重症医学 | 急性脑损伤患者的镇静镇痛
危重病人常常接受镇静镇痛治疗。已经有研究表明，对于普通患者来说，镇静药物每日中断和避免深镇静能够缩短机械通气时间、缩短住院时间、有助于提高危重患者的预后。颅脑外伤、出血或缺血性卒中、心跳骤停、癫痫持续状态等病变可引起急性脑损伤，这类患者镇静镇痛又该如何执行呢？
一般来讲，急性脑损伤患者的镇静镇痛适应症包含两个方面：1.一般性适应症（控制焦虑、疼痛、不适、躁动、促进人机协调性）；2.神经特异性适应症：降低脑代谢、提高脑组织对缺血的耐受性。
镇静镇痛也是颅内压管理、目标体温管理、癫痫控制的基础治疗措施。镇静中断有可能会加剧脑损伤（比如引起颅内压升高），但深镇静又会有一些并发症诸如VAP等。本文对急性脑损伤患者的镇静镇痛策略做出一些阐述。
1.背景
对于普通的危重症患者来说，避免镇静或最小镇静策略能够缩短机械通气时间、缩短住院时间。浅镇静同时有助于患者进行早期康复锻炼，避免不必要的颅脑CT和脑电图检查，降低谵妄发生率，从而降低治疗费用。
急性脑损伤患者（重度颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、出血或缺血性脑卒中、心跳骤停、癫痫持续状态）往往接受深镇静策略，尤其是在病变早期。对于这类病人来说，镇静有着特殊的需求：1.一般性需求：控制疼痛、躁动、焦虑，维持人机协调性；2.神经特异性需求：脑保护、降低颅内压等。对于急性脑损伤患者来说，不使用镇静药物能够方便医生评估患者意识状态，但这容易引起颅内压波动从而加剧脑损伤，尤其是对于脑顺应性差的患者来说。
2.急性脑损伤患者镇静治疗的脑保护作用
2.1镇静治疗的脑保护作用之氧消耗脑组织正常代谢需要消耗氧。在脑组织未受损的时候，脑氧和脑血流完美匹配。但脑损伤出现之后，就需要一些临床措施来提高脑氧供、降低脑代谢，从而保证脑组织氧需求，以便维持脑功能。这时候，镇静治疗能够降低脑氧耗、提高脑组织对缺氧的耐受性，在脑血流自我调节功能受限的时候保证脑组织氧的供需平衡。镇静药物对于脑组织氧耗的抑制往往是剂量依赖性的。当出现爆发抑制的时候，这种抑制达到最大程度。
2.2镇静治疗的脑保护作用之脑血流镇静药物会降低脑代谢，从而引起脑血流减少，而且这种效应是剂量依赖性的，也就是镇静药物剂量越大，脑血流越少。苯二氮卓类药物较丙泊酚来讲，较少引起爆发抑制，因而苯二氮卓类药物对脑血流的影响比丙泊酚小。同样，瑞芬太尼也会减少脑血流。
镇静药物同时也会降低平均动脉压、抑制心肌功能、引起外周血管舒张。对于脑血流自我调节功能丧失的区域来讲，MAP降低会引起脑灌注压的降低，从而引起脑氧供的降低，导致继发性脑缺血。当脑血流自我调节功能正常的时候，平均动脉压降低会引起脑血管舒张，从而导致脑血流增加，引起颅内压升高。高剂量的阿片类药物可以引起平均动脉压降低、血管舒张，从而导致ICP上升、CPP下降。如果在镇静治疗的时候能够很好的维持MAP，那么这些副作用就不会产生。用药的时候，需要保证前负荷充足，避免低血容量。
2.3镇静治疗的脑保护作用之颅内压镇静镇痛治疗能从多个方面降低颅内压。1.降低脑氧，从而引起脑血流下降，引起颅内容量降低，导致ICP降低；2.减少疼痛、躁动、不安，从而维持适宜的平均动脉压，避免MAP波动带来ICP的波动；3.镇静镇痛能够提高患者对插管、卧床等的耐受性，减少咳嗽反射，从而避免腹内压短暂性升高，减少对脑血管的静脉回流的影响。
2.4镇静治疗的脑保护作用之癫痫抑制癫痫会引起脑代谢增加，从而引起脑氧供和氧需的不匹配。研究显示，镇静药物能够减少急性脑损伤患者的癫痫发作。丙泊酚持续输注（2mg/kg负荷剂量，随后150-200ug/kg.min的维持剂量）能够起到抗惊厥的作用，可以用来控制癫痫持续症状。苯二氮卓类药物和丙泊酚（GABA激动剂）都可以用来控制急性脑损伤患者出现的继发性癫痫。氯.胺.酮（天门氨酸受体拮抗剂）可以作为苯二氮卓类和丙泊酚的替代用药或联合用药。
2.5镇静治疗的脑保护作用之控制传播性去极化脑损伤之后会出现从皮层开始的去极化电活动，这种电活动会打破能量平衡，导致受损区域水肿加重，从而使得脑损伤加重。这种电活动起于受损区域，以2-6mm/min的速度向周边播撒，导致神经功能受损。在这种电活动之后，脑组织会尝试恢复到正常的电平衡状态，而这种恢复也需要消耗能量。这种电活动可以被镇静药物抑制。一项研究表明，氯.胺.酮联合阿片类药物或咪达唑仑/丙泊酚的时候，可以减少这种异常电活动，起到脑保护的作用。
3.急性脑损伤患者镇静的神经特异性适应症
急性脑损伤患者镇静治疗还有特殊的适应症，比如：1.目标性体温管理；2.颅内压升高；3.持续性难治性癫痫发作；4.阵发性交感神经兴奋。
3.1.目标体温管理心跳骤停后会引起缺血缺氧性脑损伤，急性脑损伤患者会有中枢性体温升高，颅内高压会引起继发性脑损伤。上述情况都需要进行目标体温管理。在目标体温管理的时候，需要使用镇静药物来减少寒战，促进人机协调性，减少应激反应。
3.2.颅内压升高镇静策略同控制性过度通气、CPP指导下的床头抬高、高渗治疗一样，是颅内高压的一线治疗方案。一般脑损伤48小时后颅内压开始升高，但严重情况下可以很快出现。高颅内压可持续数日，因此镇静药物使用时长也需要跟着延长。
3.3.持续性难治性癫痫发作继发性癫痫可出现于颅脑外伤、脑出血、脑缺血等情况，当紧急治疗药物（苯二氮卓类）和一线抗癫痫药物无法控制癫痫症状的时候，就需要镇静治疗。这时候可以使用一些镇静药物，当症状有效控制24小时后，可以尝试减药。
3.4.阵发性交感神经兴奋阵发性交感神经兴奋具有一定的发病率，可以使用镇静药物来控制其发作频率。
4.如何挑选药物
丙泊酚是ICU常用的镇静药物，推荐使用丙泊酚来控制颅内压。丙泊酚镇静深度呈现出剂量依赖性：＜4mg/kg/h的时候，脑血流和脑氧代谢能够很好的匹配，并且能够保留脑血管自身活性；当丙泊酚剂量＞5mg/kg/h的时候，会出现爆发抑制，这个剂量可以用来控制癫痫持续状态。使用丙泊酚相比于咪达唑仑，可以更早的脱机。
咪达唑仑半衰期短，只有1小时左右，但亲脂性较好，很容易出现组织内堆积，因此可导致苏醒延迟。咪达唑仑的这种苏醒延迟存在个人特异性，而且这个药物可引起快速耐药。苯二氮卓类药物还能引起谵妄。当血流动力学不稳定的时候，使用咪达唑仑更为安全。其他的苯二氮卓类药物比如劳拉西泮因为半衰期较长，在ICU使用较少。
丙泊酚和咪达唑仑是急性脑损伤患者一线镇静药物，但具体使用情况还需临床医生自己依据实际情况而挑选。一项meta分析发现，咪达唑仑和丙泊酚在控制颅内压和脑灌注压上作用一致。但在难治性颅内高压患者身上，丙泊酚效果更好。丙泊酚和咪达唑仑都可以引起低血压，导致脑灌注压降低，但丙泊酚的这种效应更为常见。使用咪达唑仑控制颅内压的时候，咪达唑仑的剂量需要逐步增加；鉴于其较为容易引起组织堆积，其可导致ICU住院时间延长。丙泊酚价格更为昂贵，且在大剂量使用的时候（＞4mg/kg/h）会引起丙泊酚输注综合征。
氯.胺.酮是天冬氨酸受体拮抗剂，半衰期短，起效快，血流动力学稳定，呼吸抑制小，可以在非插管患者身上使用。氯.胺.酮（1-5mg/kg/h）可以作为一线镇静药物的补充用药，用来提高它们的作用效果，减少一线镇静药物的使用剂量。小剂量的氯.胺.酮也可当作阿片类药物的替代用药。目前有研究显示，氯.胺.酮能降低颅内压，而脑组织灌注压维持不变或升高。
右美托咪定是α2受体激动剂，分布和清除都很快，而且不会堆积，非常适用于神经损伤的患者。研究显示，右美托咪定和丙泊酚相比，作用效果类似。但鉴于这是新的药物，仍需进一步的研究来证实其作用和副反应。
可乐定也是α2受体激动剂，其半衰期长，费用低，可以作为镇静治疗降阶梯药物（镇静药物撤离的时候使用）。
吸入性药物包括七氟烷和异氟烷，是ICU镇静治疗的替代用药。七氟烷镇静效果尚可，但有可能会增加颅内压。相比之下，异氟烷会增加脑血流，却仅仅只是稍微增加颅内压，这对于缺血性脑病变来说是一个优势；但这效应在蛛网膜下腔出血中的作用仍需进一步明确。吸入性麻醉药物需要特殊的装置，而且其研究仍较少。
巴比妥类药物比如硫喷妥钠等副作用较大（心脏副反应和免疫抑制作用），可以引起严重的低血压，一般不会在ICU中使用。但当患者颅内压极高且难以控制的时候，或患者癫痫症状无法控制的时候，可以考虑使用苯巴比妥等药物。
如果需要深镇静来控制颅内压和减少对患者的刺激，可以选择加用阿片类药物诸如芬太尼和瑞芬太尼。在脑损伤初期的时候，需要仔细评估患者的意识状态，这时候联合使用瑞芬太尼会更好（代谢更快）。
目前推荐在使用阿片类药物的时候，可以加用一些非阿片的药物诸如对乙酰氨基酚和加巴喷丁。在治疗的过程中，还需要区分患者是疼痛，还是焦虑、谵妄。如果是谵妄，可以使用氟哌啶醇。
5.镇静镇痛流程
急性神经损伤的镇静镇痛治疗流程可参照下图。镇静最先需要考虑脑损伤的严重程度和ICP。在整个治疗过程中都需要控制疼痛、焦虑，并且保证人机协调性。对于颅内高压患者，最好是监测ICP，并且运用多模块来监测神经功能。
6.镇静镇痛的监测
可以使用镇静镇痛临床评分来评估镇静镇痛程度诸如RASS评分、SAS评分。然而，对于神经质患者来说，这些评分无法应用，这时候可以使用脑电图来监测神经功能。目前BIS使用越来越广。但在使用BIS的时候，需要排除肌颤等干扰。同时，也要注意脑损伤患者的BIS数值本身就不同于未受伤的患者，动态监测BIS数值可能会更好。
7.药物的药理学和副反应
对于肾功能不全的病人来说，大部分的镇静镇痛药物需要减量使用。丙泊酚受肾功能影响较小。
丙泊酚蛋白结合率高（97-99%），需要乳剂来作为载体。如果肝功能异常或脂肪代谢异常、白蛋白水平异常，会使丙泊酚浓度增加，从而导致副作用增加。苯二氮卓类药物如地西泮或咪达唑仑，他们的代谢需要依赖CYP450活性，如果肝功能受损，这些药物的清除会受到影响，从而出现较高的血药浓度。
肝肾功能不全的时候，吗啡代谢受损，其浓度也会增加，但芬太尼或舒芬太尼受影响不大。瑞芬太尼的代谢受肝功能和肾功能影响非常小。
咪达唑仑和丙泊酚可以影响心血管系统，导致血流动力学不稳定，这在滴血容量患者身上尤为常见。氯.胺.酮的血流动力学影响较小，可以联合使用。右美托咪定也可以导致低血压和心动过缓，在使用的时候需要格外注意。
8.丙泊酚输注综合征
丙泊酚输注综合征比较罕见，但却可致命，它会引起严重的代谢性酸中毒和心源性休克。丙泊酚输注综合征的危险因素包括：1.高剂量使用（＞4mg/kg/h）；2.延长使用（＞48h）；3.神经系统损伤；4.年轻患者；5.儿茶酚胺或糖皮质激素同时使用；6.碳水化合物供给不足；7.线粒体疾病。在低温治疗的时候，常规剂量的丙泊酚也可引起丙泊酚输注综合征，这需要额外注意（可能是因为低温影响了丙泊酚的代谢）。
9.谵妄
对于急性脑损伤患者来说，没有适宜的方式来评估谵妄。而且，没有证据显示抗精神损伤类药物可以改善脑损伤患者的预后。氟哌啶醇可以用来治疗谵妄，但它有潜在的导致癫痫的风险。喹硫平和氯喹酮是替代用药。苯二氮卓类药物可以用来减少躁动，并起到抗焦虑的作用，但这些药物会影响神经反应，且可以引起谵妄。新型药物右美托咪定也可以作为一种替代用药。
10.药物的撤离
目前研究证明，最小镇静化方案（诸如每日镇静中断）可以改善患者预后。然后，对于急性脑损伤患者来说，这个方案难以实施。此外，对于急性脑损伤患者来说，镇静镇痛还具有神经特异性的适应症，但临床医生也医生也应当充分评估病情，在不影响治疗的情况下，尝试每日中断镇静镇痛药物，评估患者反应，这有助于缩短机械通气时间、减少气切比率。临床医生需要明确，镇静镇痛药物的中断有可能会引起颅内压的升高和脑灌注压的降低，尤其是在脑损伤4-5天之内。所以，对于高风险患者（临床和影像学提示脑水肿严重）或ICP较高的患者，应当避免镇静药物的突然中断，但可尝试逐步撤离。
-THE END-
来源：夜诊 公众号作者：我有一支去甲肾
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最好举几个实例
这样讲太泛泛了，没多少实用、
毕竟这类病人太重了，很容易出事滴
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