“醉”译献 | 体外膜肺氧合中的抗凝策略：叙事性综述——第一部分
嘉兴市第二医院麻醉科译审1. 介绍体外生命支持模式的发展为常规治疗方案失败的危重症患者增加了新的维度。体外回路，如用于血液循环、体外循环、心室辅助装置、体外膜肺氧合（ECMO）和治疗性血浆置换的回路，在现代医学中很常见。体外膜肺氧合为严重心力衰竭或肺功能衰竭患者提供专门的临时生命支持，为器官恢复、移植或永久协助提供桥接时间。ECMO支持始于1971年，当时第一次延长体外氧合和灌注被用于严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者。在过去的十年中，ECMO支持的适应症已经扩展到严重呼吸衰竭和难治性心源性休克，包括各种临床表现，包括心脏或肺移植桥接、体外心肺复苏（ECPR）、严重创伤性患者的复苏以及由于意外深低体温的复温。最近，ECMO支持在院外心脏骤停的使用已经在一些国家得到推广，有报道称在结果方面有所改善。
冠状病毒-2019（COVID-19）的爆发导致ECMO使用显著增加，根据体外生命支持组织（ELSO）的数据，截至2021年底，报告了近17.3万次ECMO运行，去年有17777次。总的住院生存率为54%。
总体生存期取决于基础疾病、合并症、患者对危重疾病的反应以及在ECMO支持期间发生的潜在不良事件。ECMO支持的启动与复杂的炎症和凝血反应有关，这是对血液遇到体外系统回路的大面积人工表面的反应。这些过程可能进一步导致内皮损伤和微循环中断进而导致终末器官功能障碍和全身抗凝的需要。
因此，抗凝治疗被认为是降低血栓形成和回路元件故障风险的关键。普通肝素（UFH）是体外生命支持期间的金标准和最常用的抗凝血剂。通过提高抗凝血酶活性达到抗凝作用，导致凝血酶和激活因子X（Xa因子）的下调。然而，危重患者的治疗性抗凝有临床相关出血的风险，有可能导致永久性损伤或死亡。同样地，血栓性事件也可能发生。因此，监测抗凝和抗凝因子的平衡具有重要意义。
这篇综述概述了抗凝的最新考虑，并总结和讨论了在ECMO支持期间的各种抗凝策略，特别关注抗凝监测。此外，我们还强调了体外生命支持的未来发展方向的重要性，并简要概述了其成本。
2. ECMO配置和回路ECMO主要有两种结构：用于难治性心源性休克的静脉-动脉（va-ECMO）和用于严重呼吸衰竭的静脉-静脉（vv-ECMO），这两种结构都可以进行多种修改。静脉-动脉ECMO结合了足够的氧气输送和二氧化碳去除与循环支持。血管通路是通过在中心静脉中插管为ECMO系统提供患者血液而获得的。第二个套管将含氧血液返回到静脉（vv-ECMO）或动脉系统（va-ECMO）。
传统的ECMO回路利用技术作为一种体外循环，是具有膜式气体交换系统的闭合回路。这两种体外生命支持之间的主要区别在于支持的持续时间、静脉贮血器的存在、空气-血液界面和心切开储血器。体外循环通常只在手术期间使用，而ECMO支持可能需要数周甚至数月。
ECMO回路由三个主要部件组成：泵、气体和与聚氯乙烯管（通常UFH涂层）连接的换热装置。早期的滚筒式血液泵现在已经被更先进的磁驱动离心泵代替来控制所需的血流量。气体交换装置，满足患者对氧气的代谢需求和二氧化碳的去除，从空气-血液直接接触系统发展到膜型气体交换装置（氧合器）。自21世纪初以来，聚甲基戊烯中空纤维膜被越来越多地使用，气体通过中空纤维束通风，血液在纤维束周围循环（图1）。
气体混合物中的氧气含量取决于患者代谢需求，可增加到100%的氧气。气-血流量比通常被调整以维持正常碳酸血症。增加冲洗气流量将导致二氧化碳的间隙增加而不会改变氧合。减少扫流会导致二氧化碳分压的增加。
保持氧合器中的循环血压高于循环气体压力，对于防止气泡通过细胞膜导致的空气栓塞至关重要。因此，氧合器装置应始终位于患者心脏水平以下。此外，插入或移除中心静脉导管或打开血管的操作可能导致ECMO系统吸入空气。
ECMO系统的第三个组成部分是热交换器，防止回路相关的热散失，但也提供了目标温度管理的选择，例如，在治疗脓毒症、代谢危机、意外低体温的复温或作为心脏骤停后的治疗性低体温。热交换器可以集成到该气体交换装置中或者是一个单独的部件。通常是基于不渗的中空纤维束和循环非无菌水。
3. 炎症、凝血和体外膜肺氧合接受ECMO支持的危重症患者的正常凝血功能被破坏。手术创伤（ECMO置入或心脏手术）和将血液暴露于ECMO回路的大表面可立即启动炎症反应和凝血级联反应的激活。此外，危重症的复杂性及其炎症反应可能使患者止血失衡。接受体外循环患者的全身炎症反应已在文献中进行了广泛讨论，但关于ECMO支持的复杂和多方面炎症反应的信息仍然有限。
在ECMO支持过程中，一些体液和细胞系统参与了炎症和凝血之间的复杂相互作用。急性炎症引发凝血，损害纤溶系统，降低天然抗凝机制的活性。此外，内毒素、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）下调血栓调节蛋白，中性粒细胞弹性蛋白酶从内皮细胞表面裂解血栓调节蛋白。P-选择素和E-选择素分别在内皮细胞和血小板表面合成或表达。组织因子，来自白细胞和单核细胞的细胞表面，是由内毒素、CD40配体，或TNF-α诱导的。它进一步结合了VIIa因子并进行了转换X因子到其激活形式（Xa），它与Va因子一起从凝血酶原生成凝血酶。此外，炎症降低了C蛋白水平，可能是由于其肝功能消耗和相关的肝功能障碍进而导致Va因子的不激活，从而导致凝血酶原激活复合物的稳定。C-反应蛋白水平的升高促进单核细胞-内皮细胞的相互作用，促进纤溶酶原激活物抑制剂-1和组织因子的形成并诱导补体激活。血小板的激活是止血和炎症的关键元素，是补体激活和凝血酶产生的结果，随后释放各种介质（促炎细胞因子、趋化因子、粘附因子、蛋白酶、止血因子等）。这些都在全身炎症反应发展中起作用。
抗凝血酶被灭活和/或消耗，而血管肝素样分子的水平可能由于中性粒细胞激活产物和炎症细胞因子而降低。最后，关于纤溶系统在接受ECMO支持患者中作用的详细信息仍然缺乏，但最近的研究报道了纤溶增加和出血并发症之间的关系。
此外，不同结构的ECMO也可能改变止血效果。在前瞻性试验中，va-ECMO的血栓发生率约为40%，vv-ECMO的血栓发生率是前者的两倍。此外，在体外模型中，低于1.5 L/min的ECMO流速可以降低血小板聚集，削弱凝块硬度并惊人地增加溶血（尽管泵速较低）。鉴于人类中低ECMO流量的证据很少，我们在较低的流速下使用了更多的抗凝治疗（例如，在2-3 L/min时，ACT为150-170 s）。此外，我们在va-ECMO和vv-ECMO配置中使用相同的抗凝方案，但在常规基础上使用粘弹性监测从而为每个患者定制抗凝策略。
因此，体内稳态和促凝剂和抗凝因子之间的平衡对于避免出血性或血栓栓塞性并发症以及体外回路及其成分的通畅至关重要（见图2）。
有趣的是，在ECMO支持启动和与人工表面接触后的前10个min内，XII因子分裂成XIIa因子和XIIf因子。XIIa因子在激肽酶和缓激肽的激活中起着重要作用，这两者都是炎症和凝血反应的强大驱动因素。缓激肽在炎症中的作用可能在va-ECMO中更为有趣，因为肺部是缓激肽失活的主要部位，但被绕过了。作为对XII因子作用的反应，其中和可能导致炎症的减少，这在体外和使用XII因子血浆蛋白酶功能中和抗体的动物ECMO模型中显示。对人类的潜在用途的进一步研究是有必要的。
最后，需要提到的是，就像任何暴露于机械支持设备一样，ECMO支持患者可以增加人类白细胞抗原（HLA）致敏，这与桥接-移植治疗相关。
综上所述，全身抗凝和凝血监测对于接受ECMO支持的患者预防不良事件具有重要意义。炎症和血栓形成的关联，即血栓性炎症，在文献中报道较多，特别是在COVID-19患者中。过度炎症可能通过降低抗凝血酶水平或增加肝素与急性期蛋白结合而导致UFH效应的限制。最近的一份关于在无过度炎症的ECMO患者中，出血和意外过度抗凝之间可能存在关联的报告仍有待在更大型队列研究中得到证实。
4. 抗凝策略体外生命支持仍然是心肺衰竭危重患者的最后手段。尽管技术有了显著的发展，但目前还没有令人满意的回路设计可以消除全身抗凝的需要。最先进的管路系统包含修饰的表面，目的是通过模拟内皮和抗血栓特性克服血液回路表面相互作用。然而，这些系统还没有消除炎症和凝血级联激活的风险。因此，全身抗凝对于降低血栓形成的风险和维持体外回路及其通畅仍然是必要的。
目前有正在进行的研究和有限的证据来指导最佳抗凝药物选择、给药策略和监测。此外，无抗凝ECMO支持正在讨论当中，Olson等对证据进行了系统化，结论是血栓发生率与接受全身抗凝的患者相当。下文概述了在ECMO支持期间抗凝的最新证据，以及表1中总结了常用药物。
根据其分子量（3000~30000Da），肝素可分为UFH，包含所有与分子量无关的分子部分和低分子量肝素（LMWH），平均分子量小于8000 Da 。主要的差异在于它们的药代动力学，因为UFH需要进行监测和调整剂量，而LMWH制剂可以在选定的患者中在不需要实验室监测的情况下使用。普通肝素在静脉注射时可立即起作用，并由网状内皮系统和肾脏代谢。
4.1.1 普通肝素（UFH）
由于其快速起效和可能的即刻逆转，UFH是全球接受ECMO支持患者最常用的抗凝药物。ELSO抗凝指南建议在插管时进行初始大剂量注射（50-100 IU/kg），并在整个ECMO支持期间持续静脉输注（以5-20 IU/kg/h开始，通常达到20-50 IU/kg/h的抗凝治疗目标）。如果患者接受了经胸插管、体外循环手术或在严重凝血功能障碍和活动性出血的情况下，可以采用UFH单次推注，并可以全身抗凝的持续使用可以推迟。ECMO启动后应开始抗凝监测并相应的调整UFH输注速率。最常用的床旁监测和实验室检测包括活化部分凝血酶原时间（aPTT）、活化凝血时间（ACT）、抗Xa因子活性水平（抗Xa）、药物血药浓度和粘弹性试验。抗凝监测最常用的是ACT。推荐的抗凝目标范围在180-220秒之间，不同的中心和基于患者临床特征而不同。此外，根据目标导向的抗凝，使用持续的肾脏替代治疗、增加尿量、给予血小板或存在过度炎症可能会进一步限制肝素的抗凝作用，并导致UFH剂量的增加。肝素使用的其他限制包括肝素耐药性和肝素诱导的血小板减少症（HIT），这将在下文中阐明。
4.1.2 低分子量肝素（LMWH）低分子肝素（LMWH，如依诺肝素、达尔替肝素、替扎肝素、那屈肝素）是从肝素中提取的，其解聚产生的片段大小接近肝素分子的三分之一。与UFH（凝血酶）相比，这些片段主要作用于Xa因子。但主要抗凝血作用，即激活抗凝血酶与UFH相同。LMWH监测通常通过测量抗Xa因子水平的浓度。最后，由于其更易预测的药代动力学特征和易于给药，该抗凝药物被广泛用于预防和治疗静脉血栓。
作为ECMO的相关部分，患者存在出血风险仍然是一个主要问题。在开始全身抗凝时应考虑到危及生命的出血、输血和血栓栓塞事件的风险。在选定患者中正在研究通过仅使用低剂量肝素或不同剂量LMWH来减少抗凝治疗。
Krueger等报道了仅接受预防性皮下抗凝治疗（依诺肝素，1 x 40 mg/day）的vv-ECMO呼吸衰竭患者，与本科室的所有其他重症患者相同。大多数患者的套管没有涂层。在总共560 ECMO支持天数和中位持续时间为7天内，34%的患者在ECMO支持期间死亡，6.5%经历了严重的血栓或血栓栓塞事件，在3例中，离心泵因血栓阻塞而停止并进行紧急替换。氧合器不需要改变，30%的患者发生出血。作者基于61例患者的研究结果得出结论，仅采用预防性抗凝治疗可能是可行的。另一项研究比较了UFH和依诺肝素在2 x 0.5mg/kg/天的剂量方案下使用，而没有抗Xa因子水平的指导。基于102例肺移植患者的vv-ECMO和va-ECMO混合样本，作者得出结论，当比较使用LMWH和UFH进行全身抗凝时，出血风险没有差异。此外，接受LMWH治疗的患者发生血栓栓塞事件的风险较低。最后，Wiegele等在COVID-19患者中使用肝素和依诺肝素（2 x 4000 IU，抗Xa因子水平监测）的比较得出结论，与UFH相比，皮下注射依诺肝素是有优势的（鉴于不良事件的发生速度），并可能被视为一个可能的抗凝策略。
上述研究的主要局限性是样本较小，分别为单中心研究和回顾性研究。此外，如果没有对血栓栓塞事件的常规筛查，其实际发生率可能被低估了。
然而，这些结果提示迫切需要进一步的前瞻性随机试验来阐明基于LMWH的抗凝策略在接受ECMO支持的患者中的有效性和安全性以便为未来提供明确结论和建议。
4.1.3 肝素涂层ECMO回路肝素涂层ECMO回路于1983年上市，旨在通过降低对全身抗凝的需求来降低出血风险。其作用机制是基于肝素与ECMO回路人工表面的共价结合以及模仿肝素在内皮细胞上的抗血栓形成作用。涂层表面可以被认为是稳定的，只向循环血液中释放少量肝素。此外，它具有高度的抗凝。肝素涂层回路的好处是减少体液和细胞活化，减少补体系统活化并降低氧自由基的产生。此外，中性粒细胞和血小板活化的减少降低了随后的炎症反应，再加上肺和中枢神经系统并发症的低发生率，因而可能会缩短住院时间。然而，由于这些回路含有肝素，它们可能不适用于疑似或确诊的HIT患者，在这些患者中，现有的系统应该换成无肝素的。
4.1.4 肝素耐药性和抗凝血酶缺乏症肝素耐药是ECMO支持患者一个特殊的临床问题。通过抗凝监测（ACT、aPTT、抗Xa因子）或血栓发生，被定义为尽管使用了不断增加的肝素剂量，但仍未能达到特定的抗凝水平。ECMO患者肝素耐药的阈值剂量仍不明确。在适当的抗凝目标水平和肝素效果测量的最佳方法上缺乏共识，进一步使其复杂化。在一些研究中，ECMO患者的肝素随机阈值为每天35000 U，在体外循环病例中超过500 U/kg。然而，该阈值没有考虑可能影响肝素疗效的因素，如体重指数、性别、血栓前状态（如COVID-19中的血栓炎症、脓毒症等）或抗凝血酶缺乏症。
肝素反应的波动有药代动力学和生化基础。首先，肝素-抗凝血酶复合物不能灭活与血小板结合的Xa因子和结合Va因子，除了众所周知的不能失活纤维蛋白结合的凝血酶。其次，肝素可能与血浆蛋白结合，主要是与急性期反应蛋白结合从而降低生物可利用度，增加肝素清除、药物相互作用以及先天性或获得性抗凝血酶缺乏。这对于患有炎症或脓毒症的危重患者尤为重要。
抗凝血酶缺乏症是肝素抵抗的一种常见原因，由于肝素的主要机制抗凝。获得性抗凝血酶缺乏症在各种临床表现中都很常见，包括肝病、脓毒症、肾病综合征、营养不良、出血或弥散性血管内凝血期间的消耗增加、体外系统的使用和肝素的使用。ECMO相关的抗凝血酶缺乏症经常在ECMO起始时出现，可能是由于其合成减少和消耗加速的结合。
最近关于肝素耐药管理策略的研究推荐了抗Xa因子测量，特别是在严重炎症的患者中，因为aPTT可能存在偏差。如果测量的抗Xa因子水平较低，应增加UFH剂量以达到抗Xa因子水平（0.3-0.7 IU/mL）。一些中心替代了抗凝血酶，这仍然是一个存在争论的主题。在肝素持续耐药的情况下，其他抗凝血剂可以成功使用（直接凝血酶抑制剂）。然而，对于足够的肝素功能所需的最小抗凝血酶活性仍然是未知的，基于有力证据的明确建议仍然缺失。常规抗凝血酶监测和替代品仍需进一步的研究。
4.1.5 肝素诱发的血小板减少症肝素诱导的II型血小板减少症是一种严重的、可能危及生命的免疫不良反应，其特征是血小板减少和血栓形成。最常见于肝素治疗前10天内，并伴有相关的血小板计数下降（超过50%）和高凝状态。这是针对肝素和血小板因子4（PF4）复合物抗体形成（IgG）的结果。肝素-pf4-IgG复合物激活血小板导致血栓形成前血小板衍生介质的释放，血小板的消耗及血小板减少。在接受肝素治疗的患者中，HIT的患病率从0.1%到5%不等，约有25%到50%的患者出现并发症。ECMO患者的报告发生率分别为0.36%和8.3%。
临床和血清学特征均用于HIT的诊断。除了临床评分系统（如4T-评分）外，临床表现包括血小板计数下降（＞50%）、5-10天内发生、新的血栓形成以及排除其他可能的血小板减少原因。如果高度怀疑为HIT，需要进行血清学检查和抗体检测。免疫分析法可以检测抗-PF4-肝素抗体，其中酶联免疫吸附法（ELISA）仍然是金标准。功能分析或血小板活化试验可以进一步研究这些抗体是否能够在肝素存在的情况下激活血小板（血清素释放试验，SRA）；肝素诱导血小板活化（HIPA））在HIT诊断中具有最高的敏感性。
然而，在ECMO支持患者中诊断HIT具有挑战性，需要临床医生具有一定的认识，因为对ECMO的血液反应可以模拟HIT（例如，血小板减少、血栓形成、脓毒症、弥散性血管内凝血等）。如怀疑为HIT，应立即暂停肝素治疗并开始替代抗凝治疗。值得一提的是，肝素涂层的ECMO组件也需要更换。此外，我们建议24/7提供无肝素的ECMO回路并及时更换。强烈推荐替代抗凝治疗，可能包括DTI和Xa因子抑制剂。对于高度怀疑为HIT的患者，不进行抗凝治疗可能导致临床显著的血栓形成，因为这些患者的血栓形成风险比正常人群增加了30倍。
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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