“醉”译献 | 利多卡因毒性
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2022-12-8 14:03 编辑嘉兴市第二医院麻醉科 译审指导专家 哈佛医学院麻省总医院麻醉科 王景平教授
介绍
利多卡因是一种局部麻醉药物，当被注射或应用于神经组织附近时，会产生感觉、运动和自主功能的短暂丧失。利多卡因是最常见的局麻药，几乎用于所有的医学专科。通常也被用作一种抗心律失常的药物来抑制室性心律失常。注射利多卡因（和普鲁卡因）已被用于全身麻醉药物的一个补充部分，因为它们能够将挥发性麻醉药的最低肺泡浓度降低高达40%，并在围手术期缓解疼痛。利多卡因属于局部酰胺类局麻药，与酯类局麻药相比，通常耐受良好，只有罕见的过敏反应。酰胺局麻药在肝脏中被微粒体P-450酶代谢（N-脱烷基化和羟基化）。
通过注射、吸入或局部麻醉，利多卡因在达到中毒的血液水平之前具有良好的安全界限。然而，由于它可以以多种形式应用于同一患者，因此必须注意跟踪所给的总剂量以尽量减少其全身毒性。此外，临床医生应考虑到同一患者所使用的其他局麻药剂量，在毒性作用上可以是叠加的。利多卡因的毒性不仅取决于总剂量（通常为4.5 mg/kg），还取决于吸收速率，这取决于该组织的血流量。为了减少流向注射部位的血流量，降低吸收率，经常使用肾上腺素，例如肾上腺素1：200000，可能将毒性剂量增加到7 mg/kg。
利多卡因对肌肉和周围或椎管内的毒性反应可发生在注射部位。高浓度利多卡因椎管内麻醉后的瞬时神经系统症状（TNS）已被多次描述，需要降低剂量浓度或换用另一种药物。
除了直接的神经毒性外，影响大脑和/或心肌的全身毒性也可导致患者生命体征突然剧烈变化。
最后，在注射部位可能有相当显著的过量反应副作用。例如，全脊髓麻醉或硬膜下注射药物，可导致严重的血流动力学损害，如低血压或心动过缓至心脏和呼吸骤停。
病因学
对局部神经和肌肉的毒性被认为是长期使用高剂量药物或局部麻醉剂溶液中防腐剂作用的结果，或两者兼有。局麻药全身毒性是由于吸收大剂量利多卡因引起的血浆利多卡因水平增高，这主要取决于注射部位的血流：气管内>肋间>骶尾段>宫颈旁>硬膜外>臂丛>皮下。此外，在大块肌肉区域，如腰丛阻滞或坐骨神经阻滞，可导致利多卡因全身毒性。椎管内麻醉药物的总容量非常低，不会引起利多卡因全身毒性。即使剂量低于全身毒性浓度，意外的动脉内注射可能导致该动脉供应组织的局部麻醉毒性。此种并发症主要见于颈部注射，引起中枢神经系统（CNS）症状，通常在注射期间或之后不久，但不会发展为心脏毒性。
流行病学
利多卡因毒性对不同性别的人影响相同。更容易受到局麻药毒性影响的患者可能是年龄较小和较大的患者和孕妇。严重全身毒性的发生率（无论是否伴有心脏骤停的癫痫发作）在硬膜外阻滞中为1：10000，在周围神经阻滞中为1：2000，这取决于阻滞的类型。
病理生理学
大多数局麻药会阻断细胞内电压门控钠通道，阻止随后的通道激活和干扰与膜去极化相关的大量瞬态钠内流。促使传导减慢，上升速率降低，动作电位的幅度减小，激发阈值逐渐升高直到动作电位不再产生，脉冲传播被消除。因此，利多卡因毒性对细胞的显著影响依赖于中枢神经和心肌传导系统等动作电位的传播。局麻药也可能会不同程度地阻断钙、钾通道和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体。
组织病理学
所有的局麻药都可能引起直接的神经毒性，这取决于接触神经的剂量和时间。临床相关的肌病和肌坏死的发生已被描述为持续的周围神经阻滞、伤口边缘浸润、触发点注射、眼球周和眼球后阻滞。组织学上，肌原纤维过度收缩可发展为溶解性变性、水肿和坏死。再生通常发生在三到四周之后。同时注射类固醇或肾上腺素可加重肌坏死。
毒代动力学
效价与脂溶度相关，即局麻药分子在疏水环境中穿透细胞膜的能力。
作用的持续时间也与脂溶度和蛋白质结合有关。高脂溶性和蛋白质结合的局麻药具有更长的作用时间，可能是因为它们不太容易被血流清除。高脂溶性的局部麻醉药也表现出血浆蛋白的高度结合，主要与α-1酸性糖蛋白结合以及少部分与白蛋白结合；直接结果是清除时间延长。血液流经组织导致局麻药沉积在组织，这个血流程度决定了药物的吸收率及血浆水平。然而，促使局部麻醉药离开组织部位，可以直接降低神经毒性的风险。利多卡因有90%的肝代谢，消除半衰期为1.5-2小时，在严重肝病患者中可延长至3.5倍。
病史和体征
在清醒患者中，中枢神经系统是药物过量的最主要的表现部位。早期症状是口周麻木、舌头感觉异常和头晕。感觉症状可能包括耳鸣和视力模糊。兴奋性症状，如不安、躁动、紧张或偏执，可能会发展为肌肉抽搐和癫痫发作。最终，出现中枢神经抑制，包括意识障碍和昏迷。低血压和心动过缓也是局麻药过量的副作用，有时发生在椎管内阻滞或接近中枢神经系统的神经阻滞时。
主要的心血管毒性通常需要血液中乳酸（LA）浓度高于产生癫痫发作的浓度。局部麻醉期间意外血管内注射产生严重的心脏毒性反应，包括低血压、房室心传导阻滞、心室自身节律和致命性心律失常，如室性心动过速和室颤，通常是全身麻醉期间局麻药毒性的典型表现。
评估
诊断是靠临床判断。考虑到系统性的表现，利多卡因注射时间、剂量和部位是其主要因素。重要的是要记住，即使是低剂量，注射到大脑动脉的利多卡因也会导致中枢神经系统症状。
对于直接的局部表现，如TNS中出现的疼痛，浓度和注射部位将有助于诊断。而用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）对脊柱进行成像对TNS诊断没有帮助。然而，这将有助于排除其他原因，比如可能会压缩椎管内的结构，也可能引起椎管内阻滞后的严重疼痛，需要紧急手术减压。利多卡因血浆水平可以测定，但需要较长时间，结果对任何治疗决定都有意义。
治疗/管理
局麻药全身毒性（LAST）的治疗是通过药物干预提高癫痫阈值，如给予苯二氮卓类药物和/或巴比妥类药物或异丙酚。高浓度氧气的过度通气会减少脑血流量。另一种主要的治疗方法是通过使用脂质乳剂来降低血浆中可用的游离局麻药浓度。由于脂溶性高，注入脂质乳剂将结合循环中的游离局麻药，降低血浆水平。以下是美国区域麻醉和疼痛医学协会建议的治疗方案：
“求助”即使是先兆的CNS症状也可能发展为严重的心肺损伤，许多任务可能需要同时完成，如置备麻醉车和脂质乳剂。
集中要点气道管理：纯氧通气。抑制癫痫发作：首选苯二氮卓类药物；血流动力学不稳定的患者避免使用丙泊酚。
提示最近距离的体外循环设备准备
心律失常的管理
基础和高级心脏生命支持（ACLS），需要药物调整和长时间的抢救。避免使用抗利尿激素、钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂和局部麻醉药。减少单次肾上腺素剂量至<1 mcg/kg。
脂质乳剂（20%）治疗（以70kg患者为例）静脉注射1.5 mL/kg（瘦体重）超过1分钟（~100mL）。连续输注0.25 mL/kg/min(~18 mL/min；通过输液器调节）。对于持续的心血管衰竭，重复注射一到两次。如果血压保持在较低水平，则将输液速率加倍至0.5 mL/kg/min。在达到循环稳定后，继续输注至少10分钟。推荐的上限：在前30分钟内使用约10 mL/kg的脂质乳剂。复苏可能需要包括体外循环，因为即使在长时间复苏后有成功的结果，这可能部分解释为动物模型中建议将布比卡因加入心脏停搏液中，可改善长时间低体温后的功能，减少大鼠离体心脏的细胞损伤。
鉴别诊断
与注射或应用大剂量利多卡因相关的症状出现的时间点是最有帮助做出诊断。然而，由于癫痫发作或通气过度引起的谵妄发作可能会混淆诊断。
对于利多卡因注射后的直接局部毒性症状，如神经根性疼痛，首先排除其他原因，如血肿，可能压迫椎管结构，需要紧急手术减压。与中央神经阻滞的时间相关发生的硬膜外脓肿将使诊断不太可能。因为大多数硬膜外脓肿是自发性的，并可能与注射相吻合。
预后
利多卡因毒性的预后取决于表现部位。中枢神经系统的毒性要么是自限性的，要么是适合用苯二氮卓类药物治疗的，预后良好，无后遗症，不需要进一步治疗。心脏毒性可能需要长时间的复苏，但恢复自主循环的预后通常很好。
并发症
癫痫、昏迷、低血压、房室传导阻滞、心室自身节律、室性心动过速和室颤、心血管功能衰竭和死亡。
预防措施和患者教育
当临床有需要时，应使用超声引导周围神经阻滞以减少静脉浸润的风险。
加强医疗团队成果
利多卡因被许多医疗专业人员使用，包括医生、注册麻醉护士 （CRNAs）、医师助理和执业护士。使用这种麻醉剂的医生必须意识到潜在毒性的存在以及如何管理。由于利多卡因会引起癫痫发作和心律失常，应联系到毒性反应。应立即咨询毒理学专家、神经学专家和心脏病学专家。同时，应对气道进行管理并保持畅通。另一种主要的治疗方法是通过使用脂质乳剂来降低血浆中可用的游离局麻药浓度。由于脂溶度高， 输注脂质乳剂可结合循环游离局麻药，降低血浆水平。利多卡因中毒患者的预后取决于剂量和神经系统症状的存在。当治疗是及时的，预后可能良好，但任何的延迟治疗都可能导致死亡。
（Torp KD, Metheny E, Simon LV. Lidocaine Toxicity. 2022 Oct 10. In: StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29494086.）
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利多卡因毒性对不同性别的人影响相同。更容易受到局麻药毒性影响的患者可能是年龄较小和较大的患者和孕妇。严重全身毒性的发生率（无论是否伴有心脏骤停的癫痫发作）在硬膜外阻滞中为1：10000，在周围神经阻滞中为1：2000，这取决于阻滞的类型回家……
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