善。特别感兴趣的是Weber等人的研究，报道了涉及100例经历复杂心血管手术患者的单中心随机临床试验。作者报道与常规测试组相比，POC测试组异体输血有显著差异（分别为3单位比5单位；p < 0.001）。此外，中期分析显示次要终点参数，复合不良事件发生率（急性肾损伤、脓毒症、血栓性并发症和过敏反应）、医疗成本和6个月死亡率在POC组更低。尽管该研究不是设计用于检测两组患者间死亡率的差异，但所报道两组间6个月存活率的差异导致了该研究的提前终止。

　　体外循环引起的凝血功能障碍造成的失血过多是复杂和多因素的并可导致更高的并发症发生率和死亡率升高。另外，较高的并发症死亡率导致ICU滞留和住院时间延长，造成医疗资源利用和健康成本的增加。越来越多的数据表明，基于POC指导的输血计算程序和使用纤维蛋白原和PCC作为一线治疗药物的个体化目标导向止血法与异体输血需求减少、血栓栓塞不良事件发生率降低、住院费用减少和患者预后改善有关。然而，需进一步研究确定高危心脏手术患者具体有效的减少出血和输血的治疗方法并改善患者的预后。

（王昌理译朱文忠校）