脂肪乳剂的“四世同堂”

静默 · 发表于 2016-8-21 23:11:51

本帖最后由静默于 2016-8-21 23:12 编辑

作为医生或医学生，对于脂肪乳剂你一定不会陌生。但脂肪乳剂有许多种，你是否了解它们的区别和分类呢？今天，我来介绍一下第一、二、三代脂肪乳剂和脂肪乳剂的未来。

〇、脂肪酸的分类

脂肪乳剂的成分是水和乳糜微粒，乳糜微粒的组成是外层的磷脂（来源于蛋黄的卵磷脂，作为乳化剂）和内部的甘油三酯，甘油三酯由甘油骨架和结合其上的脂肪酸构成。脂肪乳剂的不同归根结底是其所含脂肪酸的不同，所以要了解脂肪乳剂首先要了解脂肪酸。

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图1、脂肪乳剂的组成

脂肪酸是一条一端是甲基另一端是羧基的碳链。这条碳链可长至22个碳原子甚至更多，也可短至只有两个碳原子；碳链上可以有一个或多个不饱和的碳碳双键，也可以没有不饱和的碳碳双键。根据碳链的长度，我们可以将脂肪酸分为短链脂肪酸（含2~4个碳原子）、中链脂肪酸（含6~12个碳原子）和长链脂肪酸（14~24个碳原子）。根据碳链上不饱和碳碳双键的有无和数量，可以分为饱和脂肪酸（不含碳碳双键）、单不饱和脂肪酸（含1个碳碳双键）和多不饱和脂肪酸（含2个或更多的碳碳双键）。从碳链的甲基端开始计数，如果不饱和脂肪酸的第一个碳碳双键位于第3个碳原子上叫做ω-3脂肪酸，以此类推还有ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸。人体自身能够合成饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸，不能合成多不饱和脂肪酸，所以多不饱和脂肪酸属于必需脂肪酸。以下图为例，亚油酸（结构简写式C18:2ω6）是大豆油里的主要脂肪酸，其碳链含有18个碳原子和2个碳碳双键，从甲基端开始计数其第一个碳碳双键位于第6个碳原子上。所以亚油酸属于长链的多不饱和的ω-6脂肪酸。

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图2：亚油酸（C18:2ω6）的分子结构

除了亚油酸，常见的脂肪酸还包括:椰子油里含有的辛酸（C8）含8个碳原子、不含不饱和双键，橄榄油的主要脂肪酸油酸（C18:1ω9）属于长链的单不饱和的ω-9脂肪酸，鱼油里含有的EPA（C20:5ω3）和DHA（C22:6ω3）都属于长链的多不饱和的ω-3脂肪酸。

一、第一代脂肪乳剂：大豆油脂肪乳

早期的肠外营养以葡萄糖作为唯一能量来源，这可能导致一系列的问题，包括必需脂肪酸缺乏、血糖升高和肝脏脂肪浸润、消耗氧和产生二氧化碳较多等。所以人们想到添加脂肪作为部分能源。早在1961年，瑞士的Wretlind教授就利用大豆油和蛋黄卵磷脂制成大豆油脂肪乳剂（Intralipid），其中含有20%的大豆油和1.2%的卵磷脂。其乳糜微粒的大小与人体内本身乳糜微粒的大小相当。大豆油的主要脂肪酸成分是油酸（C18:1ω9）、亚油酸（C18:2ω6）、亚麻酸（C18:3ω3），其中又以亚油酸为主，其ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸=6.5:1。由长链脂肪酸构成的甘油三酯叫长链甘油三酯（LCT）。大豆油脂肪乳最早被用于补充必需脂肪酸，后来由于人们对肠外营养研究的深入，使其成为全合一肠外营养中常规使用的供能物质。直到今天，大豆油脂肪乳剂仍广泛用于临床。但大豆油有三个方面的主要缺陷，这与亚油酸的结构特点密切相关：长链甘油三酯在血液中运输需要与载脂蛋白结合，需要肉毒碱的帮助才能进入线粒体参加三羧酸循环；多不饱和脂肪酸易于发生氧化产生脂质过氧化产物；ω-6脂肪酸的代谢产物具有强烈的促炎作用。此外，长期大量使用大豆油脂肪乳更易发生胆汁淤积。其具体原因目前尚不明确，可能的相关因素包括：ω-6脂肪酸的促炎作用，植物固醇过多，以及维生素E过少等。如下表，比较大豆油和橄榄油、鱼油、椰子油可以发现，大豆油的ω-6脂肪酸和植物固醇含量最高(忽略红花油)，而维生素E(ɑ生育酚)含量仅高于椰子油、明显低于橄榄油和鱼油。

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表1：脂肪乳剂常用油类的成分比较

二、第二代脂肪乳剂：添加椰子油、橄榄油和鱼油
2.1中长链脂肪乳剂

椰子油所含的脂肪酸是含有8~12个碳原子的中链饱和脂肪酸（C8~C12），不含不饱和双键，由中链脂肪酸构成的甘油三酯又叫中链甘油三酯（MCT）。如下图所示，中链脂肪酸和长链脂肪酸的区别就在于中链脂肪酸的运输不需要与载脂蛋白结合，进入线粒体的过程也不需要肉毒碱的参与。其代谢速度也比长链脂肪酸更快，利于迅速供能。此外由于饱和脂肪酸不含碳碳双键，也就避免了大豆油的脂质过氧化风险和ω-6脂肪酸的促炎作用。

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图3：中链脂肪酸和长链脂肪酸的代谢差异

但中链脂肪酸和中链甘油三酯也有自己的缺陷：一是不含必需脂肪酸；二是一些中链脂肪酸具有中枢神经系统毒性，可能产生麻醉样作用甚至导致昏迷；三是大量快速使用中链甘油三酯可以升高血酮水平。所以中链甘油三酯的使用要注意三点：一是必须与长链甘油三脂联用，如世面上常见的中长链脂肪乳剂（LCT/MCT）是等质量LCT和MCT的混合；二是血脑屏障受损以及糖尿病、酸中毒、酮症等患者要限制使用或慎用LCT/MCT；三是要缓慢滴注LCT/MCT，一瓶250ml 20%的LCT/MCT应在6小时以上输完。如果有人问如何才能做到6小时以上输完250ml的脂肪乳，答案就是使用全合一的方式输注肠外营养。2.2含橄榄油脂肪乳剂橄榄油的主要脂肪酸成分是油酸（C18:1ω9），属于长链的单不饱和的ω-9脂肪酸，且橄榄油的维生素E含量较大豆油丰富。使用橄榄油可以降低多不饱和的ω-6脂肪酸含量，有助于减轻脂质过氧化风险和ω-6脂肪酸的促炎作用。为了保证充足的必需脂肪酸供给，橄榄油（80%）常与大豆油（20%）联合使用。2.3鱼油脂肪乳剂鱼油的脂肪酸成分主要是EPA（C20:5ω3）和DHA（C22:6ω3），都属于长链的多不饱和的ω-3脂肪酸，鱼油中ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸=1:7.6。鱼油的主要价值就在于其抗炎作用。如下图所示，ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸在代谢过程中竞争相同的环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX），但代谢产物却不一样。ω-6脂肪酸代谢产生的前列腺素E2、白三烯B4、血栓素A2等具有强烈的促炎作用；ω-3脂肪酸代谢产生的前列腺素E3、白三烯B5等却具有良好的抗炎作用。另外，鱼油在抑制肿瘤生长、改善肿瘤患者营养状况和治疗效果方面的作用也受到越来越多的关注。

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图4：ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的代谢区别

但ω-3脂肪酸并不是越多越好，为了维持适当的免疫应答，合理的ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸比值似乎是2~4:1。常见的方法是将100ml 10%的鱼油脂肪乳剂和其它含大豆油的脂肪乳剂混用。比如将鱼油与250ml 20%的中长链脂肪乳剂混合时，ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸的比值大约是2:1；与250ml 20%英脱利匹特或1440ml卡文混合时，该比值大约是3:1；与1920ml卡文混合时，该比值大约是3.5:1。

三、第三代脂肪乳剂：STG和SMOF
3.1结构脂肪乳剂（STG），真正的中长链混合

在2.1所述的中长链脂肪乳剂的乳糜微粒中，LCT和MCT并非均匀混合，MCT位于微粒的外层而LCT位于微粒的核心。外层的MCT迅速代谢供能，剩下一个个由LCT构成的核心却保留了大豆油脂肪乳剂的固有缺陷。为了使中链和长链脂肪酸能在更深的层次进行混合，人们想到一个很巧妙地方法：如图5所示，将等摩尔量的LCT和MCT水解为游离的甘油、长链脂肪酸和中链脂肪酸，再让脂肪酸随机结合到甘油上，长链脂肪酸和中链脂肪酸就有机会结合到同一个甘油分子上。这样，原本两种甘油三酯的混合物就变成了六种甘油三酯的混合物，其成分更复杂，混合也更加均匀（见图6）。这种脂肪乳剂被称为“结构中长链脂肪乳剂”或“结构脂肪乳”（structured triacylglycerol, STG），原来的中长链脂肪乳剂则被称为“物理混合中长链脂肪乳剂”。结构脂肪乳剂真正实现了中链脂肪酸和长链脂肪酸的均匀混合，达到了最初设计中长链脂肪乳剂时想要的效果，即不同脂肪酸均匀释放，以便提供能量并调节机体炎症反应。

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图5：结构脂肪乳的合成

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图6：结构脂肪乳的乳糜微粒

3.2全合一脂肪乳剂（SMOF）

全合一脂肪乳剂又叫SMOF脂肪乳剂，“SMOF”的每一个字母代表一种脂肪来源，S代表大豆油（Soybean oil）、M代表椰子油来源的中链甘油三酯（MCT）、O代表橄榄油（Olive oil）、F代表鱼油（Fish oil）。这种拼盘式的脂肪乳剂是上述4种甘油三酯按30:30:25:15的混合物，且额外添加了维生素E。在这个混合体系中，ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸的比值大约是2.5:1；且富含健康的单不饱和的ω-9脂肪酸和可迅速供能的MCT；维生素E含量充足而植物固醇含量较低。这种全合一脂肪乳剂不论在长期使用的耐受性还是在对肝功能的保护方面都显示出独特的优势。

四、未来的脂肪乳

对结构脂肪乳剂的深入研究发现，结合于甘油不同碳原子的脂肪酸其作用是不同的。结合于甘油第1和第3个碳原子上的脂肪酸主要参与能量代谢，而结合于甘油第2个碳原子上的脂肪酸主要参与细胞结构的形成。所以如果甘油的第1和第3个碳原子上结合的是中链脂肪酸而第2个碳原子上结合的是长链脂肪酸，这样的甘油三酯可以制造更理想的脂肪乳剂，即能满足能量供给又能稳定参与组织形成。这种分子结构单一的STG叫做“化学结构确定型结构脂肪乳剂”（chemical defined STG），而原来的STG被称为“化学结构随机型结构脂肪乳剂”。

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