珠江视界 | 每月好文：国内麻醉学科文摘2022.5（下）
译者按：
南方医科大学珠江医院麻醉科《珠江视界》翻译小组每月通过主题词检索，从PubMed与Web of Science等检索引擎，筛选出近期国内麻醉学科所发表的高质量SCI文献与研究成果，进行摘要导读的同时通过《新青年麻醉论坛》珠江视界专栏以每月好文的方式向全国同道推介。
本期《珠江视界-每月好文》节选2022年5月发表的部分文章，研究来自华中科技大学同济医学院附属同济医院、重庆医科大学附属第一医院麻醉科、首都医科大学宣武医院疼痛管理科、中山大学孙逸仙纪念医院麻醉科等，内容涵盖右美托咪定减轻围术期认知功能障碍、小鼠术后谵妄中潜在关键环状RNA的识别等基础研究方面内容，也包括改善特发性三叉神经痛、通过分子网络建模发现阿尔茨海默病的新候选药物等临床研究方面内容。
每月好文（2022.04.10-05.10）之下：
14. Jinxu Wang, Yueyang Xin, Tiantian Chu, et al. Dexmedetomidine attenuates perioperative neurocognitive disorders by suppressing hippocampal neuroinflammation and HMGB1/RAGE/NF-κB signaling pathway. Biomed Pharmacother, 2022, 150: 113006. PMID: 35486975
【题目】右美托咪定通过抑制海马神经炎症和HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路减轻围术期认知功能障碍
【通讯作者】Aijun Xu华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科【第一作者】Jinxu Wang华中科技大学附属同济医院麻醉与疼痛科
【摘要】手术创伤引起中枢神经系统炎症反应，而神经炎症则是围术期认知功能障碍（PND）的重要病理机制。右美托咪定（Dex）为广泛用于围术期的α-2肾上腺素能受体激动剂。既往研究表明，Dex对不同神经损伤均有神经保护作用，但对PND中的作用尚不清楚。本研究旨在观察Dex预处理对大鼠PND的影响，进一步探讨Dex对海马神经炎症、小胶质细胞极化及HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路的改变。术前单独使用Dex或联合使用育亨宾（α-2肾上腺素能受体拮抗剂）对大鼠进行预处理，行为学测试结果表明，Dex改善了手术所致的大鼠PND。尼氏染色、免疫组织化学及TUNEL-Neun荧光双染结果表明，Dex减轻了手术所致的海马区神经细胞损伤和凋亡。Dex预处理亦可降低海马区促炎细胞因子IL-1β, TNF-α 及IL-6的表达。免疫组织化学和免疫荧光结果表明，Dex预处理可抑制手术诱导的胶质细胞活化。Western blot分析显示，Dex预处理下调了M1巨噬细胞表型标志物（CD86和iNOS）、HMGB1、RAGE和细胞核中NF-κB的表达，上调了M2巨噬细胞表型标志物（Arginase 1和CD206）和胞浆中NF-κB的表达。抑制剂育亨宾可降低Dex的神经保护作用。上述结果表明，Dex可改善术后短期认知功能障碍，其神经保护机制可能与抑制海马神经炎症、调节M1/M2极化及抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信号转导有关。
15. Wanrong Li, Danqing Dai, Aiwen Chen et al. Characteristics of Zusanli
Dorsal Root Ganglion Neurons in Rats and their Receptor Mechanisms in Response to Adenosine. J Pain, S1526-5900(22)00299-1. PMID: 35472520
【题目】大鼠支配足三里穴背根神经节神经元的特征及其对腺苷反应的受体机制
【通讯作者】Xiao-Fei Gao同济大学附属上海市第四人民医院脑与类脑智能转化研究所【第一作者】Wanrong Li同济大学附属上海市第四人民医院麻醉与围手术期医学临床研究中心
【摘要】神经系统在针灸的功能中起着重要作用。由于穴位结构和机理的不明确，阻碍了针灸规范化，导致针灸效果参差不齐甚至自相矛盾。人们普遍认为，针灸的疗效取决于在穴位触发并沿神经系统传递的生物信号。然而，作为传递此类信号的第一站，支配穴位的背根神经节（DRG）神经元的特征仍未得到很好的阐明。本研究以足三里（ST36）为代表穴位，发现支配ST36穴位的DRG神经元大多为中等大小的神经元，具有单一的棘波放电形式。这表明本体感受神经元比小尺寸伤害感受神经元更可能介导针刺信号。此外，我们还发现在ST36穴位注射腺苷可以剂量和穴位依赖性地模拟针刺镇痛的效果。然而，腺苷不能在急性体外分离的ST36 DRG神经元中激发动作电位，但它抑制了ID电流并进一步增加了超调面积。我们发现，四种类型的腺苷受体ST36 DRG神经元均有表达，且Al、A2b和A3受体是腺苷的主要感受器。
展望：本研究提供了ST36 DRG神经元的主要特征，这将有助于分析针刺信号的神经通路。同时，这些发现可能为缓解疼痛提供一种新的可能疗法，例如在穴位注射腺苷或相应的激动剂。
16. Liang-Liang He, Wen-Xing Zhao , Po-Yi Paul Su , et al. Identification of Foramen Ovale With H-Figure Fluoroscopic Landmark Improves Treatment Outcomes in Idiopathic Trigeminal Neuralgia. Anesth Analg, 2022 Apr 15. PMID: 35426836
【题目】用H-荧光图像路标法识别卵圆孔位置改善特发性三叉神经痛的疗效
【通讯作者】Zhonghui Guan加利福尼亚大学旧金山分校麻醉与围术期管理科【第一作者】Liang-Liang He首都医科大学宣武医院疼痛管理科
【摘要】背景：传统的荧光透视法识别卵圆孔耗时又困难。近期我们开发了新的H-荧光图像法，以更短的操作时间和更少的辐射获得卵圆孔的荧光透视图。然而，该方法对三叉神经节射频热凝术（RFT）治疗特发性三叉神经痛（ITN）的临床疗效尚不清楚。
方法：通过为期12个月的回顾性队列研究，将ITN患者纳入经典入路法（n=100）或H-荧光图像路标法（n=136）进行识别和定位卵圆孔，并进行三叉神经节RFT。连续变量数据采用Shapiro-Wilk正态性检验，随后用Mann-Whitney检验进行分析，分类资料数据采用卡方检验。主要结局是治疗1年后通过视觉模拟量表（VAS）测量面部疼痛评分。次要结局包括透视FO视图的质量、引发感觉异常的阈值电压、手术时间、透视图像数量和面部麻木VAS评分。
结果：与经典入路组相比，H-荧光图像路标法组术后长期疼痛缓解更好，术后3个月（6.6% vs 17.0%，P=0.012）和12个月（21.3% vs 38.0%，P=0.005）疼痛发生率明显减少；在这些术后疼痛的患者中，H-荧光图像路标法组患者在术后6个月的疼痛明显减轻（VAS中位数：3 vs 6 ,，P < 0.001）。此外，与经典入路法相比，H-荧光图像路标法提供了更好的FO透视视图，更低的能引发感觉异常的阈值电压（中位数：0.2 vs 0.4 V，P < 0.0001），手术时间更短（中位数：7.5 vs 14.0 min，P <0.0001），所需透视图像更少（中位数: 4.0 vs 8.0 ，P <0.0001）。
结论：与传统入路法相比，H-荧光图像路标法识别卵圆孔对三叉神经节进行RFT治疗ITN具有更好、更长时间的疼痛缓解效果。
17. Na Duan, Yanpeng Zhang, Shuwen Tan, et al. Therapeutic targeting of STING-TBK1-IRF3 signalling ameliorates chronic stress induced depression-like behaviours by modulating neuroinflammation and microglia phagocytosis. Neurobiol Dis. 2022 Apr 22; 169: 105739. PMID: 35470042
【题目】STING-TBK1-IRF3信号通路的靶向治疗通过调节神经炎症和小胶质细胞吞噬作用来改善慢性应激诱导的抑郁样行为
【通讯作者】Qian Zhai西安交通大学第一附属医院麻醉科与脑科学中心【第一作者】Na Duan ,Shuwen Tan西安交通大学第一附属医院麻醉科与脑科学中心Yanpeng Zhang 西安交通大学第一附属医院胸外科
【摘要】众所周知，应激会导致神经和精神疾病的发生发展。中枢神经系统中的STING（干扰素基因刺激剂）在调节免疫反应中发挥重要作用，该蛋白质具有神经毒性和神经保护两种特性。然而，STING信号通路在慢性应激中的潜在调节机制尚未清楚。本研究采用C57/BL6小鼠间歇性束缚应激14天（6h/日）制作慢性应激模型，并对慢性束缚应激（RST）的小鼠进行蔗糖偏好，高架迷宫和尾部悬浮试验等进行抑郁行为检测。研究发现，RST小鼠表现出抑郁样行为，同时伴有大脑中促炎细胞因子水平显著增加。还发现RST小鼠海马体和前额叶皮层中STING、磷酸-TANK结合激酶-1（p-TBK1）和磷酸干扰素调节因子-3（p-IRF3）表达水平显著降低。RST小鼠海马体和前额叶皮层亦发现STING免疫荧光强度显著降低。接着利用荧光标记的乳胶珠，流式细胞学和CD68阳性细胞计数来评估小胶质细胞在体内和体外的吞噬能力。结果表明，通过使用STING激动剂2'3-cGAMP激活STING途径增强了小胶质细胞吞噬作用，同时抑制促炎细胞因子TNF-α，IL-6和IL-1β在RST小鼠大脑中的释放，具有抗抑郁作用。上述研究结果表明，通过靶向激活STING途径可改善应激驱动的抑郁样行为，这与抑制神经炎症和增强吞噬作用有关。
18. Xue Li, Jing Liu, Lihong Lu, et al. Sirt7 associates with ELK1 to participate in hyperglycaemia memory and diabetic nephropathy via modulation of DAPK3 expression and endothelial inflammation. Transl Res. 2022 Apr 22: S1931-5244(22)00087-1. PMID: 35470010.
【题目】Sirt7与ELK1通过调节DAPK3表达和内皮炎症参与高血糖记忆和糖尿病肾病
【通讯作者】Zhipeng Meng 复旦大学附属肿瘤医院麻醉科，复旦大学上海医学院肿瘤学系；朱敏敏 复旦大学附属肿瘤医院麻醉科，复旦大学上海医学院肿瘤学系【第一作者】Xue Li, Jing Liu 复旦大学附属肿瘤中心麻醉科，复旦大学上海医学院肿瘤学系
【摘要】糖尿病肾病(DN)是晚期糖尿病最严重的并发症之一，增加了病人死亡率。近年来，表观遗传学介导的高血糖记忆在糖尿病肾病的病理过程中备受关注。本研究旨在探讨Sirt7调节糖尿病肾病患者高血糖记忆的潜在机制。发现，高糖培养的肾小球内皮细胞（GECs）、糖尿病肾病患者以及大鼠肾小球中的p65磷酸化和内皮黏附分子水平的升高在血糖正常后仍持续存在，这种升高可被敲除与死亡相关蛋白激酶-3(DAPK3)基因或DAPK3抑制剂所逆转。高血糖介导的Sirt7（调节H3K18-乙酰化的脱乙酰基酶）降低，其在血糖正常后仍维持低水平。在GECs中，过表达Sirt7抑制了血糖正常后的DAPK3表达和炎症反应。使用sh-sirt7敲减Sirt7诱导的炎症反应可被小干扰RNAsi-DAPK3所抑制。此外，sirt7和H3K18ac均位于DAPK3启动子区域，ELK1能与sirt7结合。在GCEs中，si-ELK1辅以正常血糖可抑制高糖诱导DAPK3表达和炎症反应。si-DAPK3可抑制ELK1过表达介导的炎症反应。另外，ELK1和sirt7位于DAPK3启动子相同的区域。ELK1过表达能增强DAPK3启动子活性，特异性结合位点突变致其活性消失。在体内，Sirt7过表达降低了胰岛素治疗的糖尿病肾病大鼠炎症反应，从而改善肾功能，但单独胰岛素治疗无明显作用。上述结果表明，高糖介导Sirt7和ELK1相互抑制诱导GECs中的DAPK3转录和炎症反应，形成恶性循环，参与糖尿病肾病血糖恢复正常后高血糖记忆的发生。
19. Jiaxin Zhou, Qingyong Li, Wensi Wu, et al. Discovery of Novel Drug Candidates for Alzheimer's Disease by Molecular Network Modeling. Front Aging Neurosci, 2022, 14: 1–15. PMID: 35493947
【题目】通过分子网络建模发现阿尔茨海默病的新候选药物
【通讯作者】王志中山大学孙逸仙纪念医院麻醉科；Huiying Zhao中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心【第一作者】 Jiaxin Zhou中山大学孙逸仙纪念医院麻醉科；Qingyong Li中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心
【摘要】为确定迟发性阿尔茨海默病 (AD) 的分子机制和新型治疗药物，我们使用人脑的多个转录组谱进行了综合网络分析。基于AD病理学涉及整个大脑的假设，我们首先确定了老年人群大脑多个脑区的共表达模块。其中，由1429个蛋白质编码基因组成的两个模块（M3和M8）显著富集了AD相关基因。经微阵列和高通量RNA测序，差异表达分析发现正常衰老和AD中不同大脑区域的M3和M8失调。单个细胞的细胞类型富集分析和差异表达表明，AD发病机制中存在广泛的神经元脆弱性。基于cMAP转录组药物筛选的基因表达谱数据库发现，甘氨酸-组氨酸-赖氨酸醋酸盐(GHK)可作为一种潜在的候选药物，可能会恢复M3和M8网络的失调基因。在分化的人神经元样SH-SY5Y细胞系中，GHK预处理对β淀粉样蛋白诱导的损伤有神经保护作用。综上，本研究结果揭示了AD中多个大脑区域的失调网络被破坏，并提出用GHK预处理可作为一种新的抗AD神经保护策略。
20. Qianwen Wang , Xi Wang , Yong Lv, et al. Changes in Rats' Gut Microbiota Composition Caused by Induced Chronic Myocardial Infarction Lead to Depression-Like Behavior. Front Microbiol, 2022, 12: 1-13. PMID: 35496818
【题目】诱发型慢性心肌梗死引起的大鼠肠道菌群组成变化导致抑郁样行为
【通讯作者】王龙武汉大学人民医院麻醉科；Chenliang Zhou武汉大学人民医院重症医学科【第一作者】Qianwen Wang武汉大学人民医院麻醉科；Xi Wang武汉大学人民医院心血管研究所
【摘要】抑郁症在慢性心肌梗死 (CMI) 患者普遍存在。尽管抑郁症和CMI的发生频率很高，但它们都是双向相关性疾病，两者互为风险因素，且共同存在，表明两者具有共同的或相互作用的病理机制。越来越多的研究表明，肠道微生物群通过肠-脑轴在调节抑郁方面发挥重要作用。因此，本研究旨在探讨肠道微生物失调在CMI诱导的抑郁样行为中的作用。我们使用蔗糖偏好试验（SPT）结果的层次聚类分析，将CMI大鼠分为抑郁样行为（CMI + Dep）或非抑郁样行为（CMI +Non-Dep）表型。首先，16S核糖体RNA测序分析显示，在CMI+Dep和CMI+Non-Dep大鼠之间，几种肠道细菌的β多样性和相对丰富度均存在显着差异。接着，从CMI+Dep大鼠粪便移植的微生物群明显改变了肠道微生物群的相对丰富度，并在接受抗生素治疗的伪无菌大鼠中诱导了抑郁样行为。上述结果表明，肠道微生物组成的失调导致CMI诱导的抑郁样行为的发生，肠道微生物群组成的外源性调节可能是CMI和相关抑郁样行为的潜在治疗策略。
21. Zhongheng Sui, Meng-Meng Wang, Yanhong Xing, et al. Targeting MCOLN1/TRPML1 channels to protect against ischemia-reperfusion injury by restoring the inhibited autophagic flux in cardiomyocytes. Autophagy. 2022 May 6:1-3. PMID: 35491864
【题目】靶向MCOLN1 / TRPML1通道蛋白通过恢复心肌细胞自噬流抑制来保护缺血-再灌注损伤
【通讯作者】齐剑崧中国江苏省徐州医科大学，江苏省麻醉精神药物研究与评价重点实验室，麻醉与镇痛应用技术重点实验室，江苏省麻醉学重点实验室; 王午阳中国江苏省徐州医科大学，江苏省麻醉精神药物研究与评价重点实验室，麻醉与镇痛应用技术重点实验室，江苏省麻醉学重点实验室【第一作者】Zhongheng Sui中国江苏省徐州医科大学，江苏省麻醉精神药物研究与评价重点实验室，麻醉与镇痛应用技术重点实验室，江苏省麻醉学重点实验室；王萌萌辽宁沈阳中国医科大学附属盛京医院耳鼻咽喉头颈外科。
【摘要】越来越多的证据表明，自噬/自噬功能障碍在心肌缺血-再灌注(I/R)损伤中起着至关重要的作用。然而，在I/R情况下心肌细胞自噬功能障碍的潜在机制尚不清楚。因此，缺乏针对有效干预自噬的方法来预防心肌I/R损伤。本研究发现，溶酶体阳离子通道MCOLN1/TRPML1直接参与抑制心肌细胞I/R后的自噬流。心肌I/R损伤后MCOLN1 被激活，继而引起活性氧(ROS)升高，导致溶酶体锌释放到细胞质中。最终破坏包含线粒体的自噬小体和溶酶体之间的融合来阻断心肌细胞的自噬流。此外，MCOLN1介导的自噬抑制能损伤线粒体功能，导致有害的ROS释放，最终引起心肌细胞死亡。更重要的是，I/R后通过阻断MCOLN1通道可恢复心肌细胞的自噬流，减少体外培养的心肌细胞死亡，并显著改善在体I/R小鼠的心功能。因此，靶向MCOLN1是保护心肌I/R损伤的一种新的治疗策略。
22. Wei Ran, Ning Liang, Ruixue Yuan, Zhiqiao Wang, et al. Identification of Potential Key circRNAs in Aged Mice With Postoperative Delirium. Front Mol Neurosci. 2022 Apr 14; 15: 836534. PMID: 35493320
【题目】老年小鼠术后谵妄中潜在关键环状RNA的识别
【通讯作者】高进重庆医科大学附属第一医院麻醉科【第一作者】Wei Ran重庆医科大学附属第一医院麻醉科
【摘要】术后谵妄(POD)是老年患者常见的术后并发症，严重影响术后康复。POD确切发病机制尚不清楚。因此，探讨转录调控中在POD的作用机制显得格外重要。目前，circRNAs已被证明在多种心理健康和认知障碍中发挥重要作用，如阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症。为揭示circRNAs对POD的影响，本研究采用基因芯片分析了12月龄老龄小鼠胫骨骨折组和对照组海马区circRNA的差异表达谱，鉴定出了14236个circRNAs。与对照组相比，胫骨骨折组有500个circRNAs表达上调，187个circRNAs表达下调。qRT-PCR进一步验证了基因芯片数据的准确性。最后通过GO增强和KEGG通路分析发现，轴突方向的改变、泛素化介导的蛋白降解、谷氨酸突触、雌激素信号通路以及RAS信号通路等系统的改变可能是POD发生发展的重要病理机制。值得注意的是，本发现HOMER1基因及其转录产物mmu_CircRNA_26701在谷氨酸突触中特异表达，这可能为这种难治性疾病的进展提供新的线索和干预靶点。
23. Bi L. Li, Yan P. Guan, Vivian M. Yuen, et al. Population pharmacokinetics of intranasal dexmedetomidine in infants and young children. Anesthesiology, 2022. PMID: 35503980
【题目】婴幼儿右美托咪定经鼻给药的人群药代动力学
【通讯作者】宋兴荣广州医科大学广州市妇女儿童医疗中心麻醉科【第一作者】李碧莲广州医科大学广州市妇女儿童医疗中心麻醉科；管宴萍中山大学药学院临床药理研究所
【摘要】背景：右美托咪定经鼻给药可为婴幼儿患者提供无创、有效的镇静效果，并已广泛应用于临床。然而，其在婴幼儿临床用药研究中，应用剂量多样，可有四倍的差异之多。为验证合适的给药方案，本试验针对3岁以下的中国儿童鼻内给予右美托咪定的药代动力学进行了研究。
方法：接受介入治疗的单纯血管畸形患儿，鼻内给予右美托咪定2 μg/kg。采用非线性混合效应模型对优化稀疏抽样设计的数据进行群体药代动力学分析，清除率采用异速生长和S型修正月龄成熟度模型，蒙特卡罗模拟法用来评估不同的给药方案。
结果：该试验共纳入586份样本，来自137名3 ~ 36个月大的患儿。采用一阶消除的双室模型对数据进行充分描述。体重、异速生长和成熟度是右美托咪定清除率的显著协变量。在本研究中，中位受试者（体重10 kg和修正月龄101周）的药代动力学参数为：表观中心分布容积7.55 L，表观中央室清除率9.92 L/h，表观外周分布容积7.80 L以及表观间室清除率61.7 L/h。模拟结果表明，剂量为2 μg/kg时，95%的模拟个体可在20 min内达到0.3 ng/mL的目标治疗浓度，并在61 min时达到0.563 ng/mL的平均峰值浓度。
结论：本研究评估了3 ~ 36个月大的中国患儿鼻内给予右美托咪定的药代动力学特征。循证给药方案的剂量为2 μg/kg，可达到预设的轻至中度镇静疗效，持续时间长达2小时。
检索：唐子元翻译：刘芳校对：徐华丽指导：磨凯
指导老师简介：
磨凯，南方医科大学珠江医院副主任医师，博士，硕士研究生导师，主要从事临床麻醉与疼痛诊疗工作。在临床麻醉方面，擅长各类手术麻醉管理，特别是腹腔镜肝切除术低中心静脉麻醉技术、超声引导下各类神经阻滞和血管穿刺技术、老年危重症患者的围术期处理和救治。在院内率先开展免插管自主呼吸胸科麻醉和老年腹腔镜手术深肌松低气腹压等麻醉新技术，并使上述项目转入常规项目。在疼痛诊疗方面，擅长各类慢性疼痛的微创介入治疗、各种难治性癌痛的综合治疗、各类颈肩腰腿痛以及带状疱疹后遗痛等慢性疼痛的治疗。担任广东省药学会麻醉专家委员会委员、广东省医学会疼痛学分会青年委员会委员、广东省医学会麻醉学分会心脏麻醉学组成员和广东省医学会麻醉学分会大数据组成员等；曾留学美国罗格斯大学新泽西医学院麻醉与疼痛中心2年，主持3项广东省级自然科学基金和省企联合基金，在国际一流期刊（如Nature Communication, Journal of Neuroscience）和专业顶级期刊（如 Pain, Anesthesiology）上发表研究论文15篇，参与的疼痛研究成果荣获2020年度军队科学技术进步奖二等奖。
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