口服抗凝剂患者的创伤后凝血管理
在过去十年中，老年人的重大创伤和直接口服抗凝剂 (DOAC) 的使用同时增加。因此，遇到接受 DOAC 治疗的老年创伤患者的可能性相当大。由于创伤的随机试验具有挑战性，因此建立动物模型来评估其他潜在的治疗干预措施可能有助于检查潜在的新管理策略
近期，Rayatdoost 等人在《ANESTHESIOLOGY》（IF=7.892）发表了题为“Reversing RivaroxabanAnticoagulation as Part ofa Multimodal HemostaticIntervention in aPolytrauma Animal Model” 的文章，提供了已建立的多发性创伤猪模型的新数据。
背景：危及生命的出血需要迅速逆转 Xa 因子抑制剂的抗凝作用。本研究调查了四种凝血酶原复合物浓缩物在猪多发伤模型中使用利伐沙班抗凝治疗创伤相关出血的有效性。该研究还检验了以下假设：联合使用低剂量凝血酶原复合物浓缩物加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物可以改善其亚治疗效果。
方法：48 头麻醉的雄性猪注射利伐沙班 (1mg/kg) 30 分钟后诱发创伤（钝性肝损伤和双侧股骨骨折）。在研究的第一部分，动物接受了凝血酶原复合物浓缩物（12.5、25 和 50 U/kg）。在第二部分中，用 12.5 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物加氨甲环酸或加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物治疗动物。主要终点是伤后总失血量。次要终点（凝血参数和凝血酶生成）在创伤后 240 分钟或直至死亡期间进行监测。
结果：研究的第一部分表明，与对照 (3,313 ± 634ml) 以及 12.5 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物组（2,671 ± 334ml）相比，25 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物 (1,541 ± 269 ml) 和 50 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物 (1,464 ± 108 ml) 的失血量显著降低（所有 P < 0.0001）。在研究的第二部分，与 12.5 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物加氨甲环酸相比，12.5 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物（1,836 ± 556ml，P < 0.001）的失血量显著减少（ 2,910 ± 856ml)，并且在 25 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物、50 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物和 12.5 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物组中没有早期死亡。死后组织病理学分析显示没有不良事件。
结论：凝血酶原复合物浓缩物有效减少失血、恢复止血和平衡凝血酶生成。使用氨甲环酸加纤维蛋白原浓缩物的多模式止血方法增强了低剂量凝血酶原复合物浓缩物的作用，有可能减少有效控制出血所需的凝血酶原复合物浓缩物剂量。
图 1. 动物实验示意图。在创伤诱导前和受伤后 12、30、60、120、180 和 240 分钟收集血液样本。治疗包括对照组、12.5 U/kg 凝血酶原复合物浓缩物 (PCC)、25 U/kg PCC、50 U/kg PCC、12.5 U/kg PCC 加氨甲环酸和 12.5 U/kg PCC 加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物。
简而言之，该研究在造成钝性肝损伤和双侧股骨骨折的标准化重大创伤之前，在麻醉猪中建立了高利伐沙班血浆浓度（约 400 ng/ml）。作者比较了不同剂量的凝血酶原复合物浓缩物（PCC；12.5、25 和 50 U/kg）以及 PCC 加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物的组合，研究了 4 小时内的总失血量和存活率。与对照组（生理盐水）相比，PCC 25 和 50 U/kg 以及 PCC 12.5 U/kg 加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物治疗减少了出血并实现了 100% 的存活率，而对照组的存活率为 0%。本研究的重要发现包括以下内容。首先，高利伐沙班血浆浓度对旋转血栓弹力测定法 (ROTEM) 的影响显示外源性活化凝血时间延长，而最大凝块形成未改变。同样，凝血酶生成显著减少，而纤维蛋白原浓度保持稳定。外伤后前 12 min和凝血治疗前出血量较大（约800ml），但各组具有可比性，反映了外伤的严重程度和实验模型的高度标准化。PCC 如何在利伐沙班下恢复止血的确切机制尚不完全清楚，但结果表明凝血因子必须克服利伐沙班诱导的凝血酶抑制，以恢复凝血酶的生成。研究结果强调了这一点，即在受伤后和持续出血时，所有治疗组的凝血酶生成都显示出相对于基线的渐进性和剂量依赖性改善。相比之下，纤维蛋白原水平呈逐渐下降趋势，但接受 PCC 12.5 U/kg 加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物的组除外，从而维持纤维蛋白原约 1.5 克/升。ROTEM 显示所有治疗组均朝着基线逐渐正常化，而除用 PCC 12.5 U/kg 加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物治疗的组外，所有组的最大凝块形成均减少。在 PCC 25 和 50 U/kg 治疗组中，血块形成的最大减少最多为 20%。在接受 PCC 12.5 U/kg 加氨甲环酸和纤维蛋白原浓缩物的组中，血小板计数较高，特别是纤维蛋白原浓度较高，可以解释最大血块形成的保持。因此，与对照组相比，治疗后这些组的失血量减少到不到一半，并导致 100% 的存活率，而对照组为 0%。
另一个重要发现是，尽管进行了细致的肉眼和组织学检查，但在心脏、肺、肝脏或肾脏中没有发生血栓形成事件。然而，安全评估受到 4 小时观察时间和动物数量少 (n = 48) 的极大限制。
尽管上述研究报告了有趣的发现，但我们能否将这些信息外推到人类，以及管理接受 DOAC 的出血患者的临床医生面临哪些问题？
在出血性创伤患者中，当他们的病史无法获得时，第一个挑战是评估他们是否接受了抗凝治疗，如果是，使用哪种抗凝剂。正如欧洲创伤后大出血和凝血病管理指南所建议的那样，该信息可以通过三种广泛使用的常规检测获得：凝血酶原时间/国际标准化比值、抗 Xa 活性（针对低分子量肝素；表 1) 和凝血酶时间。有趣的是，所有直接 Xa 抑制剂的血浆浓度都可以根据标准抗 Xa 测定进行测量。
欧洲创伤治疗指南建议在持续出血时逆转所有抗血栓药物的作用。在维生素 K 拮抗剂治疗的患者中，这是通过四因子 PCC 加维生素 K1 实现的，在达比加群治疗的患者中使用依达西珠单抗。关于服用 Xa 抑制剂的患者特异性较差：如果出血危及生命，建议使用 PCC（25 至 50 U/kg）“直到有特异性解毒剂可用”。
Andexanet alfa 是一种重组 Xa 诱导蛋白，现在可用作 Xa 抑制剂的特异性解毒剂。它在美国和欧洲被批准用于治疗接受利伐沙班或阿哌沙班抗凝治疗的危及生命的出血，但尚未正式研究或批准用于外科手术患者。由于缺乏直接比较，很难判断基于 PCC 或基于 andexanet alfa 的策略哪个更好。此外，andexanet alfa 的批准基于 352 名患者的数据。其中，64% 是由于颅内出血，26% 是由于胃肠道出血，但没有典型的严重外伤病例。69% 的患者止血效果非常好，13% 的患者止血良好。发生血栓栓塞并发症的发生率为 10%，30 天内的死亡率为 14%。
在加拿大和瑞典对使用阿哌沙班或利伐沙班进行抗凝治疗时出血的类似患者人群进行了调查。治疗基于四因子 PCC，纳入的出血人群任主要是颅内 (65%) 和胃肠道 (19%)，不包括典型的重大创伤。PCC 被认为有效率为 69%，血栓栓塞发生率为 5%，两个队列的 30 天内死亡率为 24%。
选择 Andexanet Alfa 和四因子 PCC 用于逆转 Xa 抑制剂时，人们可能期望具有可比的效果和低血栓栓塞率。然而，还有其他方面需要考虑：成本、治疗持续时间和凝血监测。Andexanet alfa 至少比 PCC 贵 10 倍。重要的是，Andexanet alfa 的剂量包括初始推注和随后的 2 小时输注。由于Andexanet alfa 的逆转持续时间很短，Xa 抑制剂的血浆浓度在 2 到 3 小时后再次升高，并且可以假设对凝血有影响。这导致了是否应该更长时间地输注 Andexanet alfa 的问题时间，如果有，持续多长时间。商业抗 Xa 检测用于常规监测直接 Xa 抑制剂。然而，在使用 Andexanet alfa 后，他们高估了残留的抗 Xa 活性，从而低估了逆转的有效性。需要使用减少样品稀释的改进测试设置。在这种情况下，粘弹性测试可能会有所帮助。在 ROTEM 中，我们预计与 Xa 抑制剂的血浆浓度相关的外源性激活血栓弹力图 (EXTEM) 分析中凝血时间延长，而血栓弹力图反应时间延长。
尽管在提到的 Andexanet alfa 研究中没有典型的严重创伤患者，可能需要在这些患者中进行抗凝治疗。一种药物不太可能成为凝血管理的“灵丹妙药”。有效的凝血管理是通过个性化的目标导向凝血算法实现的，减少了输血需求并有助于获得良好的结果。如果存在血浆浓度升高的 DOAC，有效的管理将包括逆转其影响，随后的重新评估凝血功能，并治疗与创伤相关的凝血功能障碍（如果存在）。最后但并非最不重要的一点是，我们想提一下，对于没有危及生命的稳定患者，可以选择将手术延迟几个小时，从而使利伐沙班的血浆浓度降低至安全水平而无需逆转。
来源：ANESTHESIOLOGY
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