慢性疼痛
疼痛的定义和发生机制第一节 疼痛概述
世界卫生组织（(World Health Organization，WHO，1979年）为疼痛所下的定义是“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验”。
对患者而言，疼痛是机体面临损害或疾病的信号，是影响生活质量的重要因素。提醒患者应加以重视，及早就医，积极治疗以防机体遭受更大和更长久的损害。对医师而言，疼痛既是机体对创伤或疾病的反应，也是疾病的症状。急性疼痛起病急，严重者可伴有心率加快，呼吸急促，血压升高，出汗增多，瞳孔散大，胃肠道蠕动减慢，并可导致代谢、内分泌甚至免疫功能的改变。而慢性疼痛持续数月以上，常可降低食欲，影响睡眠，导致抑郁焦虑等生理、心理和社会功能改变。因此疼痛需要及早治疗。
1995年美国疼痛学会即提出“将疼痛列为第5大生命体征”，在2000年和2001年，欧洲以及亚太地区疼痛论坛上提出“消除疼痛是患者的基本权利”，在2000年第10届国际疼痛学会（International Association for the Study Pain，IASP）大会上，与会专家达成基本共识，即慢性疼痛是一种疾病。
从医学伦理学和尊重患者权利的角度出发，每个医务工作者都应充分认识到患者有陈述疼痛、表达疼痛程度、得到完全镇痛、受到尊重并得到心理和精神上支持的权利和知情权。
为了正确认识疼痛，评价疼痛，在以下场合应将疼痛作为血压、呼吸、脉搏、体温相平行的第5大生命体征加以常规描述和定期记录：①在任何可能引起痛苦的措施和治疗之后都应评价和记录疼痛程度；②在实施疼痛干预措施的一定时间内评价疼痛的变化和镇痛措施的效果；③在慢性疼痛的持续过程中；④在新的疼痛可能出现时。
疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持续时间相对较短，通常指疼痛时间短于3个月，而与疼痛强度无关。急性疼痛是疾病的症状，因而反应强烈，并可引起损伤和人们的注意，严重疼痛可伴有挣扎、对抗、瞳孔散大、出汗、气促、心率加快，并可启动内分泌和体液反应。急性疼痛可能复发，例如偏头痛，但每次复发也可认为是急性疼痛的一次发作。突发性疼痛是指由于疼痛刺激的突然增强导致的原镇痛方案的短期失效，或定义为接受慢性疼痛药物治疗的患者在镇痛水平基线上的短暂性疼痛，与活动相关或不相关，原因尚不明确，此种疼痛也是急性疼痛的一种特殊类型。慢性疼痛曾被定义为超过6个月或3个月的持续疼痛。慢性疼痛通常无任何可识别的原因或组织损伤的情况下持续存在，现在对慢性疼痛的定义更强调患者常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变，患者的正常生理功能和生活质量严重受损。急性疼痛如果不能在初始状态下充分被控制，可能发展为慢性疼痛，这可能是由于疼痛传导路径的改变，伤害感受器发生敏化或者局部神经递质的直接上调以及脊髓神经元的可塑性改变，中枢神经系统致敏所致。也有人将急性疼痛定义为持续1周以内的疼痛，将1周至3个月以内疼痛定义为亚急性疼痛，疼痛持续超过3个月为慢性疼痛。
慢性非癌痛与慢性癌痛有一定的区别，对于癌痛患者疼痛的缓解依赖于肿瘤细胞的杀灭和疼痛传导路径的阻断，由于考虑到不少患者预期生存的时间有限，对药物的长期使用可能出现的毒性顾虑较少。而对于慢性非癌痛患者，减轻疼痛和提高生活质量同样重要，这些患者通常有常人一样的预期生命，在疼痛出现前有特定的社会和工作背景，因此疼痛的缓解要求使用毒性尽量小、尽可能保存患者生活和工作质量的药物，强阿片药或侵入性方法仅用于其他方法难以缓解的疼痛。
依照疼痛的发生性质，疼痛可以分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。伤害性疼痛是有害刺激作用在伤害感受器而导致的疼痛，它与实际的组织损伤或潜在损伤相关。神经病理性疼痛是指中枢或外周神经长期受到损害后，原先只负责冲动传递的神经纤维或疼痛中枢产生了神经冲动所导致的疼痛。神经病理性疼痛通常定位较差，患者感觉为稳定或间断性的刺痛、戳痛、撕裂痛、麻木痛或麻刺痛，痛觉高敏（hyperalgesia），痛觉异常（allodynia，轻微的温柔刺激也导致疼痛），阿片类药物对神经病理性疼痛止痛作用较弱，而三环类抗抑郁药、抗惊厥药和一些抗精神病药物有一定效果。疼痛还可以分为混合性疼痛，即兼备上述两种疼痛机制。伤害性疼痛还可分为躯体痛（又分为皮肤皮下浅表痛和骨关节肌肉软组织的深部痛）和内脏痛。
疼痛还可分为反射性疼痛、心源性疼痛、特发性疼痛等。
第二节 急性疼痛的发生机制
疼痛形成的神经传导基本过程可分为4个环节：伤害感受器的痛觉传感（transduction），一级传入纤维、脊髓背角、脊髓－丘脑束等上行束的痛觉传递（transmission），皮层和边缘系统的痛觉整合（interpretation），下行控制和神经介质的痛觉调控（modulation）。理论上，阻断任何环节都可使疼痛缓解。
一、疼痛传感
疼痛感受器是伤害感受器，对伤害性刺激敏感。伤害感受器是周围神经的组成部分，能接受、转换和传递来自皮肤、黏膜、骨骼、肌肉和内脏器官的伤害性刺激，其细胞体位于脊髓神经节中。
伤害性刺激是指刺激程度强到足以能够损害或潜在损害的刺激。
皮肤、躯体（肌肉、肌腱、关节、骨膜和骨骼）、小血管和毛细血管旁结缔组织和内脏神经末梢是痛觉的外周感受器。体表刺激通过皮肤的温度、机械感受器传递疼痛。皮肤痛感受器又分为高阈机械痛感受器和多模式痛觉感受器。前者只对伤害性机械刺激发生反应，后者对多种伤害性刺激发生反应。持续性伤害刺激可使上述两种感受器阈值降低，形成痛觉过敏（hyperalgesia）。内脏伤害感受器感受空腔脏器的膨胀或缺血，躯体伤害感受器感受运动系统疼痛。
任何外界或体内的伤害可导致局部组织破坏，释放内源性致痛因子，如氢离子、钾离子、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱等，均可以刺激疼痛感受器。受损的神经纤维本身也可释放致痛因子，如P物质、降钙素基因相关肽和损伤细胞释放的一些酶类，在局部合成产生致痛因子，如前列腺素（主要是前列腺素E2、D2、F2α）、缓激肽等。这些化学物质可以刺激感受器。损伤和炎症过程中形成的炎性介质，如巨噬细胞和中性粒细胞释放肿瘤坏死因子（TNFα）、白细胞介素-1（IL-1），肥大细胞释放5-羟色胺等，提高对内源性致痛物质的反应强度和对外界刺激的反应程度。
二、痛觉上行传递
传导疼痛的一级传入神经轴突是有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维，其神经胞体位于脊髓背根神经节。Aδ纤维较粗（3 μm），感受疼痛和温度，快速传递强烈和定位准确的锐痛。此类纤维终止于脊髓背角的第I和V层。C纤维较细（＜1 mm）无髓鞘，传递较慢及不易定位的钝痛和灼痛信号，纤维终止于背角第Ⅱ层，由C纤维到投射神经元的疼痛会引起十分强烈的神经元放电。
伤害刺激信号由传入纤维传入脊髓背角，经过初步整合后，一方面作用于腹侧运动细胞，引起局部的防御性反射，如肌肉痉挛等，另一方面再向上传递。一级传入纤维进入脊髓后，在平行的1-2节内交叉至对侧的腹外侧，与二级神经元形成轴突，并组成上行束。上行束主要为脊髓丘脑束，也包括脊髓下丘脑束、脊髓网状束和脊髓脑桥扁桃体束。
感受伤害刺激的细胞集中在脊髓背角，尤其是第I、第Ⅱ和第V层，第Ⅱ层细胞（胶状细胞）的轴突走行距离短，对伤害性信号起调节作用。第V层细胞对触、压、温度及各种伤害性刺激都能发生反应，被称为广动力型细胞。
头面部的痛觉一级神经元胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核（VPM）。自VPM发出的纤维，经内囊枕部投射至大脑皮质中央后回（1、2、3区）的下1/3处。
内脏痛的传入途径比较分散，一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，定位不够明确，且有固定的投射部位。
在脊髓传导通路中有许多受体参与疼痛信号的传导。这些受体包括：阿片受体和兴奋性氨基酸受体(如NMDA受体)、神经激肽1型（NK-1）受体、辣椒素(capsaicin)受体和大麻素(cannabinoid)受体等。其中阿片受体（μ、δ、K）是疼痛信号传递及镇痛过程中最重要的受体。过去认为这3种阿片受体主要分布于脊髓背角和脑等中枢神经系统。最近研究发现，3种阿片受体分布于整个神经系统，包括外周神经系统及中间神经元。当致痛因子激活多种疼痛信号传导受体时，疼痛信号的传递将变得更加复杂。在脊髓背角，短时程反应的兴奋性氨基酸系统由非NMDA受体介导，而P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统由NK-1受体和NMDA受体共同介导。
在疼痛传导过程中，疼痛信息并非一成不变地传递到更高的结构。在脊髓内，相互联结的神经元及其释放的物质组成了网状结构，统一控制次级信号的传递。脑啡肽中间神经元可以调整投射到神经元上的刺激，也具备释放内啡肽等物质的作用。所以Aδ纤维不仅能影响投射神经元，也会影响脑啡肽能中间神经元，可改变内啡肽的释放。阿片物质释放和作用也受其他因素的影响，当C纤维受刺激时，不仅会传递到投射神经元，也会传递到其他不同的中间神经元和γ-氨基丁酸中间神经元。神经递质γ-氨基丁酸也会抑制脑啡肽能神经元。
三、皮层和边缘系统的痛觉整合
脊髓丘脑束进入丘脑后形成二级神经元，发出纤维：①至白质、扣带回和额叶，产生躯体的疼痛感觉，包括疼痛的特性、强度和部位；②与网状结构和丘脑核相连，因此在感到疼痛时，呼吸和循环会受到影响；③延伸至边缘系统、额叶和扣带回，导致疼痛的情绪变化；④与垂体相连，引起内分泌系统改变；⑤与上行网状激活系统相连，影响注意力和警觉力。丘脑既是各种躯体感觉信息进入大脑皮质之前最重要的传递中枢，也是重要的整合中枢，如髓板内核群，包括中央核（CM）、中央外侧核（CL）及束旁核（Pf）等。Pf、CL是痛觉冲动的接受中枢，而CM核可能是一个调制痛觉的中枢结构。
在边缘系统的某些结构，如扣带回、海马和下丘脑等部位也可记录到痛敏细胞，这可能和疼痛的情绪成分有关。刺激膈区和视前区可使疼痛阈提高，也能缓解患者的顽固性疼痛症状。尾状核是基底神经节中最大的一个核团。电刺激尾状核可能缓解癌症患者的顽固性疼痛。
大脑皮质在痛觉的整合过程中的主要作用是对痛觉进行感受和分辨。
下行痛觉调控是痛觉信号的调控系统。内源性痛觉调制系统不仅能感受和分辨疼痛信号，而且还可能产生较强的自身镇痛作用。
在脊髓背角胶质区存在大量GABA能中间神经元，其轴突及含囊泡的树突与传入神经C纤维末梢形成突触连接。在GABA受体亚型中，GABAB主要集中在脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层，C纤维末梢上存在这类受体。GABAB受体激动剂可以对脊髓背角神经元的伤害性反应产生持续时间较长的抑制。在脊髓背角胶质区存在大量参与背角痛觉信号调节的内源性阿片肽（脑啡肽和强啡肽）、中间神经元及各类阿片受体。
四、下行性抑制和神经介质的痛觉调控
大脑中存在痛觉抑制结构。疼痛时脊髓中抑制疼痛信号传入大脑的下行通路活性增强，这与中脑导水管周围灰质（PAG）的下行性抑制作用相一致，下行抑制结构的强度与身体状态、应激状态等有关。在下行抑制系统中，肾上腺素和5-羟色胺是重要的神经递质。大脑导水管周围灰质是内源性痛觉调制下行镇痛系统中起核心作用的重要结构，连接丘脑、下丘脑和延髓头端腹内侧网状结构（RVM），通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。延髓头端腹内侧网状结构包括中缝脊髓系统和中缝旁脊髓系统。①中缝脊髓系统：中缝大核的5-羟色胺能神经元是PAG下行抑制的重要转递站。尽管PAG含有大量脑啡肽能神经元，但是它们不投射到NRM，许多实验表明，PAG主要通过神经降压素（neurotensin）激活NRM中神经元的活动。②中缝旁脊髓系统：主要包括网状旁巨细胞核（RPG）、外侧网状旁巨细胞核（Rpgl）、Rpg腹侧的网状巨细胞核的α部分（Rgcα）。这些核团的去甲肾上腺素能、脑啡肽能、5-羟色胺能下行纤维都经DLF终止于脊髓背角，是痛觉下行抑制的重要组成部分。在延髓，除了RVM，延髓尾部的外侧网状核（LRN）和蓝斑核（LC）也是下行抑制系统中的重要结构，去甲肾上腺素是LC和LRN下行抑制的主要神经递质。总之，在汇集脑高级部位的各种传出活动对脊髓痛觉信号的传导起调制影响时，PAG和RVM起着最后驿站或共同通路的作用。当下行镇痛系统发挥内源性痛觉调制作用时，就可产生抑制疼痛作用。
下行痛觉易化系统的激活通过降低痛阈值（敏化）提高机体对伤害性刺激的反应能力，也使患者表现出对疼痛高度敏感。
阿片肽是下行痛觉调控系统中最重要的激活及调节因子。内源性阿片肽是阿片受体的内源性配体，当组织受损伤及应激状态下，除产生致痛性炎性因子外，免疫细胞、神经元、角化细胞、垂体、肾上腺也释放内源性阿片肽，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。这些内源性阿片肽在外周初级传入神经元与阿片受体结合，可以减弱末梢神经伤害感受器活性，减弱激活动作电位的传导，减少外周神经感觉末梢的炎症前神经肽（P物质、降钙素基因相关肽）的释放。内源性阿片肽还可以与脑、脊髓背角、神经节的阿片受体结合，激活下行痛觉调控系统，产生镇痛效果。人体自身镇痛潜能在较大程度上受内源性阿片肽释放及其参与的下行痛觉调控的影响。
痛觉调控系统还参与止痛药的镇痛作用机制过程。例如，吗啡、芬太尼等阿片类止痛药属外源性阿片，其作用与内源性阿片相似。外源性阿片也是通过激活脑、脊髓背角、神经节的阿片受体发挥镇痛作用。当外源性阿片与阿片受体结合时，将与抑制性G蛋白结合，减少环磷腺苷生成，直接或间接抑制Ca2＋及Na＋通道的离子电流，减少P物质释放，从而抑制疼痛信号传导，达到镇痛作用。三环类抗抑郁药则是通过选择性抑制神经末梢对神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取而发挥辅助镇痛作用。
第三节 神经病理性疼痛的定义和病因
1994年国际疼痛学会定义神经源性疼痛为“起源于外周或中枢神经系统的病变或功能障碍或短暂的脏器损伤所致的疼痛”，而其中去除“短暂的脏器损伤”一条即为神经病理性疼痛这一亚型。2001年，神经病理性疼痛重新简化定义为“来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛”。
一、神经病理性疼痛的病因
神经病理性疼痛原因众多，包括从物理损伤到代谢性的复合性神经病变。它与临床症状之间关系复杂，大多数患者存在神经损伤时并无病理性疼痛，少部分患者却会在发生中枢或者外周神经损伤后出现极为严重的疼痛，并且长期存在。神经病理性疼痛可因神经系统受无伤害的或有伤害的刺激及许多疾病所诱发，包括：①末梢或中枢神经系统损伤，如神经受压，截肢，碾碎伤及脊髓损伤；②带状疱疹感染后或有关HIV（human immunodeficiency virus人免疫缺陷病毒）的神经疼痛；③神经受压，如肿瘤压迫，腕管综合征；④代谢紊乱，如糖尿病性神经痛或尿毒症所致；⑤缺血，如血管梗死，脑卒中。神经病理性疼痛是由一组病因和表现不尽相同的疾病混合形成。表1-1为神经病理性疼痛的常见原因；表1-2为常见的导致神经病理性疼痛的一些病症。目前对于神经损伤后神经病理性疼痛个体敏感性的认识还不够，很难预测何种神经损伤的患者会发生异常的神经病理性疼痛。因此也无法清楚解释为何临床症状相似的患者，其疼痛程度和性质却各有差异。
表1-1神经病理性疼痛的病因
病 因 相应神经病理性疼痛
外伤性机械损伤 受压型神经病变、神经横断损伤、灼痛、脊髓
代谢性或营养性 损伤、术后疼痛、幻肢痛
病毒 乙醇性神经病、糙皮病、脚气病
神经毒性 带状疱疹后遗神经痛、艾滋病性疼痛
非病毒性疾病 长春新碱、顺铂、铊、砷、放疗
缺血 糖尿病、恶性肿瘤、多发性硬化、三叉神经痛
神经递质功能障碍 脉管炎、淀粉样变、先天性疾病、丘脑综合
征、脑卒中后疼痛、复杂性区域疼痛综合征
表1-2常见的引发神经病理性疼痛的相关病症
外周 中枢
外伤性机械损伤（包括医源性的）
缺血性神经病变
神经根及神经压迫
多发性神经病变（遗传性、代谢性、毒性、炎症
性、传染性、类肿瘤性、营养性、淀粉样变和脉
管炎）神经丛损伤
残肢痛、幻肢痛
带状疱疹后神经痛
三叉神经及舌咽神经痛
癌症相关神经痛（肿瘤侵犯神经、手术损伤神经、
放化疗，放疗损伤神经）
瘢痕疼痛 脑卒中（梗死或出血）
多发性硬化
脊髓损伤
脊髓空洞症/延髓空洞症
二、神经病理性疼痛的分类
不论病因和病灶局部解剖如何，许多患者神经病理性疼痛的临床表现极为相似，主要的特征有：①继续存在的自发性疼痛；②疼痛出现于感觉神经病灶所破坏的区域；③阈下（温柔）刺激引起疼痛；④呈高兴奋性，对超阈刺激反应增强；⑤可有牵涉痛和刺激停止后持久存在的疼痛；⑥常包含交感神经活动。神经病理性疼痛常根据病因学诊断（如：糖尿病神经病变、带状疱疹后遗痛、创伤后神经痛）或神经病变的解剖学位置（中枢痛或外周神经痛）来分类。
按照机制方面更为详尽的分类目前还不可行。例如，外周神经损伤时，很大范围的神经支配区域会发生机械痛觉超敏，但目前尚不能指出精确全面的相关机制。目前有一部分动物模型和人类研究提出一些与之相关的或单独存在或共同起作用的可能病理生理学机制来解释此现象：①Aδ/C纤维相关的外周敏化作用；②某些沉默伤害感受器的激活；③外周神经机械感受以及伤害感受传入神经之间的假突触传递；④Aβ纤维介导的脊髓背根神经功能抑制的缺失；⑤中枢敏化（如：脊髓大有髓鞘传入神经和特异伤害感受神经元上本来存在但关闭的突触联结的开放）；⑥背根机械感受神经的生芽；⑦脑干对脊髓下行促进系统的激活。
三、诊断
神经病理性疼痛属于神经源性疾病的一部分，它是由神经系统损伤或功能障碍所致，其诊断的4要素如下：①病理学有已知的神经损伤；②疼痛的性质，烧灼痛、放射痛、刺痛、电击样痛等，并可能出现疼痛高敏或疼痛异常；③功能缺失，神经损伤后的感觉或运动缺失或自主神经症狀；④对常规治疗反应，对阿片或NSAIDs等常规治疗只有部分敏感。
诊断神经病理性疼痛首先需要精确详细的病史采集，重点是疼痛的发生以及可能的相关疾病如创伤、手术等。其次，病史可能提供信息，给出一些特异的诊断如三叉神经痛、舌咽神经痛。其他很多神经病理性疼痛并不是间歇性发作，也不是特异病征性的，通常为持续性，有时与间歇发作的疼痛相重叠。所有的神经病理性疼痛都发生在受损神经或传导通路的神经支配区域内，患者自行描绘疼痛区域若符合解剖学神经支配的相应区域更能帮助诊断。截肢部位的幻肢痛和尺神经压迫时手部尺侧痛是两个影射痛的典型的例子。
神经病理性疼痛患者常自我描述疼痛是自发性的或由异常刺激所致，这种刺激痛表现为痛觉异常（通常情况下不足以产生疼痛的刺激却产生疼痛，常为轻微的机械刺激或冷刺激）。疼痛异常并不是神经病理性疼痛特有的，也可发生在一些非神经病理性疼痛如皮肤晒伤、关节炎症以及癔症等情况。痛觉过敏是增加了对正常疼痛刺激的感知强度，即小刺激引起强烈疼痛，神经病理性疼痛还经常伴有感觉异常以及感觉迟钝等自发或刺激的异常感觉。
对神经病理性疼痛患者的全面检查应包括感觉、运动和自主症状体征，加以详细的病史，以确定或者排除诊断。因为疼痛是一种主观感觉，故神经性疼痛的诊断很大程度依赖于受损神经、神经丛、神经根或者中枢通路所支配的相应区域的感觉异常的证实，详尽仔细的对自主感觉功能的床边检查是极其重要的。患者感觉偏差包括感觉过敏或者感觉迟钝的范围，以及性质和时空上的改变对病情的评估都很重要。感觉检查这一程序最适宜当其他信息都收集全面后，作为一系列诊断性检查的最后一步，用各种不同的样式绘图描绘出感觉障碍的区域，看是否与受损神经所支配区域相一致。对脑卒中或者多发性硬化发生中枢性疼痛的患者的详细研究显示，疼痛的状况看似与躯体感觉通道或运动系统的改变并无关系，但中枢性疼痛相关的感觉障碍的体征变化标准和脊髓－丘脑－皮层系统相关，从而引起了对温度和（或）疼痛刺激的感觉变化。当出现疼痛和（或）感觉障碍等一系列中枢易化的症状和体征后，需经过仔细考虑、详细检查和鉴别诊断，考虑到可能的非神经性原因的一些情况。这种情况仅会偶尔出现，常常是症状和体征已经发展了一段时期，有时被解释为神经或神经根支配区域的变异。进一步的检查躯体感觉状况，精神生理定量躯体感觉测试（quantitative somatosensory testing, QST）技术可用于完善标准的临床神经生理检查，尤其是发现小纤维系统的病变和一些阳性体征，如动态机械痛觉超敏。QST技术为不同躯体感觉通道相关的阈值的改变和阈上刺激反应的缺陷或阳性变化提供了特异和分级评估的方法。对此种刺激模式的检测手段还有很多种，选择何种测试方法以及要采用多少数量的检测取决于时间因素和研究患者的适合性考虑。当怀疑疼痛是神经病理性时，临床最通常采取的简单方法为触碰、震动按摩和温度等。对这些检测方法的定量手段包括von Frey细丝、vibrametry和基于Peltier元素装置（评估4种不同的热刺激：温、冷、热痛、冷痛）的方法。
需注意的是，感觉偏差的体征在神经病理性疼痛并非完全等效的。感觉的改变最先是在神经病理性疼痛的概念下阐述的，但近期的一些研究提示在伤害性疼痛患者的一些亚群中，如肌肉骨骼痛患者，存在相似、短暂且各种各样的感觉紊乱，包括中心疼痛区域和（或）远段区域的分布边界缺失。考虑到躯体感觉检查的结果，适合真正的神经病理性疼痛的特异特征（异常感觉区域的明显界限）在检查期间结果是可重复的。伤害性疼痛的躯体感觉异常的生理基础仍不甚明了，但该现象清晰的说明了疼痛状态下感觉异常的存在并不是神经病理性疼痛的特异性病征。而且，精神原因的疼痛如癔症，也常常报道有感觉异常，暗示着精神和躯体之间的突出联系。应该强调床边感觉检查，仔细描绘出感觉异常的区域，与从采集的病史中怀疑的解剖学神经分布区域相比较的重要性。
运动系统无损伤但出现运动功能障碍如震颤和肌无力，很可能是躯体运动反射的一种保护性行为或者心理上限制的保护。自发的体征改变很可能是神经损伤或者伤害性传入后脊髓－脊髓上反射的直接结果。生理的躯体交感反射活性增强是疼痛的结果，而不是像通常所认为的那样是疼痛的原因（交感维持性疼痛）。
静脉给药后的疗效不应作为唯一的诊断标准，因为在神经病理性疼痛和其他疼痛之间对药物的反应可能有重叠。但是疗效测试可以指导用药，也可用作对病理生理学研究的讨论和探索。
总之，外周或中枢的神经病理性疼痛的诊断，应以病史和体征提示为神经病变原因为前提，并且有着和神经解剖学相一致的疼痛分布区域和该区域的感觉异常（表1-3）。
表1-3神经病理性疼痛诊断基础
详细的病史采集
疼痛区域绘制
仔细有逻辑顺序的检查
细致检查包括：
神经生理学检查（肌电图、神经电流图、感觉触发电位、F反应）
定量感觉测试
四、急性痛和神经病理性疼痛
急性疼痛，或者称“伤害性疼痛”，发生于强烈、有害性的刺激作用于皮肤或者深部组织的情况下。有害刺激主要指一些自然事件：机械性的（捏夹）、温度的（热或冷）、化学性的（酸或蜜蜂叮咬）或者一些人为事件（电击伤）。急性疼痛导致一类特殊的初级感觉神经纤维、伤害感受器等激活，引发神经冲动的发放，这些神经冲动沿着外周神经传导，经过背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）的感觉神经细胞到达脊髓或脑干，它们在此激活中枢神经系统的二级或三级神经元，被大脑转换成疼痛的意识。急性疼痛有炎性疼痛和神经病理性疼痛两种类型，慢性疼痛也包括此两种类型以及两者的混合型。
1.炎性疼痛经常与急性疼痛一起被定义为“伤害性疼痛”。皮肤或其他组织有红肿热等炎症感染征象，伴有自发痛和触觉敏感，伤害性刺激一旦去除，急性疼痛也随之消失；但如果已经存在炎症反应，疼痛和触觉敏感很可能延续数小时、数天、数月甚至数年，例如刮伤、挫伤、烧伤、轻微感染、肌肉关节痛、背痛和紧张性头痛。炎性疼痛通常对NSAIDs（如阿司匹林）和阿片制剂（如吗啡）治疗敏感性佳。
2.神经病理性疼痛外周或中枢神经系统损伤所造成的一种疼痛。中枢痛如卒中后痛、截瘫后痛、带状疱疹后神经痛（postherpatic neuralgia），糖尿病的末梢神经痛，幻肢痛（phantom limb pain）和坐骨神经痛（siatica）。神经病理性疼痛性质上常为烧灼样痛，有时为阵发的尖锐的或电击样痛。治疗较困难，但某些抗惊厥药、抗抑郁药和抗心律失常药有效，局部或全身的使用局麻药阻断神经也有效。阿片制剂对神经病理性疼痛也有一定效果，但反应性比炎性疼痛要差。
五、伤害性感觉和疼痛的分子机制
（一）伤害性感觉的化学介质
应用上述所提及的遗传学的方法可以相对容易的确定引发疼痛感知的内源性介质的作用部位及其特征。受损组织释放一系列的分子引发对疼痛的感知，蛋白水解级联瀑布反应作用于可溶性的前体分子产生与痛阈改变有关的肽类，其他介质如脂质、一氧化氮（NO）等，在细胞间及细胞内传递信号，作用于产生疼痛复合物的下游组件，同时对诱导疼痛和改变痛阈也有重要的作用。
1.三磷腺苷（ATP）ATP以毫摩尔的级别存在于所有的细胞中，多种伤害性刺激使细胞内ATP释放至细胞外环境中，感觉神经元上的G蛋白耦联受体（GPCRs）和载离子受体都能被ATP激活。被ATP活化的嘌呤能受体P2X3 阳离子通道在伤害性感受神经元上有表达，该通道作为一镇痛靶点在反义方法、无效性突变小鼠以及特异性药物拮抗剂等多种研究中被加以评估（North, 2003）。目前有许多研究证实该受体在炎症反应和神经病理性疼痛中起着重要的作用。Barclay等人（2002）采用鞘内给予反义寡核苷酸治疗来下调P2X3受体功能，在该处理7天后，脊髓背角的初级传入末梢中P2X3蛋白水平下降。此种反义治疗还被发现能在2天内抑制坐骨神经部分结扎后痛觉过敏的产生和显著逆转已存在的痛敏现象，此逆转作用的时程与P2X3受体蛋白和功能的下调相一致。尽管有这些发现，目前尚无在神经病理性疼痛时P2X3受体表达上调的直接证据。事实上，还有研究发现在大鼠L5/L6脊神经结扎后P2X3的下调（Kage, 2002）。一些数量较少的小直径神经元表现出对α,β-亚甲基-ATP（一种P2X3选择性激动剂）的敏感反应性，而大直径神经元和另一些小神经元在功能性P2X3受体的表达上有所延迟。TNP-ATP是一种强效的P2X3受体拮抗剂，但其代谢活性不稳定，同时能作用于P2X1-4各种亚型。尽管如此，研究发现TNP-ATP能完全逆转痛觉超敏，尽管是在短暂的1 小时内（Tsuda, 2003）。近期新发现了一种强效稳定的P2X3和P2X2/3异聚体拮抗剂，复合物A317491（Jarvis, 2002），能逆转大鼠神经病理性疼痛模型中的机械超敏和热痛敏。P2Y受体在神经病理性疼痛中可能有一定的调节作用，Okada等人（2002）发现在大鼠坐骨神经结扎模型中鞘内给予P2Y受体激动剂UTP和UDP能产生显著的抗超敏效应。
2.激肽蛋白水解级联瀑布反应引起肽类物质的释放，B1和B2型G蛋白耦联的缓激肽受体介导了这些血源性局限性作用的肽类的释放，从而产生众多效应。激肽释放酶－激肽系统调控了循环系统的伤害性反应原，促成了损伤组织的炎性疼痛和伤口愈合（Marceau和Regoli, 2004）。
3.前列腺素脂质类介质，尤其是前列腺素，很久以来都被认为在降低痛阈方面起着重要的作用。NSAIDs能抑制环氧化酶，抑制花生四烯酸（AA）的代谢，从而阻断前列腺素的合成。类前列腺素物质的许多生物效应是由GPCRs所介导，是一系列活化的蛋白激酶改变了电压门控通道的特性的结果。其他更短效的脂质如氢过氧化二十烷四烯酸（hydroperoxyeicosatetraenoic, HPETE）是AA的衍生物，能直接作用于像TRPV1（辣椒素受体）的离子通道，使感觉神经元去极化（Hwang, 2000）。
嗅上皮的与嗅觉相关的GPCRs的表达被认为是GCPRs整个家族与感觉神经元相关的方式。然而激活这些MAS样受体的相关配体和其在调节伤感性感受器兴奋性的可能作用机制目前仍不明了（Dong, 2001; Han, 2002）。
大麻素（cannabinoid, CB）及阿片类物质能抑制痛觉通路，感觉神经元和中枢神经系统的CB1受体目前被认为是神经病理性疼痛激活产生镇痛作用的有效靶点（Fox, 2001）。在部分坐骨神经结扎模型中，CB选择性激动剂WIN55，212-2，CP-55,940，和HU-210在皮下注射3 小时内完全阻断了机械痛觉超敏的发生。Zhang等人（2003）的研究表明，伴随着外周神经损而不是外周炎性反应的慢性疼痛模型，诱导了腰段脊髓中CB2受体高限制性和特异性的表达。传统的阿片类药物对急性炎性疼痛和某些如糖尿病神经病变等特定的神经病理性疼痛有明确有效的治疗作用（Rowbotham，2003）。痛敏肽/FQ孤啡肽系统（nociceptin/orphanin FQ）在调节神经病理性疼痛中的作用仍不明确，且有争议。早先有些研究提示痛敏肽在神经病理性疼痛模型中有镇痛作用（Hao, 1998），而与之相反的是Mabuchi（2001）采用痛敏肽/FQ孤啡肽拮抗剂JTC801可以减轻神经病理性疼痛的热痛觉过敏现象。
（二）机械感觉
1.酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASICs）哺乳动物的酸敏感离子通道是与线虫（MEC-4和MEC-10突变体）的机械感受相关的一类超家族通道成员，在感受神经元中高表达（Waldmann和Lazdunski, 1998）。目前鉴定出4种不同基因编码ASIC亚型，ASIC1-4，加上两种交变的变异体ASIC1和ASIC2拼合方式，目前已知的共6种亚型。尽管质子是目前唯一证实的ASICs的活化剂，考虑到ASICs和MEC通道之间的同源性，加之感受神经元内高表达的ASICs，使研究者猜想这些通道在机械感受信号转导中的一定功能（Lewin和Stucky, 2000）。然后，染色研究显示ASIC各亚型沿神经纤维分布，而不是在神经末梢处有特异富集的分布；感受神经末梢的特异表达在传导酸刺激或者机械刺激时是必须的。尽管如此，免疫学研究发现很多Aβ纤维的神经末梢有免疫活性的ASICs，这和长期以来被人熟知的低PH不能引起机械感觉受体的阈值降低理论并不相符（Lewin和Stucky, 2000）。因此，Welsh等人（2002）猜想ASICs可能和MEC-4和MEC-10一样经目前尚未知的机制属多蛋白传导复合物，从而掩盖了这些通道的质子敏感性。
基因敲除小鼠的研究并不支持ASICs是哺乳动物机械感受转换器的说法，应用感受末梢神经细胞体模型，背根神经节神经元确有机械刺激电流的作用（Drew, 2004）。比较ASIC2和ASIC3无效突变小鼠的神经元和野生型的，根据细胞大小、动作电位时程和异凝集素B4（IB4）结合能力分类的各神经元亚群对机械刺激表现出截然不同的反应，与其表型相一致。其中，尤其是动作电位时程和机械感受敏感性之间有着惊人的联系。猜想低阈值机械感受受体对机械刺激电流表现出较快的适应，相反的是，相比于低阈值机械感受受体神经元，伤害性感受受体对慢或瞬时的适应电流反应的波幅要小。ASIC2和ASIC3无效突变小鼠和野生型小鼠的神经元在振幅和动力学方面无显著差异。钌红（辣椒素受体阻断剂）可以经电压依赖的方式阻断机械刺激电流，此作用在突变型和野生型之间程度相当。质子门控电流的分析显示，对野生型基因和ASIC2/3基因双敲除小鼠，绝大多数的低阈值机械感受受体不表现ASIC样电流特性而表现为对低PH敏感的持续电流。这些发现更加支持了还存在另一种离子通道对背根神经节机械感受传导起着重要的作用。Lazdunski的研究小组还研究了ASIC2基因敲除小鼠在听觉、皮下机械感受和内脏机械伤害感受的特性，其研究结果也未能对ASIC2在机械感受中的作用给出阳性的结果（Roza, 2004）。
2.瞬时受体电位通道（transient receptor potential channel, TRP）果蝇（NOMPC or MAN）和秀丽隐杆线虫（OSM-9）突变体的实验都证实，瞬时受体电位通道（TRP）家族与机械感受受体相关。迄今为止哺乳动物中未发现有与NOMPC或者MAN密切同源的通道，但TRPV4与OSM-9有中等程度的同源性（26％氨基酸，Liedtke, 2003）。TRPV4在啮齿类动物中广泛表达，其中在肾脏表达最高，在心脏、肝脏、脑、睾丸等组织中也有较高程度表达，尽管该通道在感受神经元本身无表达，有趣的是发现它们在耳蜗、三叉神经节和Merkel细胞这些与机械感受相关的地方也有表达。在有低张刺激、脂质和适宜温度时，TRPV4门控的发生异源性表达。研究还发现相关的TRPV1通道也能被多种刺激门控开放，推测该通道可能为多种感受刺激的整合器。压缩小鼠尾巴测定伤害性感受阈值的尾压行为学研究发现TRPV4无效突变的小鼠阈值几乎为对照组的两倍，而von Frey细丝测定缩脚阈值两者相近。总之，TRPV4是否能直接被机械刺激激活或者参与了机械刺激原位的感受仍不清楚；Suzuki（2003）电生理学方式报道的惊人发现与DRG神经元中TRPV4的稀疏分布相矛盾。
除了TRPV4，TRPV1在膀胱机械感受和多囊蛋白中的作用也被研究，与TRP家族通道不太相关的是，TRPV1可能与有纤毛的肾脏上皮细胞的机械感知功能有关（Nauli, 2004）。Birder等人（2002）证实，TRPV1敲除的小鼠，尽管膀胱形态学明显正常，但在排尿反射和膀胱容量感知的脊髓信号传导上有缺陷。已知膀胱扩张能引发ATP释放，而TRPV1的缺失使扩张膀胱或低张肿胀的尿道上皮细胞所激发的ATP释放量减少。而且，用辣椒素刺激的体外培养的尿道上皮细胞能引发ATP的释放，提示TRPV1的激活是引起ATP释放的充分且必要的因素。目前尚无机构提出TRPV1能被机械刺激门控开放的报道，且TRPV1缺失不影响皮下机械感受（Caterina, 1997）。因此，TRPV1在此通路上的作用还有待进一步的研究；也许机械刺激由经化学介质（可能为脂质）的方式门控TRPV1的开放。从该角度对机械刺激的尿道上皮细胞进行电生理学分析可能是有益的研究方向。
多囊蛋白-1（PC-1）经调整G蛋白信号通路调节Ca2+通道和K＋通道（Delmas, 2004），而PC-2是Ca2+通透性阳离子通道。两者皆有与TRP通道相似的膜拓扑结构，两者中任一基因突变可致多囊肾的发生。Nauli（2004）发现这些蛋白的正常功能对肾脏上皮细胞纤毛的机械感知至关重要。在PC-1功能障碍的动物，纤毛感知流体应力的改变引发的正常的细胞内Ca2+增加被削弱或消失；去除细胞外Ca2+能抑制野生型细胞的这种反应，采用针对PC-2细胞外结构域的抗体证实了Ca2+确实经此通道进入细胞。研究者猜想PC1（细胞外结构域较大）是机械感受器，而后再激活紧密伴随的PC-2通道。最后，TRPA1被认为参与了内耳初级机械感受（Corey, 2004）；该通道也存在于少量的感受神经元，有可能也是机械感受部位。
3.化学介导的机械感受血流改变时，内皮细胞释放一定数量的诸如NO、ATP、P物质等因子，Cockayne等研究者（2002）发现缺失P2X3受体的小鼠膀胱反射显著减弱，排尿次数减少，膀胱容量增大；还发现在支配膀胱的感觉神经上正常分布有P2X3受体。他们其后的研究显示膀胱扩张引发ATP的级联释放，P2X3敲除动物对膀胱扩张的感觉神经纤维反应性变差。Cook和McCleskey（2002）发现当角质化细胞和成纤维细胞在感觉神经元附近溶解时，ATP作用于P2X受体，神经元去极化。此发现提出了这样一种可能性：一些伤害性机械刺激可能经由损伤临近细胞和激活ATP释放激活伤害感受器。Nakamura和Strittmatter（1996）先前提出嘌呤受体P2Y1可能对触觉诱发的冲动产生有一定的作用。他们对爪蟾卵细胞表达的一些DGR cRNAs中进行表达克隆筛选发现了P2Y1，内部电流中外界缓冲液的囊泡刺激ATP的释放，激活该受体。
（三）温度感受器
一些TRP通道同时也是温度敏感性的，无论是对整个有机体还是体外培养的感觉神经细胞产生伤害性热觉产生反应的基础。这些通道表现出不同的温度激活阈值（TRPV1>43℃，TRPV2>52℃，TRPV3>36℃, TRPV4>27℃-35℃，TRPM8<25℃～28℃，TRPA1<17℃），且在初级感觉神经元和其他一些组织中有表达。更令人不解的是，对伤害性热觉的行为学反应在TRPV1无效突变的小鼠并不能抵消，其他的一些TRP通道更可能是通过一种协同方式共同决定着感觉神经元和皮肤对温度的感知（Peier, 2002; Woodbury, 2004）。
（四）电压门控通道
1.钠通道哺乳动物神经系统的钠通道家族由一组10个结构相关的基因组成，长久以来人们熟知低浓度的钠通道阻滞剂有强有效的镇痛作用（Strichartz, 2002）。神经元兴奋性的研究、动物模型中各种通道亚型表达的方式分析以及基因敲除和反义研究证实了这些通道在炎症反应和神经病理性疼痛的作用。Na V1.8和Na V1.9这两种钠通道在外周神经系统特异性表达，绝大多数分布于伤害性感觉神经元，这些特异亚型已经备受关注，成为镇痛药物作用的靶点。Na V1.7存在于交感和伤害性感觉神经元，应用特异性伤害感受器敲除的小鼠证实此通道在炎性疼痛中具有关键性作用（Nassar, 2004）。Na V1.3这种胚胎性通道和一种β亚型（β3）在某些神经病理性疼痛时的DRG神经元表达上调。
Na V1.3在成人的中枢神经系统大量表达，在成人外周神经系统正常也有低量的表达。轴索断裂（axotomy）或其他形式的神经损伤可引起感觉神经元而不是初级运动神经元Na V1.3和相关的β3亚单位再表达（Waxman, 1994）。这种现象无论在体外还是在体实验中都能被高浓度的胶质源性神经营养因子（glial-derived neurotrophic factor, GDNF）逆转，已知Na V1.3能从非激活状态快速恢复（Cummins, 2000）。轴索断裂诱发受损神经元中河豚毒素敏感性（TTX-S）钠通道的快速激活，该现象也能被GDNF和神经生长因子（nerve growth factor, NGF）抑制（Cummins, 1997, 2000）。GDNF抑制Na V1.3表达的同时，异位动作电位的产生减轻，CCI模型所致的热痛觉和机械痛觉相关的行为学改变也得到缓解（Boucher, 2000）。而且，实验性脊髓损伤背根的广动力范围伤害性感受神经元中的Na V1.3表达上调；同时伴随着这些神经元的高兴奋性和疼痛。反义敲除脊髓损伤动物的Na V1.3能减轻背根神经元的高兴奋性和疼痛相关行为（Hains, 2003）。因此，这些研究提示，Na V1.3再表达在增强神经元兴奋性和脊髓或神经损伤后的神经病理性疼痛中有着重要的作用。
Na V1.8主要表达于伤害感觉神经元（Djoihri, 2003），决定细胞动作电位去极化阶段的钠离子流主要经由该通道。此通道的功能性表达被炎性介质包括NGF所调节，反义研究和基因敲除研究支持该通道在炎性疼痛中的作用（Akopian, 1999）。反义研究还提示该通道在神经病理性疼痛形成中的作用（Lai, 2002），Na V1.8突变的小鼠表现出异位动作电位传导扩布缺陷（Roza, 2003），然而，这些小鼠的神经病理性疼痛行为在较早的时间点表现正常。
膜联蛋白（一类被钙离子活化后可与膜磷脂结合的蛋白，参与膜转运及膜表面其他一系列依赖于钙调蛋白的活动）Ⅱ/p11与Na V1.3结合，促进细胞膜功能性通道的插入（Okuse, 2002），可能提供了能调节Na V1.8表达和感觉神经元中Na V1.8流水平的作用靶点。感觉神经元上还有Na V1.9表达（Dib-Hajj, 2002）；它决定了持续的钠离子流，在激活与稳态失活状态间有一定的重叠，因此很可能决定了激活的阈值（Baker, 2003），提示阻断Na V1.9对治疗疼痛可能有效。尽管正常水平Na V1.9的表达依赖于NGF或GDNF的供给，由于缺乏Na V1.9突变以及选择性阻断剂，目前尚无充分的数据证明该通道在疼痛状态中的作用（Cummins, 2000）。有证据显示炎性介质能经由G蛋白耦联机制上调Na V1.9通道的功能性表达。现有的一些研究结果使钠通道备受关注，成为镇痛药物作用的靶点，但特异性Na V1.3、Na V1.7、Na V1.8和Na V1.9拮抗剂目前尚未接受临床测试。
2.钾通道钾通道对神经元兴奋性也有着重要的作用，神经病理性疼痛的动物模型中钾通道在转录水平收到不同程度的调控。Ishikawa等人（1999）应用反转录聚合酶联反应（RT-PCR）技术发现在CCI疼痛模型中，同侧DRG的Kv1.2，1.4，2.2，4.2和4.3的mRNA水平在术后3天时下降至对侧的63%～73%，7天时下降至34%～63%；并且，Kv1.1mRNA水平在7天时下降至约对侧的72%，而Kv1.5，1.6，2.1，3.1，3.2，3.5和4.1的mRNA水平在任何时候都无显著变化。有趣的是，在DRG上的这些Kv通道中，只有Kv1.4似乎是小直径感觉神经元唯一表达的通道，且在神经病理性疼痛Chung模型（脊神经选择性结扎）中该通道表达大大减弱（Rasband, 2001）。Passmore等人（2003）的研究证明，KCNQ钾离子电流（M流）在决定痛阈上也有一定的作用。在大鼠神经病理性疼痛和炎性疼痛模型中，瑞替加宾（一种抗癫痫药）增强了M流，减轻了伤害性感受传入脊髓背根。
3.钙通道和神经递质释放（transmitter release）大量证据证明电压门控的钙离子通道在神经病理性疼痛的发病机制中的重要作用，各种各样的药物作用于钙通道亚类而发挥有效的镇痛作用。N型Cav2.2通道突变的小鼠在受到机械和热刺激后神经病理性疼痛行为明显减轻。有两种治疗神经病理性疼痛的高效镇痛药选择性作用于钙通道亚型：蜗牛毒素奇考诺肽阻断Cav2.2-α亚单位，广泛使用的加巴喷丁与α2δ钙通道亚单位有高度亲和性（Gong, 2001）。电压门控钙通道仅包含一个α亚单位，和钠通道在结构上有一定的同源性，但其他相关的附属亚单位则要复杂得多。功能性的钙通道复合物主要包含以下5种蛋白结构：α1（170 kDa），α2（150 kDa），β（52 kDa），δ（17～25 kDa）和γ（32 kDa）。
加巴喷丁和脑组织中的α2δ1位点有高度亲和性。有趣的是，神经病理性疼痛时α2δ1上调与加巴喷丁敏感度有良好的相关性（Luo, 2002），提示α2δ1亚型很可能是加巴喷丁的作用位点。并非所有发生痛觉超敏的神经病理性疼痛动物模型中都有α2δ1的上调，Luo（2002）比较了大鼠DRG和脊髓中α2δ1的表达水平，和加巴喷丁对机械神经损伤（CCI，脊神经横断或结扎）发生痛觉超敏，代谢性疾病（糖尿病）或化学神经病变（长春新碱神经毒性）治疗敏感性，所有类型的神经损伤均发生了痛觉超敏，但DRG和（或）脊髓α2δ1亚型表达上调和对加巴喷丁敏感仅发生在机械损伤和糖尿病神经病变中。此研究结果可能部分解释为何加巴喷丁对某些类型的神经病理性疼痛患者无效。
Saegusa等人（2002）关于Cav2.2基因无效突变小鼠的特性研究进一步的支持钙通道作为镇痛药物作用靶点的看法。尽管Cav2.2分布广泛，已有Seltzer模型的转基因小鼠证实了在炎症反应和某些特殊的神经病理性疼痛时的不足，这些突变小鼠的热痛阈值和机械痛阈值异常的稳定。Cav2.2在慢性疼痛中的作用和一种已知的N型钙通道阻断剂作用相一致，奇考诺肽，一种来自海螺的毒素，高度亲和的阻断了Cav2.2通道，被发现对动物模型和人类有镇痛作用。鞘内注射奇考诺肽能剂量依赖的阻断已存在的热痛觉过敏，对已存在的机械痛觉超敏也能可逆的阻断。在此急性疼痛模型中，鞘内给予奇考诺肽比鞘内吗啡更有效，作用时间更长，但副作用也增加，还不能用于临床。
（五）感觉神经元作为组织损伤的继发感受器
越来越多的证据显示非神经细胞在组织损伤时能释放各种介质，影响到痛阈的改变和痛觉的感受。因此，巨噬细胞和小胶质细胞表达P2X受体在神经病理性疼痛的发生中有作用（Tsuda, 2003）。类似的，敲除感觉神经元温度敏感TRP受体的转基因小鼠，主要表型效应丧失，提示角蛋白细胞还有一些其他热敏感通道与感觉神经元上的受体发生间接、一致的信号传递关系（Chung, 2003）。随着外周痛觉机制的继续深入研究和作用于外周靶点的新型镇痛药物的开发，相信有着更广阔光明的未来。
第四节 慢性疼痛的发生机制
慢性疼痛是人们就诊最多的原因之一，发生率20%～45%，而且需较长时间就诊和治疗。据一项美国统计表明，美国2.9亿人口，慢性疼痛人数约8 600万人，造成经济损失900亿美元／年。英国5 900万人口，有2 400万慢性疼痛人数，每年经济损失200亿美元。加拿大3 100万人口，慢性疼痛人数1 400万，经济损失100亿美元／年，所以疼痛既是一个很大的健康问题，也是社会和经济的问题。
一、慢性疼痛的发生机制
除伤害感受性疼痛的基本传导调制过程外，慢性疼痛的发生还表现出不同于急性疼痛的特殊发生机制：
1.脊髓敏化的形成 伤害感受器被反复慢性刺激促使脊髓背角细胞发生病理变化，胶质细胞等合成新的神经递质，如内皮素1，通过内皮素受体亚型的作用并对原有递质EAAS、SP、CGRP等发生调制，导致脊髓背角整合。
2．受损神经异位电活动慢性疼痛常表现为在组织损伤愈合后的持续性疼痛。神经损伤导致神经元的异位电活动是痛觉异常的生理基础。神经损伤引起的痛觉异常通常与神经损伤方式有关。横断性神经损伤可能在中枢残端形成神经瘤状结构，这是由于轴突运输的正常通道受到破坏，来自胞体的轴浆和其他活性物质被无序堆积在残端而形成神经瘤。此种情况下，虽然受损器官的末梢感受器不能诱发任何疼痛，但患者会感到神经的原靶器官自发产生幻肢痛或自发性疼痛。然而，选择性地损伤有鞘纤维而保留传递痛觉信号的C类纤维，则表现为自发性疼痛和感觉倒错，而损害性刺激损伤神经支配的感受器则诱发出痛觉过敏、痛性感觉异常。神经损伤诱发异位电活动的发放形式与正常神经末梢受刺激产生的传入活动具有明显的差别，受损神经可以在无任何外部刺激的条件下产生高频簇状放电，导致痛觉过敏和感觉异常。
3．痛觉传导离子通道和受体异常在慢性疼痛过程中，痛觉传导离子通道和受体发生异常变化。神经损伤区及其DRG神经元对离子通道药物的敏感性明显高于正常神经。神经轴突的钠离子、钾离子、钙离子通道都可能发生异常表达和异位分布，大量的异位和自发的非编码传入放电，促使痛觉过敏和感觉异常。慢性疼痛促使谷氨酸盐释放，并激活NMDA受体，导致神经细胞与其他不参与疼痛传导的细胞建立新的联系，在大脑不同区域建立的新联系使疼痛的定位和机体自身镇痛过程变得更为复杂，从而引起慢性疼痛感觉的扩散、泛化以及痛觉皮区分布界限的紊乱。慢性神经病理性疼痛时，交感神经可释放去甲肾上腺素、P物质和前列腺素等，使传入神经敏感化；也可向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元，形成痛觉过敏，甚至发生感觉超敏（allodynia）现象。
4．中枢神经系统重构慢性疼痛的“疼痛记忆”表现为损伤治愈后疼痛信号依然持续存在。这种“疼痛记忆”并非心理性因素的结果，而是具有中枢神经系统重构的病理基础。“疼痛记忆”将进一步加重慢性疼痛对患者认知行为和精神心理的损害。
二、脊髓损伤后的幻觉痛发生机制
脊髓损伤后的幻觉痛是脊髓损伤所致的多种慢性疼痛中的一种，指患者感觉发生于损伤平面以下已丧失皮肤痛觉区域的疼痛，又称中枢性疼痛。1917年 Riddock首次观察到脊髓损伤后的幻觉痛现象。在身体想象理论、激惹理论、心理因素与疼痛的双向作用及中枢兴奋性改变等多种发生机制学说中，大多认同Bedbrook和Melzack提出的中枢兴奋性改变学说。脊髓损伤后感觉传入的缺失促使脑干下行抑制系统的抑制作用减弱（或丧失），激活损伤前大脑对痛觉记忆的神经基质，使由躯体感觉、内脏感觉及交感神经等传入系统传来的非伤害性刺激触发的神经元池长时间异常疼痛放电模式，传入到皮层引起痛觉。在脊髓损伤幻觉痛的发生中，除中枢兴奋性改变外，也发生类似周围神经损伤后所发生的痛觉受体重新分布及敏化现象。痛觉受体过度表达及兴奋阈值降低（痛觉敏化），临床表现为自发持续性麻木痛。
（徐建国 谢蔚影 刘小明）
参考文献
1. Carpenter KJ, Dickenson AH. Molecular aspects of pain research. Pharmacogenomics J. 2002;2(2):87-95.
2. Cervero F, Laird JM. Understanding the signaling and transmission of visceral nociceptive events. J Neurobiol. 2004;61(1):45-54. Review.
3. Craig AD. Pain mechanisms: labeled lines versus convergence in central processing. Annu Rev Neurosci. 2003;26:1-30.
4. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anaesth. 1995 ;75(2):193-200.
5. Hunt SP, Mantyh PW. The molecular dynamics of pain control. Nat Rev Neurosci. 2001;2(2):83-91.
6. Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain. 1994;117 ( Pt 3):579-91.
7. Ren K, Dubner R. Descending modulation in persistent pain: an update. Pain. 2002;100(1-2):1-6.
8. Salter MW. Cellular neuroplasticity mechanisms mediating pain persistence. J Orofac Pain. 2004;18(4):318-24.
9. Watkins LR, Maier SF. Glia: a novel drug discovery target for clinical pain. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(12):973-85.
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