【题目】
YAP/Nrf2通过抑制铁死亡减轻肠缺血再灌注诱导的急性肺损伤
【通讯作者】
【题目】
RBMS2介导SLC7A11转录翻译调控结直肠癌中的铁死亡
【通讯作者】
苗惠惠 首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科；
【第一作者】
Xiao Wang 首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科；
【摘要】
结直肠癌 (CRC) 的发病率逐年上升。铁死亡是一种受调控的细胞死亡方式，在癌症研究中引起了广泛关注。RNA 结合基序单链相互作用蛋白2 (RBMS2) 与多种癌症有关，但其在CRC中的作用及其与铁死亡的关系尚不清楚。本研究探讨了RBMS2 在CRC 发展中的作用及其作为治疗靶点的潜力。通过CCK-8 实验、克隆形成实验、Transwell 迁移实验、侵袭实验和EMT 相关基因检测，评估了RBMS2 过表达和敲低的影响。使用特异性抑制剂、铁死亡诱导剂以及凋亡和增殖检测来评估铁死亡、细胞凋亡和自噬。并探讨了 RBMS2 与SLC7A11在铁死亡过程中的相互作用。体内实验采用裸鼠异种移植模型，观察肿瘤生长、上皮间质转化 (EMT) 和转移。RBMS2 过表达可抑制结直肠癌细胞增殖、迁移和上皮间质转化。此外，RBMS2 通过下调SLC7A11 促进铁死亡。机制研究表明，RBMS2 在mRNA 水平上破坏了SLC7A11 的稳定性。体内实验中，RBMS2 过表达显著抑制了肿瘤生长和肺/肝转移。我们的研究结果表明，RBMS2 通过促进铁死亡和调节 SLC7A11 mRNA 的稳定性来抑制CRC 进展。因此，靶向 RBMS2-SLC7A11 轴可为CRC 提供一种新的治疗策略。
【题目】
NADPH作为内源性P2X7受体调节剂控制小胶质细胞的神经炎症反应
【通讯作者】
秦正红 苏州大学药学院药理学系、衰老与神经疾病实验室；
【第一作者】
牟玉杰 苏州大学附属第一医院麻醉科；
【摘要】
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 是参与细胞生物合成和氧化还原代谢的重要辅酶。它因其通过协调氧化还原反应调节神经炎症的作用而受到认可。但它除了氧化还原调节之外，是否存在其他新的作用尚不清楚。在本研究中，我们探究NADPH 调控小胶质细胞介导的神经炎症的一种新机制。我们发现，在体外和体内神经炎症模型中，NADPH 的应用显著减轻了小胶质细胞中NLRP3 炎症小体的活化，并发挥了神经保护作用。通过敲低P2X7R小胶质细胞和P2X7R cKO小鼠实验，我们证明了 P2X7R 是补充 NADPH 抗炎作用的关键介质。我们对小鼠小胶质细胞系BV2细胞进行了全细胞记录，发现添加ATP（1mM）可诱发内向电流，而同时添加P2X7R拮抗剂A-438079（20 μM）或NADPH（1 mM）可减弱该电流。通过药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）分析，我们发现NADPH与P2X7R激动剂ATP一样，能够与P2X7R的胞外域结合，从而抑制ATP诱导的P2X7R活化。我们的研究首次证实NADPH作为P2X7R的内源性抑制剂，能够调控小胶质细胞介导的神经炎症。本研究拓展了NADPH的生物学功能，并为基于NADPH的神经免疫相关疾病治疗提供了新的靶点。
【题目】
LXR-β通过STAT6激活调节CPSP中的小胶质粒细胞增多症和神经炎症
【通讯作者】
刘彤彤，祝畅 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科；
【第一作者】
Hu Zang 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科；
【摘要】
背景：中枢性卒中后疼痛（CPSP）是一种慢性神经病理性疼痛综合征，发生在脑血管损伤后，目前缺乏有效的治疗方案。本课题组前期研究发现，CPSP大鼠的丘脑中存在大量凋亡细胞，在神经系统中，未能及时清除的凋亡细胞碎片可激活小胶质细胞，引发持续的神经炎症反应，从而导致CPSP的发生和进展。小胶质细胞通过胞葬作用清除中枢神经系统中的凋亡细胞，这一过程可以减轻神经炎症，并促进小胶质细胞向M2表型的重编程，这对于中枢神经系统的免疫防御和修复机制至关重要。近年来研究表明，肝脏X受体β（LXR-β）可以调节小胶质细胞的胞葬作用，减轻脑出血后的神经炎症，促进神经功能恢复。在这项研究中，我们探索了LXR-β调节小胶质细胞胞葬作用以减轻CPSP的潜在机制。
方法：基于人脑出血患者的单细胞测序数据集和中枢性卒中后疼痛大鼠的丘脑组织样本，对胞葬作用的动态变化及其相关神经炎症进行了系统分析。为了验证LXR-β是否通过胞葬作用调控CPSP及其潜在机制，分别用GW3965（LXR-β激动剂）、GSK2033（LXR-β抑制剂）和AS1517499（STAT6抑制剂）单独或联合处理大鼠。评估内容包括伤害性行为、胞葬作用以及其相关分子、炎症因子和小胶质细胞极化标志物的表达。还使用BV2细胞进行了体外实验，以进一步阐明其潜在机制。
结果：人类脑出血测序和CPSP大鼠丘脑出血模型结果表明，凋亡细胞的清除不足和小胶质细胞异常激活是导致卒中后异常神经炎症的关键因素。LXR-β的下调与CPSP后的机械性痛觉超敏有关。激活的LXR-β可增强胞葬作用，并上调激活相关分子（MerTK、Axl和CD36）。这些作用有助于减少神经炎症，促进小胶质细胞向M2表型极化，并减轻CPSP。生物学分析和实验结果表明，LXR-β通过激活p-STAT 6来调节这些效应。体外研究也证实，LXR-β/p-STAT6信号通路与BV2细胞胞葬作用和炎症调节密切相关。
结论：LXR-β通过激活p-STAT6促进小胶质细胞胞葬作用和胞葬作用相关分子（Mertk、Axl和CD36）的表达，从而减轻神经炎症、推动小胶质细胞向M2极化，进而缓解CPSP。靶向LXR-β或其下游信号通路可能为中枢神经病理性疼痛提供一种有前景的治疗策略。
【题目】
可注射的活性氧稳态保护型水凝胶通过Nrf2/Slc7a11/Gpx4通路抑制小胶质细胞铁死亡，从而缓解神经性疼痛并促进脊髓损伤修复
【通讯作者】
周俊 南方医科大学第三附属医院麻醉科；曾志文 广东省科学院生物与医学工程研究所、广东省医用电子仪器及高分子材料产品重点实验室；Peng Sun 中山大学肿瘤防治中心麻醉科、中国南方肿瘤学国家重点实验室、癌症医学协同创新中心；
【第一作者】
Lu Li 南方医科大学第三附属医院麻醉科、广东省科学院生物与医学工程研究所；Yu Cao, Xiangsheng Zhang 南方医科大学第三附属医院麻醉科；
【摘要】
脊髓损伤（SCI）诱发的神经病理性疼痛（NP）由于持续的神经炎症和氧化应激，仍是临床上的一大挑战。我们开发了一种负载槲皮素的可注射甲基丙烯酸化和巯基化明胶水凝胶（MSQ），通过协同清除活性氧（ROS）和抑制小胶质细胞铁死亡来缓解神经病理性疼痛并促进神经修复。MSQ 水凝胶表现出快速的光交联、持续的槲皮素释放以及通过巯基和槲皮素的强大 ROS 清除能力，维持细胞内氧化还原平衡。MSQ 通过上调 Nrf2 表达、促进其核转位以及激活 Slc7a11/Gpx4 通路，减轻脂多糖诱导的 BV2 小胶质细胞铁死亡，从而减少脂质过氧化和促炎细胞因子的释放。网络药理学和分子动力学模拟证实了槲皮素与 Nrf2 的高亲和力结合。在小鼠脊髓损伤模型中，MSQ 植入显著减小了损伤面积，抑制了小胶质细胞铁死亡，降低了促炎介质（TNFα、IL-1β、IL-6）的水平，同时提高了神经元存活率（尼氏/NeuN+细胞）和轴突再生（MAP2/5-HT+表达）。运动功能恢复检测显示，经 MSQ 治疗的小鼠 BMS 评分提高，步态规律性改善，机械/热痛阈值升高。本研究强调了 MSQ 水凝胶作为一种多功能治疗平台，通过 Nrf2/Slc7a11/Gpx4 轴靶向活性氧稳态和小胶质细胞铁死亡，为脊髓损伤后神经病理性疼痛的管理及神经再生提供了有前景的策略。
【题目】
免疫保护型阳离子人参皂苷Rb1脂质体用于巨噬细胞介导的炎症性疾病靶向治疗
【通讯作者】
许平波 中国科学院杭州医学研究所浙江省肿瘤医院麻醉科;
Min Lu 上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科、上海市骨关节疾病防治重点实验室、上海市创伤骨科研究所；
毛燕飞 上海交通大学医学院附属新华医院麻醉科及外科重症监护室；
Xin Li 上海交通大学仪器分析中心；
【第一作者】
Jiawen Luo 中国科学院杭州医学研究所浙江省肿瘤医院麻醉科、温州医科大学（浙江肿瘤医院）研究生培训基地联盟、上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科、上海市骨关节疾病防治重点实验室、上海市创伤骨科研究所；
Huizhen Fan 上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科、上海市骨关节疾病防治重点实验室、上海市创伤骨科研究所；
Chenying Shu 中国科学院杭州医学研究所浙江省肿瘤医院麻醉科；
【摘要】
炎症性疾病（IDs）以慢性炎症为特征，与细菌和病毒感染、关节炎以及神经退行性疾病等状况有关。目前的治疗方法只能提供暂时的缓解，这凸显了需要更有效疗法的必要性。人参皂苷 Rb1（Rb1）具有强大的抗炎和抗氧化特性，能够自行组装成纳米颗粒。为了改进针对炎症性疾病的靶向治疗，本研究探讨了阳离子修饰对 Rb1 自组装体（GRb1）的影响。在各种修饰中，聚乙烯亚胺（PEI）（GRb1@PEI）在增强 GRb1 特异性靶向巨噬细胞的能力方面最为有效。在由脂多糖诱导的脓毒症相关急性肺损伤（ALI）的小鼠模型中，PEI 有助于将 Rb1 递送至炎症部位。在那里，Rb1 抑制 TNF-α 信号通路，有助于使炎症标志物恢复正常，并减少免疫细胞的募集。此外，GRb1@PEI 作为具有多种物理化学特性的多功能载体，用于携带抗生素，增强了细菌清除能力，并减轻了与血液感染相关的 ALI 和细菌性肺炎模型中的炎症和免疫反应。在四种阳离子聚合物修饰的GRb1 变体中，本研究表明，GRb1@PEI 是针对炎症性疾病进行靶向抗炎治疗的最高效的多功能纳米载体，为未来的治疗开发提供了重要指导。
【题目】
PVT-CeA谷氨酸能环路Igfbp2下调驱动新生儿麻醉引起的恐惧记忆缺陷
【通讯作者】
嵇富海 苏州大学附属第一医院麻醉科、中国江苏省苏州市苏州大学麻醉学研究所；
Shaoyong Song 中国江苏省苏州市苏州大学麻醉学研究所；
刘华跃 苏州大学附属第一医院麻醉科、中国江苏省苏州市苏州大学麻醉学研究所、苏州大学附属第一医院门诊手术中心；
【第一作者】
Weiming Zhao, Ke Peng 苏州大学附属第一医院麻醉科、苏州大学麻醉学研究所；
Baojian Zhao 苏州大学附属第一医院麻醉科、苏州大学麻醉学研究所、南京医科大学附属南京口腔医院麻醉科；
【摘要】
反复进行新生儿全身麻醉会导致长期的认知功能障碍，但其具体机制尚不清楚。本研究发现，反复的新生儿麻醉会损害雌雄两性幼鼠的恐惧记忆，并且在下丘脑旁室核（PVT）中抑制了谷氨酸能神经元的活动。通过光遗传学激活 PVT 谷氨酸能神经元可恢复麻醉处理小鼠的恐惧记忆缺陷，而对这些神经元进行光遗传学抑制则重现了对照组小鼠的记忆缺陷。具体而言，反复的新生儿麻醉会降低 PVT 谷氨酸能神经元中胰岛素样生长因子结合蛋白 2（Igbp2）的表达和树突棘密度，通过调节神经元兴奋性和树突棘密度来选择性地操纵 PVT 谷氨酸能 Igfbp2 介导的麻醉引起的恐惧记忆缺陷。值得注意的是，对从前纹状体（PVT）到中央杏仁核（CeA）的谷氨酸能投射进行光遗传学激活或恢复 Igfbp2 的表达，能够阻止麻醉引起的记忆障碍；而对这些投射进行光遗传学抑制或敲低 Igfbp2 的表达，则足以在对照小鼠中引发类似的记忆障碍。这些发现表明，PVT 传入至中央杏仁核的谷氨酸能神经元中的 Igfbp2 介导了雌雄小鼠反复新生儿麻醉所导致的恐惧记忆缺陷，突显了 Igfbp2 作为反复麻醉引起的认知障碍的潜在治疗靶点的重要性。
【题目】
HMC通过去泛素化和稳定ATP7A来抑制铜死亡改善心肌缺血-再灌注损伤
【通讯作者】
孙海建 江南大学附属医院麻醉科、江南大学无锡医学院基础医学部，江南大学医学中心、中国药科大学天然药物国家重点实验室；
Ji-Ru Zhang 江南大学附属医院麻醉科；
朱雪雪 江南大学医学中心，江南大学无锡医学院基础医学系；
【第一作者】
Jia-Bao Su 江南大学附属医院麻醉科；
【摘要】
背景和目的：心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）是心肌梗死患者在血运重建后预后不良的主要原因之一，目前仍缺乏有效的针对性治疗措施。橙皮苷甲基查尔酮（Hesperidin Methyl Chalcone, HMC）具有抗氧化和血管保护等特性，但其在MI/RI过程中对细胞死亡通路的调控作用尚不明确。本研究旨在评估HMC对MI/RI的心肌保护作用及其潜在机制。
实验方法：本研究在H9c2心肌细胞上建立缺氧/复氧（H/R）模型，并在小鼠中构建MI/RI模型。实验观察HMC对心脏功能的影响，并进行铜通量分析、泛素化检测和分子对接实验，评估HMC在MI/RI条件下对线粒体完整性和多种细胞死亡方式的影响。
关键结果：HMC预处理可显著发挥心脏保护作用，减少MI/RI小鼠梗死面积并改善心功能。机制上，HMC特异性地抑制了“铜死亡”：HMC降低细胞内铜过载水平并下调铜死亡效应分子，类似于铜螯合剂四硫代钼酸铵（ATTM）的作用。重要的是，铜死亡诱导剂Elesclomol-Cu能够消除HMC的心肌保护效应。此外，HMC与E3泛素连接酶MARCHF7相互作用，破坏MARCHF7与ATP7A复合物，从而减少铜输出蛋白ATP7A的泛素化和蛋白酶体降解。ATP7A的稳定性得到提高后，铜外排能力增强，继而缓解MI/RI所致的铜死亡、氧化应激、炎症反应以及线粒体损伤。
结论和意义：本研究揭示了MI/RI中一个由泛素调控的铜离子稳态轴。通过靶向MARCHF7-ATP7A相互作用，HMC维持细胞的铜外排机制，从而对抗铜死亡驱动的心肌损伤。这些发现表明，HMC通过调节依赖泛素化的铜稳态机制，成为治疗MI/RI的新型候选治疗药物。
【题目】
组蛋白乳酸化通过调控DOCK4影响热痛觉感知并支持动力蛋白介导的Nav1.7运输
【通讯作者】
张晓龙 广东省人民医院医学研究所；
【第一作者】
Man-Xiu Xie, Ren-Chun Lai, Hao Tang 中山大学肿瘤中心麻醉科、华南肿瘤学国家重点实验室、广东省癌症临床研究中心；
Yi-Bin Xiao 广东省人民医院医学研究所、中山大学中山医学院疼痛研究中心与生理学系；
Shi-Yu Zuo 广东省人民医院医学研究所；
【摘要】
热痛觉感知涉及背根神经节（DRG）神经元中的瞬时受体电位通道V1等热传感器，但其缺失仅部分损害热感知能力，表明存在其他机制。自闭症常伴随异常痛觉感知，但其机制尚不明确。本研究发现自闭症易感基因细胞分裂奉献者4（Dock4）通过组蛋白H4K8乳酸化修饰，在多种疼痛模型中均呈现DRG神经元表达下调。感觉神经元中 DOCK4 缺失会增强小鼠的热痛觉感知。机制上，DOCK4通过与钠通道Nav1.7相互作用，介导其在DRG神经元中从膜到胞质的转运。作为适配蛋白，DOCK4结合动力蛋白Dynein形成Dynein/DOCK4/Nav1.7 复合体，其中Dynein为Nav1.7转运提供机械驱动力。在感觉神经元中敲低 DOCK4 同样增强了雄性非人灵长类动物的热痛觉。由此可见，动力蛋白Dynein/DOCK4/Nav1.7 复合体代表一种独立于热传感器调节热痛觉的机制，并为自闭症中的异常疼痛提供了新的认识视角。
【题目】
失血性休克及再灌注通过HIF3α/SIRT1通路诱导认知功能障碍
【通讯作者】
黄春霞，Xianwen Hu，张野 安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科、安徽省高校麻醉与围术期医学重点实验室；
Wei Yan 北京大学第六医院、北京大学精神卫生研究所、国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室、国家精神心理疾病临床医学研究中心；
【第一作者】
Song Xue，Jinyan Wang 安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科、安徽省高等学校麻醉与围术期医学重点实验室；
Yao Tian 陆军军医大学大坪医院；
【摘要】
脑缺血再灌注可诱导海马神经元凋亡，进而导致认知功能障碍。缺氧诱导因子3α（HIF3α）作为参与细胞凋亡的转录因子，在多种认知障碍疾病中发挥关键作用，但其在脑缺血再灌注中的作用机制尚未明确。本研究采用氧糖剥夺/复氧（OGD/R）体外模型和失血性休克再灌注（HSR）模型模拟脑缺血再灌注损伤（CIRI）。两种模型均显示海马神经元中SIRT1与HIF3α具有高度共定位特征，同时磷酸化tau蛋白表达增加并伴随神经元凋亡。siRNA介导的HIF3α 敲除可下调OGD/R处理海马神经元SIRT1蛋白表达，而药物抑制或基因敲除SIRT1并未改变HIF3α水平。体外实验还发现，HIF3α敲除能增强抗氧化反应，减轻OGD/R诱导的自噬、磷酸化 tau 蛋白表达及神经元凋亡。值得注意的是，OGD/R会促进海马神经元自噬，而采用3-MA抑制自噬后，可降低OGD/R诱导的磷酸化tau 蛋白表达及神经元凋亡。与体外实验结果一致，敲除HIF3α能够降低SIRT1和LC3B蛋白表达水平并减少磷酸化tau蛋白表达，改善海马神经元凋亡与突触损伤，从而缓解失血性休克再灌注（HSR）后的认知功能障碍。综上研究表明，HIF3α 通过促进SIRT1依赖性自噬加剧脑缺血再灌注损伤（CIRI）相关的认知障碍，最终导致海马神经元凋亡。
磨凯
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