“醉”译献 | 驱动压指导的通气和术后肺部并发症：多中心随机临床试验
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2022-10-31 13:11 编辑嘉兴市第二医院麻醉科译审
机械通气对于患者和大型手术的患者是必不可少的，但带来了许多潜在风险，包括肺容量损伤、气压伤和肺泡反复塌陷和重新开放引起的剪切应力损伤。保护性通气是尽量减少这些损伤的重要方法。虽然已经描述了各种保护技术，但这一术语通常指使用低潮气量结合适度PEEP，使用或不使用肺复张操作。
接受肺切除术的患者由于已存在肺部病变、手术侵入程度大、肺实质切除和与单肺通气相关的损伤因素，发生肺部并发症的风险显著升高。尽管越来越多地采取“肺保护”措施，但肺部并发症的总体发生率仍然很高。此外，在最近的一项多中心队列研究中，标准的保护性肺通气策略与肺切除术中肺部并发症发生率的降低无关。
气道驱动压较易测量，为平台压减去PEEP，是肺泡应力和张力的替代指标，与静态肺顺应性呈反比关系。气道驱动压已成为与机械通气患者不良结局独立相关的唯一通气参数；潮气量、平台压和PEEP在不影响急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者驱动压时与肺部并发症或死亡率无关。除了这些回顾性研究外，最近的单中心试验提供了初步证据，表明在胸外科和开腹手术中可以主动降低驱动压从而减少肺部并发症。然而，由于现有研究的规模和范围，以及缺乏驱动压降低的标准化技术，关于驱动压降低对改善结局有效性的最终结论受到限制。
我们进行了一项大型多中心、随机试验（驱动压试验）来确定利用系统性肺复张和个性化PEEP滴定策略减少气道驱动压（驱动压指导的通气）与传统的固定PEEP（5 cmH2O）保护性肺通气方案相比在肺切除术中减少术后7天肺部并发症的发生。
方法
DP试验是一项由研究者发起的、多中心、随机对照、患者和评估者双盲试验，采用双臂平行设计以评估驱动压指导通气与传统通气方案相比的优越性。该试验于2020年3月至2021年4月在韩国的6家医院进行。每个医疗中心的伦理委员会都批准了试验方案，所有参与者在登记前都提供了书面知情同意。我们在clinicaltrials.gov（研究标识符：NCT04260451）注册了该研究方案。本研究遵循报告试验综合标准（CONSORT）指南。该试验的细节在补充材料和研究方案中。这些数据可根据合理要求通过通讯作者（[email protected]）处获得。
纳入标准和随机化对计划进行择期肺切除术（肺段切除术、肺叶切除术、双侧肺叶切除术、袖状肺叶切除术、全肺切除术）的成年患者进行筛选。纳入标准为19岁或以上，ASA I-III 级，预期单肺通气时间＞60分钟。排除心力衰竭、肺大疱/肺小疱、气胸、妊娠、术前吸氧或机械通气、肺外手术以及拒绝参与试验的患者。退出标准为撤回同意、实际单肺通气时间<60分钟、手术取消、意外肺外手术、低血容量性休克或术中出现严重低血压。
获得书面知情同意后，将符合条件的患者按1：1的比例随机分配，分别进行驱动压指导的通气策略（驱动压组）或常规保护性通气策略（保护性通气组）。采用交互式、基于网络的反应系统（www.thoracickorea.org），根据术前肺功能测试（A类：一氧化碳扩散能力＜60%；B类：DLCO≥60%和1s用力呼气量＜60%；C类：DLCO≥%和FEV1≥60%）。该试验是部分盲法；麻醉主治医师了解指定组，但受试者、外科医生、评估者和统计学家不知道具体分组。
程序
驱动压组在手术期间（机械通气开始时、单肺通气开始时和双肺通气重新开始时）进行了三次降低驱动压的操作。降低驱动压操作包括肺复张手法以打开塌陷肺泡和个体化PEEP滴定以达到最低驱动压。肺复张手法是将PEEP增加到5-15 cmH2O之间，维持4至5个呼吸周期（容积控制模式，通气频率10次/min，吸气：呼气比=1：1）。随后，以递减的方式滴定，从10 cmH2O开始以1 cmH2O的间隔下降至0 cmH2O。采用PEEP滴定法，分别在每个PEEP水平上进行5个呼吸周期（容积控制模式，通气频率12次/min，I：E比=1：2）。在手术过程中使用最低驱动压的PEEP水平。
在保护性通气组中，患者在机械通气开始时接受相同的肺复张策略以应对面罩通气和气管插管过程中产生的肺不张；随后，应用5 cmH2O的固定PEEP。潮气量（在双肺和单肺通气期间分别为8 ml/kg或5 ml/kg 预测体重）和相同的I：E比率。
在两组中，如果平台压达到30 cmH2O则停止肺复张以避免气压伤。在手术过程中，两组在双肺和单肺通气时均分别接受0.5和0.8的FiO2。将通气频率调整在10-18/min的范围内以保持呼末二氧化碳在4.5-6.0 kPa之间。当SpO2低于90%时进行抢救性通气，包括重新进行双肺通气或对术侧肺应用CPAP。通气策略的细节如图1所示。
结果和随访
主要结果是术后7天肺部并发症发生率。记录以下肺部并发症：低氧血症（SpO2＜90%）、术后2天或之后吸氧、初始呼吸机支持超过24 h、再插管和机械通气、气管造口、肺炎、脓胸、需要支气管镜检查的肺不张、ARDS、术后急性肺损伤、由于持续气胸或胸腔积液留置胸管5天或以上、支气管胸膜瘘、对侧气胸和肺栓塞。定义基于胸外科医师学会（STS）普通胸外科数据库。异常情况包括：（1）对ARDS的定义基于柏林定义，需要使用PEEP或CPAP；（2）低氧血症（SpO2＜90%）和术后第2天或之后吸氧；（3）通气时间＞24h而不是48 h；（4）术后急性肺损伤是因为一些患者符合ARDS标准，但采用面罩或鼻导管吸氧治疗，因此没有接受PEEP或CPAP。
次要结果包括PaO2、PaO2：FiO2比率、启动单肺通气15min后静态肺顺应性、术后第一天C-反应蛋白、术后前3天输血、术后7天肺外并发症、ICU和住院时间、再入院率和术后30天死亡率。
我们还获得了干预相关不良事件（安全结局）的数据，包括肺复张期间的动态过度充气、因血流动力学不稳定而中断肺复张以及需要抢救通气。
数据分析
本研究旨在检验驱动压组与保护性通气组相比肺部并发症减少30%。选择30%的相对降低是基于我们先前预计的临床意义，并与其他大型机械通气试验相一致。假设保护性通气组肺部并发症发生率为19%，需要1170例受试者，把握度为80%，显著性水平为0.05。我们预计退出率为10%；最终样本量被确定为1300例。
所有分析均根据修改后的意向治疗原则进行，该原则包括接受随机分组的患者，并只排除预先设定的退出病例。在意向治疗人群中对主要终点进行了敏感性分析，使用多重插补来解释从最差到最好的各种可能情况下缺失的数据。描述性统计数据以（标准差）、中位数（四分位数范围）或频率（百分比）表示。在对主要结果和二分式次要结果的分析中，提出了发生率风险差异和风险比，并为每个点的估计提供了95%的Wald置信区间。对于其他离散变量，组间受试者的比例采用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。对于连续变量，根据数据的正态性，采用Student-t检验或Manne-Whitney U-检验评估组间差异。采用logistic回归进行预定义的亚组分析，包括治疗组、亚组变量和交互项。
所有统计分析均为双侧分析，显著性水平为0.05。对于次要终点，未使用多重比较调整。因此，除主要结果外，所有分析都是探索性的。数据分析使用SAS 9.4和R 4.1.0来执行。
结果
受试人群
2020年3月至2021年4月，共有1654名患者复合纳入标准，1300名患者被纳入研究。在接受随机分组的1300名患者中，有130名患者在随机分组后被排除。共计1170名受试者（驱动压组和保护性通气组分别为576名和594名受试者）被纳入最终修改的意向治疗人群（图1）。
研究人群的基线和术中特征见表1。Assess Respiratory Risk in Surgical Patients in Catalonia（ARISCAT）平均值（SD）评分为39（10），表明大多数研究对象有中至高度的肺部并发症风险。研究人群的大部分基线和手术特征在组间保持平衡；驱动压组房颤比例较高（3.7% vs 1.5%；P=0.02），保护性通气组重度饮酒者比例较高（9.0% vs 13.8%；P=0.01）。
对驱动压和静态肺顺应性的影响
在整个手术过程中，驱动压组的驱动压明显低于保护性通气组。单肺通气PEEP滴定后驾驱动压平均差为2.1 cmH2O（95% CI，-2.4至-1.9）（驱动压组与保护性通气组；平均，7.1 vs 9.2 cmH2O；P＜0.001）。然而，驱动压组和保护性通气组的驱动压均随时间的推移而增加，而各组间驾驶压力的差异也随时间的推移而减小。在整个手术过程中，驱动压指导的通气与常规保护性通气相比增加了静态肺顺应性（平均，42.7 vs 33.5cmH2O；P＜0.001，单肺通气时PEEP滴定后立即出现最大差异）。
主要和次要结果
所有受试者均有主要结果的数据。降低驱动压的目标干预未降低肺部并发症发生率；术后第7天，驱动压组有233例（40.5%）合并肺部并发症，保护性通气组254例（42.8%）（风险差-2.3%；95%可信区间 -8.0%至3.3%；相对风险0.95；95%CI 0.83至1.08；P=0.42，表2和图3）。在主要复合结果的任何组成部分方面，各组之间没有差异。在肺部并发症中，驱动压组和保护性通气组（P=0.25）分别有0例（0%）和3例（0.5%）发生ARDS，驱动压组和保护性通气组术后急性肺损伤分别有7例（1.2%）和14例（2.4%）（P=0.14）。术后前30天内，驱动压组无一名受试者（0%）死亡，保护性通气组有1名受试者（0.17%）死亡。这些结果也与采用多重推断敏感性分析的结果相一致，以解释最初的意向治疗人群。
驱动压力指导的通气对肺部并发症的影响在预先指定的亚组中没有差异（图4）发生肺部并发症的危险因素，如年龄、肥胖、ARISCAT评分较高、肺部基础疾病、肺功能检查结果较差、较长时间的单肺通气等，均未改变治疗效果。
在单肺通气过程中，除PaO2和PaO2：FiO2比率外，其他次要结果均无差异（表2）。驱动压组的中位PaO2（IQR）高于保护性通气组（单肺通气开始后15 min，21.5 vs 19.5 kPa；P=0.03）。因此，驱动压组的PaO2：FiO2比率高于保护性通气组（单肺通气开始后15 min；中位数，27.7 vs 24.4 kPa；P=0.03）。
在一项事后分析中，肺部并发症随着驱动压的增加而增加（驱动压的每个分位数的比值比=1.07，总共8个分位数，95% CI 1.016-1.118；P=0.008）。然而，这种关联是非线性的。肺部并发症在驱动压为9 cmH2O及以上时达到平台期(P=0.02，为非线性）。
安全性结果
驱动压组术中抢救性通气需求低于保护性通气组（576例中39例 vs 594例中64例；P=0.02）。两组的动态肺过度充气和肺复张中断发生率无显著差异（576例中5例 vs 594例中2例；P=0.28，576例中5例 vs 594例中2例；P=0.28，驱动压指导下通气组和保护性通气组）。
讨论
在这项接受肺切除术患者的多中心随机试验中，与常规通气策略相比，驱动压指导的通气策略并没有降低术后7天内肺部并发症的发生率。这一结果在高危人群中没有变化，包括肥胖和潜在肺部疾病患者。虽然驱动压组术中肺依从性和PaO2大大增高，和需要抢救性通气治疗的低氧血症发生率较低，但这种益处并没有转化为临床显著性降低肺部并发症或肺外并发症的发生率、住院或全因死亡率。
虽然许多回顾性和观察性研究显示高驱动压和并发症发生率/死亡率的密切关系，因而建议驱动压作为一个新的通气指导目标，驱动压指导的通气策略的可行性及其对临床结果的影响评估只在小型单中心随机试验中进行。在之前的一项胸外科研究（n=292）中，驱动压指导的通气策略降低了术后3天肺部并发症的发生。我们研究的直接比较受到几个重要的方法差异的限制。例如，早期的试验使用了单一增量PEEP滴定法（vs 多次递减的PEEP滴定法），基于Moreover Group Scale检查了更有限的复合结果，并研究了仅限于单一中心的更小型、异质性更高的手术人群。此外，当随访期延长到术后7天时，未观察到预后的改善。鉴于这些局限性和本研究的结果，本早期试验的临床意义尚不清楚。在开腹手术（n=134）中，驱动压指导的通气降低了术后肺部并发症评分2分及更高（术后7天内出现咳痰、支气管痉挛、低氧血症、肺不张、高碳酸血症等两个或多个项目时，达到评分2分）。作者进行了一次手法肺复张操作和增量PEEP滴定，在手术过程中进行了较长时间（64 min），这可能限制了驱动压测量的实用性和精度。
与以往的研究相比，系统性肺复张后的PEEP滴定减量是一种更常用的技术，由于肺的滞后现象，可以在较低的驱动压下保持肺泡开放。这种方法可能也有助于更有效地降低驱动压（在本研究中为2.1 cmH2O，而在之前的胸外科和腹部手术研究中分别为1 cmH2O和1.8 cmH2O）。这两项研究都未显示住院时间和30天死亡率有显著差异。
单肺通气患者个体化肺复张通气策略试验（iPROVE）比较了腹部手术患者开放性肺通气方法（40 cmH2O的肺复张和基于最大呼吸系统依从性的PEEP）与常规保护性通气（PEEP 5 cmH2O）。虽然实验方案并不是专门针对驱动压，但这个变量在干预中降低了。开放性肺通气组未降低主要结局的发生率，包括肺部和全身并发症，但次要结局的肺部并发症发生率较低（39% vs 48%；P=0.047）。然而，这种潜在益处可能不能归因于术中开放性肺通气或由此导致的驱动压降低，因为术后使用CPAP可能会影响结果，并且在四组研究设计中没有进行多重比较调整。虽然开放性肺通气有降低气道驱动压的潜力，但很明显，也存在潜在的危害。在一项著名的ARDS试验中，由于气压损伤和血流动力学不稳定的增加，积极的开放性肺通气策略导致28天全因死亡率增加。为了在实现开放性肺通气状况的同时尽量减少肺部和血流动力学的风险，我们进行了有限的肺复张（平台压<30 cmH2O），并滴定PEEP以最小化驱动压。在我们的研究中，血流动力学不稳定（0.34-0.87%）和使用正性肌力药物/血管升压药（6.7%-7.6%）的发生率非常低。
实验干预对主要结果缺乏显著影响，可能与两组间驱动压差异相对较小有关。虽然观察到肺泡力学和气体交换的改善，但这种差异仍然不足以引起临床结果的显著改善。在以往和目前的研究中，驱动压降低2 cmH2O或更少干预，两组之间驱动压的差异随着时间的推移而减小。驱动压组和保护性通气组在单肺通气45 min后，平均驱动压分别增加到9.7和10.6 cmH2O。因此，肺复张和PEEP滴定不足以维持驱动压的降低。目前尚不清楚其他通气策略是否能有效地促进减压和维持。
驱动压/肺部并发症的关系可能干扰了我们对主要结果产生明显影响的能力。然而，ARDS患者的驱动压和死亡率之间呈线性关系，但这可能不是手术患者的肺部并发症。先前的回顾性研究未能发现肺部并发症与胸外科手术后驱动压或改良驱动压（峰压减去PEEP）之间的显著关系。在我们的研究中，肺部并发症与驱动压之间的关系是非线性的，并且在驱动压为9 cmH2O时达到了一个平台期。两组患者的平均驱动压值都接近于曲线的平台部分，这可能进一步降低了我们识别临床上肺部并发症显著减少的能力。
在次要结果中，驱动压组表现出氧合改善和抢救性通气需求的减少。先前的研究也表明，使用PEEP滴定可以改善氧合作用。这种氧合益处可能是肺复张和患者特异性PEEP的直接结果。驱动压指导的通气是一种有用的通气策略，可以改善手术患者肺泡力学和气体交换，特别是在单肺通气期间，尽管它没有导致临床主要结果的显著差异。
这项试验有几个显著的优势。这是迄今为止规模最大的研究，也是唯一一项评估外科手术人群中驱动压指导通气的大型多中心试验。作为一项在单肺通气下肺切除术的研究，该试验检验了实验干预对肺部并发症高危人群的影响，可能增加了干预的假定效果。通过采用隐蔽分配、改良的治疗意向分析来控制偏差，即仅排除预定义的退出病例，并且没有随访损失。违反协议并不常见，因此可以将执行偏差最小化。
这项研究有几个局限性。首先，我们没有测量固有（自动）PEEP。固有PEEP的存在使得实际驱动压被高估。然而，手术室内呼吸机不能测量固有PEEP。第二，气道驱动压可能不能准确反映经肺驱动压，后者对肺泡力学和肺损伤具有更大的生理意义。需要用食管测压法测量经肺驱动压。然而，在大多数患者和手术中，气道驱动压是经肺驱动压的合理替代品。第三，降低驱动压也可以通过减少潮气量来实现，这是本试验没有研究的方法。然而，在单肺通气过程中，高碳酸酸血症和呼吸性酸中毒很常见，使用低潮气量会进一步加重。高碳酸酸血症可以通过增加通气频率而减弱，但高通气频率会增高固有PEEP，可能与高潮气量或高驱动压一样存在不利影响。第四，虽然主要结果是多种肺部并发症的复合结果，在之前的研究中已被广泛用作主要结果，复合结果成分与通气之间的病理生理联系的合理性可能不同。与容积创伤和肺损伤直接相关的结局事件，如ARDS、术后急性肺损伤、肺炎和对侧气胸，可能与复合结果中包含的其他结局事件相比，与通气更为密切相关。纳入其他类型结果事件，如果与通气（如延长通气支持、空气泄漏）无关，也有可能影响研究结果。虽然ARDS（0 和3和14）的发生率在驱动压组和保护性通气组中均太低而不能进行有意义的比较，但与既往的胸外科试验一致，表明进一步研究仅限于与肺损伤直接相关的结果是必要的。第五，我们选择肺切除术是因为(1)术后肺部并发症发生率高；(2)其发生率对患者个体预后、经济成本和住院时间影响较大；(3)大量证据表明保护性通气策略对该手术人群的影响。然而，手术操作的有害影响也可能显著影响肺部并发症的发生，潜在地干扰了我们识别变量影响的能力。第六，我们将PEEP限制在10 cmH2O，因为(1)缺乏证据表明较高水平的PEEP是有益的，(2)有大量证据表明较高水平的PEEP会造成伤害。具体来说，既往关于PEEP的试验和一项荟萃分析一直未能证明较高水平的PEEP与临床结果改善相关，但证明了潜在的过度扩张相关的肺损伤和血流动力学紊乱。本研究中使用的PEEP水平与当前的指南和肺切除术中的建议一致。然而，可能某些患者受益于更高水平的PEEP。
综上所述，与胸外科常规保护性通气策略相比，驱动压指导的通气改善了肺泡力学和气体交换，但并没有减少术后7天肺部并发症的发生率。我们的研究结果并不支持在肺切除术患者中常规使用驱动压指导的通气以减少术后肺部并发症的发生率。然而，对于高危患者和其他手术人群进行驱动压指导通气的进一步研究是有必要的。
（Park M, Yoon S, Nam JS, Ahn HJ, Kim H, Kim HJ, Choi H, Kim HK, Blank RS, Yun SC, Lee DK, Yang M, Kim JA, Song I, Kim BR, Bahk JH, Kim J, Lee S, Choi IC, Oh YJ, Hwang W, Lim BG, Heo BY. Driving pressure-guided ventilation and postoperative pulmonary complications in thoracic surgery: a multicentre randomised clinical trial. Br J Anaesth. 2022 Aug 19:S0007-0912(22)00367-1. doi: 10.1016/j.bja.2022.06.037.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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