常用非甾体抗炎药物介绍
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2022-7-19 19:17 编辑（长按 识别二维码 搜索更多麻醉学知识点）
一、水杨酸类药物
阿司匹林（Aspirin）是水杨酸类解热镇痛药的代表。水杨酸盐药用的历史可以追溯到19世纪初，1838年水杨酸首次从植物中提取获得。1860年Kolbe以苯酚钠为原料制备了水杨酸并投入商业应用。1875年Buss将水杨酸钠作为解热镇痛药用于临床，1886年水杨酸苯酯应用于临床。
阿司匹林结构式
1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酸酐反应，合成了乙酰水杨酸 ，于1899年开始药用。后将乙酰水杨酸命名为阿司匹林。阿司匹林在小剂量使用时很少引起不良反应，但长期且大量用药（如治疗风湿热）时则较易出现副作用，常见的有恶心、呕吐等胃肠道反应，偶尔可见胃肠道出血、溃疡以及过敏反应等。
阿司匹林是应用最广泛的药物之一；20世纪60年代被发现有较好的抗血栓作用而广泛用于防治心脑血管疾病方面。
近年来发现阿司匹林为不可逆的花生四烯酸环氧合酶抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。
阿司匹林的作用机制
本品主要对环氧合酶有抑制作用，产生解热镇痛和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等。
水杨酸制剂目前仍是治疗急性风湿热的最常用药物，疗效确切。以阿司匹林为首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。
风湿性关节炎（rheumatic arthritis）是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。通常所说的风湿性关节炎是风湿热的主要表现之一，临床以关节和肌肉游走性酸楚、红肿、疼痛为特征。与A组乙型溶血性链球菌感染有关，寒冷、潮湿等因素可诱发本病。下肢大关节如膝关节、踝关节最常受累。虽然近几十年来风湿热的发病率已显著下降，但非典型风湿热及慢性风湿性关节炎并非少见。
此外，本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中TXA2的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血检，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。用于预防心肌梗死复发或降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，每天100~300mg。
最近研究还表明：阿司匹林和其他非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用。而且其应用范围还在不断被拓展。
注：阿司匹林在缺血性脑卒中二级预防的“指南”推荐
对非心源性栓塞所致的缺血性脑卒中患者，建议给予口服抗血小板聚集药物而非抗凝血药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（Ⅰ级推荐，A级证据）。
阿司匹林（50 ~ 325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（Ⅰ级推荐，A级证据）。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75 ~ 150mg/d，阿司匹林（25mg） + 缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d或西洛他唑（100mg）2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B级证据）。
抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性基础上进行个体化选择。
发病在24h内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分＞4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（Ⅰ级推荐，A级证据），但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A级证据）。
发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70％～99％）的缺血性脑卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（Ⅱ级推荐，B级证据），此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A级证据）。
二、苯胺类药物
早在1886年就发现乙酰苯胺（ acetanilide）具有很强的解热、镇痛作用，但是高剂量使用易导致高铁血红蛋白血症和黄疸，现已停用。后将乙酰苯胺的对位醚化后得到非那西汀（ phetacettin），对头痛发热和风湿痛效果显著，曾广泛应用于临床。但后来发现其对肾脏有持续性的毒性，对视网也有毒性，并可导致胃癌，因此逐渐被弃用。研究显示：非那西汀在肝内主要代谢为对乙酰氨基酚，小部分则脱乙酰而成对氨基苯乙醚，对氨基苯乙醚为引起毒副作用的物质，而代谢物对乙酰氨基酚则是一个优良的解热镇痛药。
1. 对乙酰氨基酚（Acetaminophen）
对乙酰氨基酚（扑热息痛）是目前广泛用于发热、头痛、风湿、神经痛和痛经的“苯胺类解热镇痛药”，与阿司匹林的解热镇痛活性相当。对乙酰氨基酚通过抑制下丘脑体温调节中枢环氧合酶，减少前列腺素（PGE1）、缓激肽和组胺的合成与释放，导致外周血管扩张、出汗、而达到解热的作用。对乙酰氨基酚和布洛芬由于疗效好、不良反应少，均为各指南推荐的感冒发烧、头痛、肌肉痛的首选用药。
对乙酰氨基酚对外周神经系统PG合成的作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿、抗炎作用弱或无抗炎作用，对血小板凝血机制也无影响。
2. 尼美舒利（Nimesulide）
尼美舒利是一种磺酰苯胺类非甾体类抗炎药，由德国B-曼海姆公司开发，1985年在意大利首次上市。为发现的第一个选择性COX-2抑制剂，抗炎镇痛的二线用药。研究表明，每天服用尼美利舒200～400mg对解除疼痛，发烧，慢性风湿性关节炎，骨关节炎，呼吸道炎症，耳鼻喉科疾病，软组织和口腔炎症，痛经，静脉炎，泌尿生殖器疾病及手术后疼痛均均明显优于安慰剂。
自 1999 年开始，尼美舒利引起的肝损害便引起关注，欧洲药品管理局分别于 2002 年、2007 年和 2008 年三次对该药进行了风险/效益评估。最终评估意见为：尼美舒利临床使用的效益大于风险，但考虑到该药品的肝损害风险，欧洲药品管理局采取了一系列风险控制措施，包括规定该药品只能作为急性疼痛、疼痛性骨关节炎和原发性痛经等症状治疗的二线药品，禁用于 12 岁以下儿童，限定每日最大剂量和疗程、增加禁忌症等。这和我国 2011 年采取的修订说明书的监管措施是一致的。
1997 年，尼美舒利在我国上市。最初，药品说明书上批准的适应症是“慢性关节炎、手术和急性创伤后疼痛和炎症、上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗”。2011 年，原国家食品药品监督管理局综合尼美舒利不良反应监测报告、国内外研究和监管情况以及专家意见，调整了尼美舒利临床使用药品说明书，适应症修订为“禁止用于 12 岁以下儿童；作为抗炎镇痛的二线用药，只能在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用；适应症限于慢性关节炎（如骨关节炎等）的疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗”。
三、乙酸类
吲哚美辛（消炎痛），是一种作用较强的非甾体类抗炎药，作用机制和阿司匹林相同通过抑制环氧酶减少前列腺素合成，抑制炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎症反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等，从而产生解热、镇痛及消炎作用。
吲哚美辛的消炎、解热作用很强，其抗炎作用比保泰松强84倍，比氢化可的松也强，与糖皮质激素、阿司匹林、保泰松联合使用，可减少它们的用量、毒性及副作用，提高疗效；其次是解热作用，为氨基比林的10倍；镇痛作用较弱，只对炎性疼痛有明显镇痛作用，但对炎性疼痛的效果好于保泰松、安乃近和水杨酸类。
临床主要用于对水杨酸类药物不易耐受，或疗效不明显的急、慢性风湿性或类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎、骨关节炎、急性痛风及癌性疼痛等。
近年来研究人员尝试将吲哚美辛用于胆绞痛、痛经、偏头痛、肾小球肾炎、多尿、沙门菌性胃肠炎、体位性低血压、巴特综合征等，均有较好疗效。
还可用于治疗眼科色素膜炎、角膜炎、巩膜炎、青光眼以及癌症引起的发热或其他难以控制的发热。皮肤科用于红斑狼疮、白塞综合征、硬皮病、结节性红斑、带状疱疹、关节型银屑病等。
外用治疗湿疹、过敏性皮炎、光感性皮炎、局部疼痛。
四、苯乙酸类
双氯芬酸作用机制为选择性抑制花生四烯酸代谢系列中环氧合酶的作用环节，阻断前列腺素E2（PGE2）的合成途径。阻抑其致突变致痛作用。双氯芬酸具有显著的抗风湿、消炎、止痛及解热作用，并有良好的耐受性。其作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。
双氯芬酸的特点为药效强，不良反应轻，剂量小，个体差异小。能很好地解除关节疼痛改善其活动，临床使用的双氯芬酸片剂有一层抗敏性的包衣，使药片内的活性物质在离开胃部之后才释放出来，因此，可用于胃部敏感的患者。双氯芬酸每天口服75 ~ 150mg，对风湿性关节炎、骨关节炎和关节粘连性脊椎炎的镇痛消炎效果与阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生等相似。
许多研究证明，双氯芬酸对机械、化学、生物等刺激引起的血-房水屏障崩溃有很强的抑制作用。近年来研究发现，双氯芬酸能降低角膜的知觉和敏感性，表现出角膜镇痛的效果，其详细机制尚不清楚。
双氯芬酸临床用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节病，适用于各种中等疼痛，如手术后及创伤后疼痛，急性肌肉-骨骼疾病；以及各种炎症所致的发热等。也用于急性痛风及癌症、软组织损伤、手术后疼痛。用于白内障摘除术时预防术中缩瞳和治疗术后炎症。眼科的非感染炎症的抗感染治疗，包括手术及非手术因素引起的非感染性炎症，如葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎；抑制角膜新生血管形成；抑制白内障手术中炎症性缩瞳反应；预防术后的炎症反应及黄斑囊样水肿形成，并可促进青光眼滤过手术后滤过泡的形成；对过敏性结膜炎亦具有治疗作用。
五、丙酸类
布洛芬（Ibuprofen）又名异丁苯丙酸，其解热、镇痛、消炎作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。
布洛芬在我国主要应用于解热、止痛、抗风湿等方面，和对乙酰氨基酚由于疗效好、不良反应少，均为各指南推荐的感冒发烧、头痛、肌肉痛的首选用药。
我国持有布洛芬制剂生产批准文号的医药企业多达几十家，但国内市场布洛芬销售额的绝大部分被天津中美史克公司生产的“芬必得”缓释胶囊所占有。
布洛芬是由Stewart Adams和其领导的团队共同发现的。最初研究的目的是发明一种“超级阿司匹林”，从而获得一种与阿司匹林疗效相当但严重不良反应更少的治疗类风湿关节炎的替代药物。而其他药物，如保泰松，发生粒细胞缺乏症的危险性很高；甾体类抗炎药，在使用剂量比普通处方剂量稍高时，则带来肾上腺皮质功能抑制以及其它不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性。Adams决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物，这一特性对目前所有的非甾体抗炎药来说都特别重要。
乙酸苯酯类药物引起了人们的兴趣。虽然在狗的试验中发现，某些此类药物有致溃疡的危险性，但是Adams意识到，这种现象可能是由于药物清除的半衰期比较长造成的。在这类药物中有一种化合物——布洛芬的半衰期比较短，仅２小时。在筛检出来的替代药中，虽然不是最有效的，却是最安全的。1964年布洛芬成为最有发展前途的阿司匹林替代药物。
布洛芬能够缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，无病因治疗及控制病程的作用。对治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。对急性轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛等有效。对成人和儿童的发热有解热作用。
国外研究人员回顾了涉及11.6万余名患者的31项临床试验。患者分别服用了7种常见止痛药中的1种。结果发现，长期大量服用布洛芬的患者，中风危险增加3倍，还会显著增加心脏病发作和心脏病死亡风险。但因为头痛偶尔服用布洛芬不会有危险。与因为安全问题于2004年被叫停的抗关节炎药罗非昔布（万络）相似。
六、昔康类
吡罗昔康为长效的非甾体类抗炎镇痛解热药，具有镇痛、抗炎及解热作用。本品通过抑制环氧合酶，使组织局部前列腺素的合成减少，以及抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放而发挥药理作用。
本品口服吸收迅速而完全，食物可降低吸收速度，但不影响吸收总量。由于本药的血浆蛋白结合率大于90%，血浆半衰期为30～86h，一次给药即可维持24h的血药浓度相对稳定，故能够维持较长的疗效。用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎的治疗，每次20mg，每日1次。用于急性痛风，每次40mg，每日1次或分次服用，连用4～6日，不宜长期服用，易致药物体内蓄积。
不良反应多为恶心、呕吐、胃部不适、腹痛、腹泻、便秘等，发生率约20%。服药量大于一日20mg时胃溃疡发生率明显增高，有的合并出血，甚至穿孔。由于其胃肠道不良反应发生率高目前应用较少。
美洛昔康（Meloxicam），是一种烯醇类非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用。选择性抑制环氧合酶-2（COX-2），对环氧合酶-1的抑制作用弱，因此消化系统等不良反应少。
美洛昔康适用于类风湿性关节炎和骨关节炎等的疼痛、肿胀及软组织炎症、创伤性疼痛、手术后疼痛的对症治疗。
不良反应包括胃肠道反应（常见消化不良、恶心、腹痛或腹泻；罕见溃疡、出血或穿孔）；贫血、白细胞减少或血小板减少、瘙痒、皮疹；口炎；轻微头晕、头痛；水肿、血压升高等。常见肝酶升高（10%），偶见肾损害（0.4%）。发生率较低，停药后大多消失。
七、昔布类
昔布类属于高选择性COX-2抑制剂，由于其只抑制环氧化酶COX-2，不影响COX-1催化生成的前列腺素类物质对胃肠道、血小板等的保护作用，因此在胃肠道安全性方面具有显著优势。昔布类可有效治疗多种常见的急、慢性疼痛，主要用于急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的治疗。其代表药物塞来昔布也是目前全球处方量最大的非甾体类抗炎镇痛药。
1. 塞来昔布（Celecoxib）
美国FDA于1998年12月31日批准美国辉瑞（Pfizer）公司的塞来昔布胶囊（商品名西乐葆，CELEBREX®）上市，塞来昔布是本类新一代的化合物，具有独特的作用机制，即特异性地抑制COX-2。阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。炎症因素的刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。
空腹给药的塞来昔布吸收良好，约2 ~ 3小时达到血浆峰浓度，胶囊制剂（西乐葆）口服后的生物利用度为口服混悬液生物利用度的99%（混悬液为口服利用的最佳剂型）。在整个治疗剂量范围内，塞来昔布具有线性、且与剂量成正比的药代动力学特征。
塞来昔布与进食（高脂食物）同时给药，则本药的延迟吸收，Tmax延至4个小时，生物利用度增加约20%。健康受试者每日1次或分2次口服400mg本品后其生物利用度相同。而在骨关节炎患者，每日1次或分2次口服200mg本品后，其临床疗效及安全性相当。本品代谢通过细胞色素P450-CYP2C9。原形药具有药理活性，循环中其主要代谢产物未测得COX-1和COX-2抑制活性。本品的清除主要通过肝脏进行，少于1%剂量的药物以原形从尿中排出。多剂服药后清除半衰期为8～12小时，清除率约为500mL/分。连续给药5天内达到其稳态分布容积均值，约为500L/70kg，表明塞来昔布在组织中的广泛分布。临床前研究表明本药可通过血脑屏障。
塞来昔布主要用于急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的治疗。
不良反应主要有头痛、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐等。塞来昔布可与氨甲喋呤、酮康唑、抗酸剂（铝剂和镁剂）、苯妥英、格列苯脲、甲苯磺丁脲联合使用。在和华法令或其他类似药物联合应用的头几天，应密切监测其抗凝血作用。
据美国国立癌症研究所（NCI）组织的一项旨在研究塞来昔布新的适应症——预防结肠腺瘤息肉（APC）的临床研究显示：与服用安慰剂的患者相比，服用塞来昔布的患者发生心血管疾病的危险性增加。
在这项临床试验中，服用塞来昔布400mg一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的3.4倍；服用塞来昔布200mg一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的2.5 倍。在这项试验中，患者的平均用药时间为33个月。
NCI向美国食品药品监督管理（FDA）报告了上述情况，2004年12月17日，FDA发表声明紧急要求暂停塞来昔布的临床试验。
塞来昔布是全球第一个环氧合酶－2（COX－2）抑制剂，这类药物在缓解疼痛的同时，可以避免以往的非甾体抗炎药带来的严重的胃肠道副作用。
2. 伐地昔布（Valdecoxib）
2001年，辉瑞公司推出其第二个COX－2抑制剂伐地昔布，应用于骨关节炎和类风湿关节炎。数据显示，自COX－2抑制剂应用以来，因关节炎治疗导致的胃肠道副作用而住院的患者明显减少。由于医学研究表明，伐地考昔不仅能诱发心肌梗塞和卒中，还引发了较多罕见、严重时甚至致命的皮肤病。辉瑞公司已于2005年4月终止在美国市场销售伐地考昔。
3. 罗非昔布（Rofecoxib）
罗非昔布与塞来昔布同为特异性性抑制COX-2的活性。能阻断炎症组织中前列腺素的合成和致炎作用。1999年5月经FDA批准美国默沙东公司（MSD）生产的罗非昔布（商品名万络，Vioxx）上市销售。万络能够获得FDA批准上市，是因为它能一定程度上降低不良反应，能够减少肠道副作用包括出血，从而使其与当时的市售药物相比具有显著提高的潜力和优势。
罗非昔布的适应症是骨性关节炎和类风湿性关节炎。用于缓解急性疼痛和治疗原发性痛经。
2003年在罗非昔布正处于销售风头最强劲的时候，FDA发布报告称，罗非昔布具有引发心脏病的副作用，服用罗非昔布18个月以上的患者，突发心脏病或中风的概率将倍增。2004年8月25日，在法国波尔多召开的第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，罗非昔布被指大剂量服用会大大增加诱发心脏病和中风的发病几率。2004年9月30日，默沙东公司迫于压力，发表了收回罗非昔布的公开信，决定在全球停止销售此药。10月1日起，默沙东公司开始在全球范围内进行召回。
至此，全球服用罗非昔布的患者达8000万。2005年8月21日，英国《星期日泰晤士报》发表一篇报道，称美国默沙东公司生产的关节炎镇痛药“万络”可能导致全球6万人死亡。罗非昔布的撤市可以说“坑”了一批患者，却成全了辉瑞公司的同类竞品-塞来昔布（西乐葆）。
据资料显示近年有美国公司有兴趣继续开发罗非昔布，准备用于血友病患者因关节淤血而导致的血友病性关节病。罗非昔布也曾被医生超说明书使用用于血友病性关节病。
4. 艾瑞昔布（Imrecoxib）
艾瑞昔布是由中国医学科学院药物研究所与江苏恒瑞医药股份有限公司根据“适度抑制”COX-2的理念，用10年时间自主研发选择性COX-2抑制剂，希望在抑制炎症和疼痛的同时，降低胃肠道刺激和心血管损伤的几率。该药于2011年5月获国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市（商品名恒扬）。但由于当时国家创新药政策还未完善，所以艾瑞昔布上市后销售情况并不乐观，直到2017年才进入国家医保，市场迅速放量。
艾瑞昔布适用于缓解男性以及非育龄期且无生育要求的妇女的骨关节炎疼痛症状。避免与其他NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。本品不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。
艾瑞昔布片的副作用极少发生，可能引起严重的心血管不良反应，例如心肌梗塞或中风。可能引起胃肠道不适，罕见而更严重的不良反应如溃疡和出血，患者应警惕溃疡和出血的症状和体征，在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括上腹部疼痛、消化不良、黑便和呕血时，应寻求医疗帮助。出处：药物与用药安全，作者：CBQ
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阿司匹林目前椎管内麻醉不用停药
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