氯.胺.酮用于慢性非癌性疼痛，疗效如何？
编译：韩侨宇
北京大学人民医院麻醉科
新青年文献编译组
1、背景：
迄今为止，慢性疼痛管理仍然是麻醉及疼痛科医生的一大挑战。目前治疗神经病理性疼痛常用的处方药包括抗抑郁药（三环类、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）、抗癫痫药（加巴喷丁、普瑞巴林）和阿片类药物，但多因各种各样的副反应而不得不减量从而影响疗效。
氯.胺.酮为一种NMDA拮抗剂和麻醉药，最初于1962年合成，通常作为抗痛觉过敏药应用于术中和围手术期。由于慢性疼痛的病理生理学涉及谷氨酸受体特别是NMDA受体的激活，过去十年已有许多关于氯.胺.酮缓解癌痛和非癌症相关疼痛的文章发表，大多数研究都显示出积极的结果。但由于这些研究中应用氯.胺.酮的持续时间和剂量存在很大的差异，并且关于氯.胺.酮对慢性疼痛的长期作用及其最佳剂量方案研究甚少。因此，D. Michelet等对相关文献进行了荟萃分析，以期探讨氯.胺.酮在缓解慢性非癌性疼痛中的远期疗效，确定针对该适应症的最佳剂量方案，确定副作用（特别是与氯.胺.酮致幻相关的副作用），以及确定是否需要进一步研究得以明确。
2、方法：
该荟萃分析的文献来源包括Pubmed、Embase、Cochrane对照试验注册中心、临床试验注册中心和未在主要数据库索引中的开放获取期刊。检索关键词为“氯.胺.酮”或“慢性疼痛”。为了获得最多的研究，关于氯.胺.酮用于慢性疼痛管理的综述也纳入其中，会议摘要未包括在内。满足以下标准的研究纳入在内：在慢性非癌痛的成年患者中进行的、随机对照研究、双盲（在方法学部分中指出）、随机分为两个及以上组别、所有患者均采用标准化治疗方案、存在安慰剂组（对照组）和至少1周随访的研究。由于氯.胺.酮具有长期作用，因此排除交叉研究以消除偏倚；排除涉及积极治疗的对照组的研究；排除针对癌痛的研究。
收集的数据包括：患者年龄和体重，慢性疼痛特征（进展持续时间、疼痛病因、研究期间的疼痛治疗），方案开始前的疼痛强度，随访期间不同时间点的疼痛强度（1、2、4、8和12周），在这些时间点疼痛强度降低30%-50%的患者比例，氯.胺.酮副反应（幻觉症状）、剂量、给药途径和治疗持续时间。该荟萃分析的主要指标是治疗开始后4周的疼痛强度。次要指标是治疗开始后1、2、8和12周的疼痛强度及出现幻觉症状的患者比例。出现幻觉症状被定义为出现至少一种以下经典症状：激动、妄想、分离状态、噩梦、幻觉、不寻常的情绪感受和烦躁不安。
3、结果：
荟萃分析最终共纳入了6项研究。共99名患者接受氯.胺.酮，96名接受安慰剂。结果显示：氯.胺.酮在治疗开始后4周时没有降低疼痛强度（MD=-1.12[-2.33,0.09], GRADE证据等级：极低），但进一步对不存在偏倚高风险的研究进行分析，发现氯.胺.酮可在4周时降低疼痛强度，并将GRADE证据等级提高至中级。另外，分析显示氯.胺.酮在治疗开始后1、2、8和12周时均可降低疼痛强度。但与安慰剂相比，其增加了幻觉症状的发生率（RR=5.35[2.64, 10.81]）。各项研究中氯.胺.酮剂量和给药持续时间存在明显的异质性，关于氯.胺.酮镇痛效果的影响因素结果显示，在短时间内给予高剂量氯.胺.酮（42-480mg/d，持续1-10d）比长期予较低剂量更有效（18mg/d，持续90d）。除给药持续时间外，氯.胺.酮的累积剂量和慢性疼痛的病因均未影响总体结果。
4、结论：
该荟萃分析结果作为中等水平证据支持氯.胺.酮在慢性疼痛中的疗效。但未来有必要进一步研究以探讨氯.胺.酮在慢性疼痛管理中的作用，并确定其在慢性疼痛管理中的最佳给药方案。
5、评价与总结：
既往研究已发现氯.胺.酮对治疗慢性疼痛具有一定的意义。通过本荟萃分析，发现氯.胺.酮在治疗开始后12周内均可有效缓解慢性非癌性疼痛，因此，其可被认为是成人慢性疼痛患者的一种有价值的治疗选择。但本荟萃分析尚存在一定的局限性：首先，纳入的研究数量和累计患者数量有限；其次，个别研究中包括的大多数患者已经使用其它治疗方法进行治疗，而氯.胺.酮在大多数患者中作为补救药物使用，因此其他药物可能参与了氯.胺.酮的镇痛作用，从而对结果产生一定的影响；最后，各研究中氯.胺.酮的适应症、给药方案和持续时间存在很大的异质性，尽管已经进行了亚组分析以了解这些因素对氯.胺.酮作用的潜在作用，但纳入研究的数量有限，从而对相关内容的分析解释也有限。因此，未来尚需进一步完善相关的多中心、大样本、高质量的随机对照研究。
6、参考文献：
MicheletD, Brasher C, Horlin AL, et al. Ketamine for chronic non-cancer pain: Ameta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials.Eur J Pain. 2018. 22(4): 632-646.
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