珠江视界 | 每月好文：国内麻醉学科文摘2022.2（下）
译者按
南方医科大学珠江医院麻醉科《珠江视界》翻译小组每月通过主题词检索，从PubMed与Web of Science等检索引擎，筛选出近期国内麻醉学科所发表的高质量SCI文献与研究成果，进行摘要导读的同时通过《新青年麻醉论坛》珠江视界专栏以每月好文的方式向全国同道推介。
本期《珠江视界-每月好文》节选2022年2月发表的部分文章，研究来自中南大学湘雅医院麻醉科、中山大学附属第一医院麻醉科、武汉大学中南医院麻醉科等，内容涵盖等方面关节炎实验模型中外周炎症和痛觉过敏、神经炎症和血脑屏障与术后谵妄相关性、肠缺血/再灌注诱导引起的肺损伤、脓毒症的免疫抑制研究等方面内容。
每月好文（2022.01.10-02.10）：
10. Si-Jian Huang, Lu-Yao Zhou, Fei Ren, et al.Inhibition of Spinal Interleukin-33 Attenuates Peripheral Inflammation and Hyperalgesia in Experimental Arthritis. Molecular Neurobiology, 2022 Jan 22. doi: 10.1007/s12035-022-02754-1. PMID: 35066763.
【题目】抑制脊髓白细胞介素-33 减轻关节炎实验模型中外周炎症和痛觉过敏
【通讯作者】罗建刚中南大学湘雅医院麻醉科 【第一作者】Si-Jian Huang中南大学湘雅医院麻醉科与中南大学湘雅二医院麻醉科; Lu-Yao Zhou中南湘雅医院麻醉科与中山大学附属第五医院麻醉科
【摘要】越来越多的证据表明，炎症组织持续而强烈的伤害性刺激可能会增加脊髓背角神经元的兴奋性，从而反馈信号并调节周围炎症反应。既往研究表明，脊髓白细胞介素（IL）-33 于脊髓背角神经元的过度兴奋相关。本研究旨在调查脊髓 IL-33 是否也能影响大鼠关节炎模型中的外周炎症反应。通过构建慢病毒递送的靶向IL-33 （LV-shIL-33）的短发夹RNA用于其基因沉默。在弗氏完全佐剂（CFA）注射前3天，用LV-shIL-33注射于佐剂性关节炎（AIA）大鼠组鞘内。在21天的观察期内，对疼痛相关行为和炎症进行评估。此外，在CFA造模后9天，评估脊髓促炎细胞因子的表达以及脊髓细胞外信号调节激酶（ERK）和核因子-κB（NF-κB）通路的激活。AIA大鼠组织损伤或炎症的存在导致脊髓IL-33的上调，其主要在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。鞘内注射LV-shIL-33可显著减轻AIA大鼠痛觉过敏、足肿胀和关节破坏，并减弱促炎细胞因子的表达，以及脊髓中ERK和NF-κB/p65的激活。研究表明，脊髓IL-33参与了外周炎症和痛觉过敏的发展。因此，在脊髓水平上干扰IL-33可能是治疗疼痛性炎症疾病的新靶点。
11.YaQing Zhan, YiHong Ling, Qiwen Deng, et al. HMGB1-Mediated Neutrophil Extracellular Trap Formation Exacerbates Intestinal Ischemia/Reperfusion-Induced Acute Lung Injury.J Immunol,2022,208:4.PMID：35063996
【题目】HMGB1介导中性粒细胞胞外诱捕网形成加重肠缺血/再灌注诱导的急性肺损伤
【通讯作者】黄文起中山大学附属第一医院麻醉科温仕宏中山大学附属第一医院麻醉科【第一作者】YaQing Zhan中山大学附属第一医院麻醉科YiHong Ling中山大学肿瘤防治中心Qiwen Deng中山大学附属第一医院
【摘要】肠缺血/再灌注（I/R）后急性肺损伤（ALI）的组织病理学标志是活化的中性粒细胞涌入肺内。中性粒细胞可以释放DNA和颗粒蛋白，形成具有细胞毒性的中性粒细胞胞外诱捕网 （NETs），促进邻近组织的损伤。然而，NETs是否与肠道I/R后的远端ALI有关，以及有害的肠源性介质扩散到肺部的潜在机制尚不清楚。在C57BL/6J小鼠小肠I/R模型中，DNase I介导的降解和蛋白精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）抑制剂介导的抑制NET的处理减少了肺部NET的形成、组织炎症和病理损伤。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的阻断可防止NET形成，防止组织炎症，减少细胞凋亡，提高存活率。此外，重组人HMGB1的应用进一步推动NET的形成和并发的组织毒性损伤，而这种损伤可经注射抗Ly6G Ab i.p使中性粒细胞缺失而逆转。此外，MyD88的整体缺失可调控NET的形成，缓解肠道I/R诱导的ALI的发展。因此，坏死性肠上皮细胞释放的HMGB1通过诱导NET形成引起肠I/R后ALI。靶向NETosis和HMGB1通路可能会扩展有效的治疗策略，以减少肠道I/R诱导的ALI。
12.Wankun Chen, Jinlong Liu, Feng Ge,, et al. Long Noncoding RNA HOTAIRM1 Promotes Immunosuppression in Sepsis by Inducing T Cell Exhaustion. J Immunol , 2022, 208: 3. PMID：35022270.
【题目】长非编码RNA HOTAIRM1通过诱导T细胞耗竭促进脓毒症免疫抑制
【通讯作者】Chengji Wang上海实验动物研究中心Hao Zhang复旦大学中山医院肿瘤中心缪长虹复旦大学附属中山医院麻醉科
【第一作者】Wankun Chen复旦大学附属中山医院麻醉科Jinlong Liu复旦大学张江研究院Feng Ge复旦大学附属中山医院麻醉科
【摘要】脓毒症是一种急性危及生命的疾病，与多器官功能障碍相关，仍然是重症监护病房的主要死亡原因。随着脓毒症的发展，它会导致长期的免疫抑制，导致持续的死亡率、发病率和继发感染的易感性。在脓毒症小鼠模型中发现长链非编码RNA HOTAIRM1 （HOXA转录反义RNA髓系特异性1）在脓毒症晚期小鼠中高表达。HOTAIRM1的上调是由Notch/Hes1激活诱导的，并且它对免疫抑制微环境的形成至关重要。HOTAIRM1通过增加PD-1+T细胞和调节性T细胞的百分比来诱导T细胞耗竭，并伴有PD-L1的升高。阻断Notch/Hes1信号或HOTAIRM1均可抑制晚期脓毒症中T细胞的耗竭，减轻肺损伤并提高小鼠的存活率。进一步的机制研究确定HOXA1是HOTAIRM1靶向调控肺泡上皮细胞PD-L1表达的关键转录因子。这些结果表明，Notch/Hes1/HOTAIRM1/HOXA1/PD-L1轴在脓毒症诱导的免疫抑制中起关键作用，可能成为脓毒症治疗的潜在靶点。
13.Yanhong Xing, Xiangqing Wei, Meng-Meng Wang, et al. Stimulating TRPM7 suppresses cancer cell proliferation and metastasis by inhibiting autophagy.Cancer Lett.2022 Jan 28;525:179-197.PMID:34752845.
【题目】激活TRPM7受体通过抑制自噬阻遏癌细胞增殖与转移
【通讯作者】王午阳江苏省麻醉学重点实验室，徐州医科大学【第一作者】邢燕红江苏省麻醉学重点实验室，徐州医科大学
【摘要】瞬时电位受体亚家族成员TRPM7是一种常见且具有激酶活性的阳离子通道。TRPM7通道介导阳离子电流（Ca2+，Mg2+和 Zn2+）调节多种生理反应。本研究发现TRPM7化学激动剂奥氮平或纳曲本通过调节Zn2+释放至胞质从而抑制自噬，释放的Zn2+电流可能来自TRPM7阳性细胞内积累的Zn2+囊泡。TRPM7激活后释放Zn2+，其通过干扰Sxt17和VAMP8之间的相互作用，破坏了自噬体和溶酶体之间的融合，Sxt17和VAMP8是自噬体和溶酶体融合的关键。最终，由TRPM7通道激活导致的融合过程受扰抑制了自噬。在功能上，证实了在体外环境下，TRPM7介导的自噬抑制触发细胞死亡并阻遏癌细胞转移，更重要的是在体内环境中，TRPM7通过引发细胞凋亡，细胞周期阻滞和活性氧升高限制肿瘤的生长和转移。这些发现展示了一种激活TRPM7对抗癌症的策略。
14.Ke Li, Jiayu Wang, Lei Chen,et al. Netrin-1 Ameliorates Postoperative Delirium-Like Behavior in Aged Mice by Suppressing Neuroinflammation and Restoring Impaired Blood-Brain Barrier Permeability. Front Mol Neurosci. 2022 Jan 14;14:751570.PMID: 35095412.
【题目】 Netrin-1通过抑制神经炎症和恢复受损血脑屏障通透性改善老年小鼠术后谵妄样行为
【通讯作者】彭勉武汉大学中南医院麻醉科【第一作者】Ke Li, Jiayu wang武汉大学中南医院麻醉科
【摘要】术后谵妄在老年人群中是一种常见且严重的术后并发症；其潜在机制不清，目前无有效的治疗手段。近年来， POD的发病机制中出现了神经炎症假说，其中受损的血脑屏障（BBB）发挥了重要作用。Netrin-1(NTN-1)是一种轴突发育引导分子，已被报道具有很强的炎症调节能力和神经保护作用。将NTN-1（45μg/kg）应用于采用简单剖腹手术的老年小鼠POD模型，随后检测白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）和高迁移率组盒染色体蛋白1（HMGB-1）的水平以评估老年小鼠全身炎症和神经炎症。检测细胞连接蛋白水平和右旋糖酐的泄漏程度以评估小胶质细胞的反应状态和血脑屏障的通透性。发现单剂量的NTN-1预防性降低了IL-6和HMGB-1的表达，并上调了外周血、海马和前额叶皮质中IL-10的表达。Nerin-1减少了海马和前额叶皮质中小胶质细胞的激活，改善老年小鼠POD样行为。NTN-1还通过上调紧密连接相关蛋白如ZO-1、闭塞蛋白-5和咬合蛋白的表达来减弱麻醉/手术诱导的血脑屏障通透性的增加。这些发现证实了NTN-1在体内炎症环境中的抗炎和血脑屏障保护作用，并为POD的病理生理学机制和潜在的治疗措施提供了更好的见解。
15.Qiansen Zhang, Yimin Ren, Yiqing Mo, et al. Inhibiting Hv1 channel in peripheral sensory neurons attenuates chronic inflammatory pain and opioid side effects. Cell Res, 2022 Feb 3, Epub ahead of print. PMID: 35115667.
【题目】抑制外周感觉神经元Hv1通道减轻慢性炎症性疼痛以及阿片类药物副作用
【通讯作者】阳怀宇华东师范大学生命科学学院生命医学研究所上海市调控生物学重点实验室；蒋若天四川大学华西医院麻醉转化医学中心国家地方联合工程研究中心麻醉与危重症医学实验室
【第一作者】Qiansen Zhang, Yiqing Mo, Peipei Guo华东师范大学生命科学学院生物医学科学研究所 上海市调控生物学重点实验室；Yimin Ren四川大学华西医院麻醉转化医学中心国家地方联合工程研究中心麻醉与危重症医学实验室; 贵州医科大学附属医院麻醉科;Ping Liao, Yuncheng Luo四川大学华西医院麻醉学转化医学研究中心国家地方联合工程研究中心麻醉与危重症医学实验室
【摘要】阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAIDS）都会产生有害的副作用并且无法为慢性炎症性疼痛患者提供持续的缓解。周围神经炎（PN）对炎症性疼痛的发生和发展中起着至关重要。对PN的分子机制深入了解将有助于发现新的镇痛靶点和开发新的治疗方法。新的证据表明，外周感觉神经元不仅对疼痛刺激有反应，而且还积极参与炎症和免疫活动，而对内在调节机制却知之甚少。本研究发现质子选择性离子通道Hv1在啮齿动物和人类外周感觉神经元中的表达，该通道此前被证明在哺乳动物中枢神经系统的小胶质细胞中选择性表达。PN或去极化刺激可上调神经元Hv1的表达，进而加重炎症和伤害性反应。采用基因敲除或用新发现的选择性抑制剂YHV98-4抑制神经元Hv1可减少炎性疼痛中细胞内碱化和ROS的产生，减轻下游SHP-1-pAKT信号传导的失衡，并减少致炎趋化因子的释放，以减轻伤害性疼痛和吗啡诱导的痛觉过敏和耐受。因此，本研究表明神经元Hv1在镇痛策略和管理阿片类药物相关副作用方面是一个新的靶点。
16.Jingfeng Han, Weiping Tao, Wei Cui, Jiawei Chen. Propofol via Antioxidant Property Attenuated Hypoxia-Mediated Mitochondrial Dynamic Imbalance and Malfunction in Primary Rat Hippocampal Neurons. Oxid Med Cell Longev, 2022 Jan 18, 2022, 6298786. PMID: 35087616.
【题目】丙泊酚经抗氧化作用减轻缺氧诱导的原代大鼠海马神经元线粒体动态失衡和功能障碍
【通讯作者】崔娓，陈家伟 上海市静安区中心医院麻醉科【第一作者】Jingfeng Han，陶伟平 上海市静安区中心医院麻醉科
【摘要】背景：缺氧可导致线粒体异常，这与中枢神经系统的多种临床表型有关。丙泊酚是一种具有神经保护作用的麻醉药物。本研究旨在揭示丙泊酚是否以及如何保护缺氧诱导的神经元线粒体异常。
方法：将原代培养的大鼠海马神经元暴露于丙泊酚后予以缺氧处理。测定了神经元细胞活力、线粒体形态、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、线粒体膜电位（MMP）和三磷酸腺苷（ATP）产量。研究了活性氧（ROS）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶A（PKA）、HIF -1α、Drp1、Fis1、Mfn1、Mfn2和Opa1在内的相关作用机制。
结果：缺氧增加了细胞内ROS的产生以及诱导了mPTP开放，同时降低了ATP的产生、MMP值和神经元活力。缺氧经增加线粒体片段化而损害了线粒体动态平衡。此外，缺氧导致诱导HIF-1α移位并且增加了Drp1的表达，而对Fis1的表达无影响。另外，缺氧诱导了ERK和Drp1ser616的磷酸化，却降低PKA和Drp1ser637的磷酸化。重要的是，我们证明了用50μM丙泊酚、抗氧化剂α-生育酚和ROS清除剂依布硒啉预处理神经元可以减弱所有以上效应。此外，缺氧、丙泊酚、α-生育酚和依布硒啉对Mfn1、Mfn2和Opa1的表达均无影响。
结论：在大鼠海马神经元中，缺氧诱导氧化应激，导致了线粒体动态失衡和功能障碍，降低神经元活力。丙泊酚通过抗氧化作用保护线粒体异常和神经元活力，其分子机制涉及HIF-1α介导的Drp1表达和ERK/PKA介导的Drp1磷酸化。
17.Di Tian, Yanmei Xing, Wenli Gao, et al. Sevoflurane Aggravates the Progress of Alzheimer's Disease Through NLRP3/Caspase-1/Gasdermin D Pathway. Front Cell Dev Biol, 2022, 9: 1–12. PMID: 35127716
【题目】七氟醚经NLRP3/Caspase-1/Gasdermin D通路加重阿尔茨海默病进展
【通讯作者】戴中亮深圳市人民医院麻醉科【第一作者】Di Tian深圳市人民医院麻醉科Yanmei Xing深圳市人民医院麻醉科
【摘要】背景：阿尔茨海默病(AD)是世界上最常见的痴呆症。以往的研究显示，作为常用麻醉药，七氟烷可在实验室和临床环境下诱发认知障碍。然而，这种神经毒性的发生机制目前尚不清楚。
方法：将7个月大的APP/PS1小鼠置于含有3%七氟醚和100%氧气的麻醉诱导箱中6 h，同时将BV2细胞在4%七氟醚中培养6 h。用蛋白质印迹法（Western blotting）和免疫荧光法检测小鼠被切除的海马组织和细胞中的焦亡和tau蛋白表达。使用CRISPR/Cas9技术敲除BV2小胶质细胞中的Caspase-1和NLRP3，以确定它们是否介导七氟醚诱导的效应。
结果：七氟醚激活NLRP3和AIM直接激活 caspase-1 以诱导AD小鼠模型细胞焦亡。此外，七氟醚介导gasdermin D (GSDMD)而非gasdermin E (GSDME) 的裂解，促进下游白细胞介素-1β和白细胞介素-18的生物合成，并增加β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白磷酸化。无毒性的caspase-1小分子抑制剂 VX-765 显着抑制了小胶质细胞的这一激活过程，而NLRP3缺失抑制了七氟醚诱导的caspase-1裂解和随后的细胞焦亡以及tau蛋白的病理变化。 此外，使caspase-1沉默可减少七氟醚诱导的白细胞介素-1β和白细胞介素-18释放，并抑制小胶质细胞中tau相关酶。
结论：本研究首次报道临床剂量的七氟醚通过NLRP3/caspase-1/GSDMD轴加重 AD 的进展。本研究结果阐明了NLRP3/caspase-1在七氟醚诱导的细胞焦亡和tau发病机理中的关键作用，并提示VX-765可能是治疗 AD 的一种新型治疗干预措施。
18.Jinsheng Liu, Li Li, Ping Xie, et al. Sevoflurane induced neurotoxicity in neonatal mice links to a GSK3β/Drp1-dependent mitochondrial fission and apoptosis. Free Radic Biol Med, 2022, 181: 72-81. PMID: 35122996
【题目】七氟醚经GSK3β/Drp1 依赖的线粒体分裂和细胞凋亡对新生小鼠产生神经毒性
【通讯作者】李天佐首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科【第一作者】刘金升首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科
【摘要】研究发现，七氟醚对啮齿类动物大脑和神经细胞系的发育毒性与，线粒体损伤和细胞凋亡有关，但具体的上游机制尚不清楚。本研究探讨了七氟醚是否通过激活 GSK3β（糖原合酶激酶 3β）/Drp1（dynamin-related protein-1）依赖的线粒体分裂和细胞凋亡来诱导神经毒性。研究结果表明，与对照组相比，七氟醚暴露促进了新生小鼠海马线粒体的分裂，导致从 P32（出生后 32 天）到 P35 的逃逸潜伏期延长，且减少了 P36 的平台穿越时间。此外，七氟醚增强 GSK3β 的稳定性和活性，促进 Drp1 在 Ser616 位点的磷酸化以及其向线粒体的易位，并导致新生小鼠海马和人 SK-N-SH 细胞中的细胞色素c和裂解的casepase-3增加。同时，七氟醚促进了Drp1和GSK3β之间的相互作用。此外，GSK3β 激活 Drp1 在 Ser616 位点的磷酸化，在 SK-N-SH 细胞中诱导线粒体分裂、线粒体膜电位 (MMP) 丢失和细胞凋亡，以上效应可被GSK3β 抑制剂 TDZD-8减弱。总之，七氟醚诱导的神经毒性与 GSK3β/Drp1 依赖的线粒体分裂和细胞凋亡有关。
检索：王益敏翻译：庞湘雄校对：林宏彬指导：徐世元
【指导老师简介】
徐世元
南方医科大学珠江医院麻醉科 主任医师 二级教授
中华医学会麻醉学分会委员、广东省医学会麻醉学分会第九届委员会主任委员、中华医学会麻醉学分会产科麻醉学组副组长、中国高等教育委员会麻醉学教育研究会常务理事、中国药理学会麻醉药理学分会常务委员、广东省卫计委麻醉质量控制中心副主任委员、广东省医院管理协会麻醉学分会副主任委员。
从事临床麻醉工作30余年，擅长各类危重、疑难病人的临床麻醉处理，带领珠江医院麻醉科开展了麻醉操作与监测可视化技术，区域神经阻滞技术；对危重病人的监测和治疗、围手术期器官保护、血流动力学、组织与器官灌注及代谢的监测和处理、麻醉药中枢与周围神经毒性的机理与防治等有深厚的基础研究和丰富的临床经验。
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