“醉”译献 | 体外膜肺氧合中的抗凝策略：叙事性综述——第二部分
嘉兴市第二医院麻醉科译审5 抗凝监测危重症患者凝血治疗的管理和评估是最大的挑战之一，特别是在采用体外生命支持和全身抗凝治疗时。在已经复杂和严重的疾病患者中，平衡抗凝以防止出血并发症和血栓栓塞事件是一个持续争论的主题。从对121个ELSO中心（绝大多数来自美国）的国际调查中，97%的中心使用ACT和aPTT（94%）进行抗凝监测，82%进行抗凝血酶试验，65%进行抗Xa因子水平测试，43%使用普通检测之外的粘弹性试验。此外，由于检测方法之间的相关性较差，不同的方法通常不一致，目前还没有单一理想抗凝监测的实验室检测。测量ECMO支持期间抗凝疗效的最佳方法尚不清楚，在接下来的段落中，我们将讨论ECMO支持期间的凝血监测和患者管理的优化。
5.1 活化凝血时间（ACT）在体外生命支持、心脏手术、心导管室、透析和血管手术中，ACT仍然是床旁肝素化监测的主要方法，因为在高浓度情况下，凝血酶原时间和aPTT是不可测的。这种方法通过记录凝固形成过程中磁铁的流动性或磁铁在凝血过程中运动速度的变化来测量全血样本凝固所需的时间。ACT通常重复测量以指导肝素给药，根据出血风险，目标为180-220秒。其主要缺点是肝素血药浓度与肝素活性的抗Xa因子指标相关性较差。此外，ACT结果可受到UFH以外的其他因素影响，包括血液稀释、低温、贫血、血小板减少、血小板抑制剂的存在、严重的低纤维蛋白原血症、低抗凝血酶水平和其他凝血因子缺乏。
ACT的优点是其成本低、床旁利用性高、所需血液量少，且其结果可在几分钟内获得。最后，它介绍了凝血系统全球化的体外功能测试，结合血小板和其他在凝血中发挥作用的分子。
然而，由于最近的研究发现ACT、肝素剂量和抗Xa因子活性之间的相关性较差，这种方法正在失去流行性，建议使用抗Xa因子活性进行抗凝监测。
5.2 活化部分凝血酶原时间（aPTT）aPTT评估凝血的内源性和共同凝血途径，是肝素治疗监测的一个众所周知的参数，除了在高剂量情况下（如体外循环、心室辅助装置植入、心导管）。为进行aPTT试验，柠檬酸血浆与钙和二氧化硅（鞣花酸）混合，启动凝血形成，通过光学（血液密度变化）或机械（钢球在测试溶液中的运动或振荡）方法检测凝块。预防静脉血栓栓塞的推荐治疗范围是患者基线aPTT（40-80 s）的1.5-2.5倍。然而，这一范围从未在随机临床试验或接受ECMO支持的患者中得到验证。
aPTT监测的使用是基于UFH剂量和aPTT之间存在线性关系的假设。然而，aPTT可能受到血栓形成或出血时凝血因子的消耗、抗凝血酶水平、狼疮抑制剂、C-反应蛋白升高、VIII因子或纤维蛋白原的影响，通常出现在危重症和ECMO患者中。此外，aPTT试剂敏感性和个别实验室方法的差异性也有影响。这种多样性可能导致不同的aPTT结果，每个实验室应该设置自己的aPTT范围以进行安全可靠的抗凝监测（比较研究的潜在限制）。UFH监测的另一种方法是抗Xa因子活性，但这种方法是否比aPTT更适合仍存在争议。
aPTT监测的主要优点是广泛的可用性，UFH和DTI监测的双重用途以及使用全血的床旁检测。
5.3 抗Xa因子活性水平（抗-Xa）抗-Xa检测越来越受欢迎，并成为UFH滴定的重要组成部分，越来越多的中心使用标准ACT或aPTT监测。它测量了肝素结合抗凝血酶抑制Xa因子的能力，提供了关于肝素作用的信息而不是其浓度。其作用机制可以通过形成肝素直接作用的非活性抗凝血酶-Xa复合物来解释，血液样本中还有残留的Xa因子。使用显色法或凝血法进一步测量残留Xa因子，其水平与样品中肝素浓度成反比。
从所使用的方法来看就存在主要的局限性。高脂血症、高胆红素血症、高血浆游离血红蛋白或低抗凝血酶都可以错误地降低Xa因子水平。在ECMO支持期间可能经常出现胆红素和游离血红蛋白（溶血）升高，限制了其实际应用。此外，由于这是一种基于血浆的检测方法，它排除了纤维蛋白原和血小板功能在形成稳定的凝块中的作用。综上所述，错误的低抗-Xa因子水平或血小板作用的低估可能通过增加肝素剂量导致过度抗凝，并具有潜在的不良事件风险。此外，在其可用性和成本上仍有改进的空间。
此外，多项研究表明，与ACT和aPTT相比，抗-Xa检测与肝素浓度的相关性更好，特别是在危重患者中。它也可能减少aPTT的一些局限性，例如，狼疮抗凝血剂的存在或C-反应蛋白的升高。最近的一项荟萃分析纳入了26项观察性研究对2086例患者，通过观察ECMO支持期间出血和血栓事件的发生率和死亡率，比较了抗-Xa与时间指导抗凝策略（ACT、aPTT、粘弹性测试凝血时间）。作者的结论是，基于抗-Xa的抗凝监测与降低死亡率、减少出血事件、与研究局限性相比不增加血栓事件相关（纳入研究的性质和很小比例的成年患者）。此外，Descamp等报道，平均抗-Xa活性是ECMO患者出血并发症的独立危险因素。
UFH的典型治疗范围为0.3~0.7 IU/mL。与aPTT一样，这在接受ECMO支持的患者中仍未得到验证，而是基于非ECMO患者的治疗。
基于微透析耦合微流控系统的体内实时监测抗-Xa水平的最新报道和有前途的特性产生了与传统检测结果相当的结果。这种方法在小型动物模型中进行了测试，在人类中进行测试之前还需要进一步开发。
5.4 粘弹性试验粘弹性方法（即血栓弹性成像系统-TEG，旋转式血栓弹性成像系统-ROTEM，Sonoclot，ClotPro等）提供实时和整体的体外凝血视图。包括评估凝块形成起始、强度和稳定性（纤维蛋白凝块的分解、纤维蛋白溶解），其中包括主要的凝血成分，通常通过单独的凝血试验来测量。这种床旁方法在5到10分钟内提供了第一个结果，节省了初始管理的宝贵时间。其功能的基本机制是在全血样本从液体到凝胶状态的发展过程中评估物理凝块特征。这可以通过测量凝块共振频率或凝块剪切模量。结果最终显示在一个实时的图形轨迹，不同的参数对应不同的止血因素。
粘弹性试验提供了最广泛的体外凝血试验，使用全血样本和现代床旁方法。然而其可用性仍然有限，成本也很高，与传统UFH监测和临床结果的相关性数据也很有限。此外，第一代模型依赖于手动移液的血液样本，这可能会很耗时，并有可能出现错误。最近有现成的墨盒可用，这易于使用和节省时间。
对于出血性疾病患者，建议使用粘弹性止血试验来指导凝血因子和血液制品的使用，对于ECMO患者通常每天一次。最近的观察表明，通过粘弹性试验评估的高凝状态可以预测血栓不良事件的风险。虽然TEG和ROTEM在抗凝监测和ECMO患者管理中使用的证据越来越多，但在预测血栓和出血方面仍有不同的结果。最近的一项前瞻性观察性研究报道了INTEM CT（ROTEM）与传统检测的中度相关性，这优于TEG。然而，本研究样本量较小（25例患者），并仅与aPTT和ACT作为标准凝血监测进行比较。因此，未来的临床研究比较粘弹性试验与传统的监测方法是有必要的。
5.5 抗凝血酶监测和替代抗凝血酶是一种小型糖蛋白，在肝脏中产生的天然丝氨酸蛋白酶抑制剂，其半衰期为2-3天。它能抑制凝血级联的所有促凝蛋白酶，但对凝血酶和Xa因子、IXa因子的抑制程度最大。抗凝血酶在其天然形式下的抗凝血活性较低，在肝素的存在下可增强1000倍以上。
接受ECMO支持和UFH患者的最佳抗凝血酶活性尚不清楚。然而，如果抗Xa的活性没有增加，则应检查抗凝血酶浓度，并可考虑替代。替代阈值不同（从＜30%到＜80%，最常见的是抗凝血酶水平＜70%），可以使用市售的抗凝血酶或冷冻血浆，这导致显著的体积替代（1 mL血浆包含1个单位抗凝血酶）。一项在vv-ECMO支持期间补充抗凝血酶的随机对照试验发现，替代用品并不会降低UFH需求、输血需求或出血和血栓形成的发生率。总之，在推荐常规抗凝血酶监测和替代之前，仍需要更多的证据，因为这可能与医疗费用的显著增加有关，但对患者的益处尚不明确。
总之，抗凝监测仍在体外进行，目前还没有体内监测的选择。体外监测限制了凝血监测，因为不考虑患者凝血系统的其他复杂的成分，如内皮反应，甚至ECMO支持下的血液人工表面反应，而只测试体外全血凝血的能力。此外，所有的血浆测试都忽略了其他血液成分的影响，如血小板或凝块强度。最后，基于强有力证据的抗凝监测的明确建议仍然缺乏。最后，持续抗凝监测的非常复杂，仍然难以现实。
一些床旁凝血检测的新技术正处于开发阶段，包括荧光显微镜、机电传感、光声检测、微流体技术和纳米/微机电系统。新型技术趋势集中在快速、高度准确和成本效益的凝血床旁检测的发展，这是更容易获得和用户友好的。
6 抗凝成本与其他适应症（急性呼吸衰竭、心或肺移植桥接）相比，需要ECMO支持的心脏切开术后和心源性休克患者的住院治疗成本最大，生存率最低。从医院成本的角度来看，美国ECMO支持报告的成本为318,187 美元。非美国研究的平均支持总费用从22,305美元到161,532美元不等。
然而，抗凝治疗的成本只占总成本较小的比例。在美国的一项研究中，阿加曲班治疗的平均费用为7091.98美元，UFH治疗的平均费用为15323.49美元（包括药物费用、血液或凝血产品的替代费用以及实验室检测）。成本的差异主要归因于UFH组的抗凝血酶替代。另一项来自德国的研究报告了抗凝治疗的成本，提供了药物、HIT诊断和血液制品的直接成本。他们发现每天的ECMO支持中阿加曲班（26欧元）比UFH（0.9欧元）更昂贵。每天ECMO支持替代血液产品的成本没有显著差异（阿加曲班28欧元和UFH 34欧元），而每天ECMO支持抗凝的总成本，包括HIT检测，在阿加曲班组往往更高（63欧元 vs 40欧元） 。
Couchlin等报告了UFH（10美元；每日一次抗Xa因子分析需450美元）、阿加曲班（167.33美元）和比伐卢定（734美元）的日成本。他们进一步报告了在ECMO支持期间可能使用的其他大致成本，例如，（1）实验室检验：aPTT：60美元；TEG/ROTEM：15美元；抗-Xa试验：440美元；抗凝血酶水平：480美元；HIT诊断：363美元；血清素释放试验：332美元；（2）药物：3000单位重组抗凝血酶：7000美元；1000单位UFH：0.27美元；阿加曲班：3.32美元（0.5 mcg/kg/min）；比伐卢定：3.37/mg（0.1 mg/kg/h）。
最后，尽管DTI成本较高，但如果在额外监测、所需替代和并发症的背景下，其总体成本可能与UFH相当。
关于不同体外循环（涂层和非涂层）成本和成本效益的研究缺乏证据。成本评价研究观察到改善的结果和由此而来的潜在成本降低。然而，关于不同方法比较的证据仍然有限，而且主要来自于体外循环的研究。Mangoush等报道，肝素涂层回路可降低胸骨再切开术率、输血需要、通气时间、重症监护病房、住院时间，以及有可能节省的成本。1998年的一项荟萃分析比较了肝素涂层回路的临床结果和成本，报告涂层回路节省了3231美元，主要是由于临床结果的改善，如住院时间缩短和输血的需要。因此，肝素涂层回路有提高心脏手术患者资源利用的潜力。缺乏证据的成本效益，不同的ECMO回路涂层方法应该在未来的研究中解决。
7 对未来的展望与结论尽管在过去的几十年里，ECMO回路技术领域有大量的研究和发展，但对系统抗凝治疗的需求仍然存在。接受ECMO支持患者临床结果的潜在改善取决于基础疾病和并发症、所采用的技术以及抗凝。
肝素涂层回路是最先进的ECMO支持，许多ECMO中心使用它们作为标准。然而，由于全身抗凝降低的潜力，表面涂层并不能消除血栓形成或出血的风险。广泛的研究主要指向在两个主要方向上开发新的人工表面：使用合成和天然聚合物进行表面涂层或内皮化。然而，没有一种非肝素涂层优于肝素涂层，因而肝素涂层在日常实践中最受欢迎。
不同的表面涂层，如肝素、白蛋白、磷酸化胆碱、聚乙二醇和聚-2-甲氧基乙酰基丙烯酸酯已经被开发出来以尽量减少在ECMO支持过程中血栓形成的可能性（表2）。此外，关于改善市售膜血液相容性的研究表明，用单电子转移活自由基聚合技术接枝聚合物刷可以减少再钙化时间，减少白细胞和血小板的粘附。然而，这些测试是在相同的聚合物上进行的，但在材料的厚度和结构不同的情况下，这可能在临床实践中没有用处。Cornelissen等已经证明，用纤连蛋白包裹氧合器膜可以增强内皮细胞的附着。用二氧化钛覆盖人工膜表面可能有助于内皮细胞的结合，允许单层内皮的发展。最后，一种新型持久且生物相容性较好的ECMO离心泵系统在动物中进行了没有血栓形成成功测试。对上述研究的解释应谨慎，因为它们受到体外试验的限制。这些实验的人工环境无法与现实临床应用相比较。进一步的研究和开发新的人工表面，包括它们适应人类使用是必要的。
已发表的研究报告了进一步开发生物膜的重要性，它将模拟健康的血管内皮组织。一氧化氮（NO）和前列环素一旦整合到人工表面，就可以改变回路，使其更类似于内皮组织。一氧化氮是一种抑制血小板活化和粘附的强抑制剂，影响血液的流动性。早期的动物模型研究表明，NO涂层可以防止血小板消耗和血栓形成，同时保留血小板功能。此外，也有关于NO-释放涂层用于血管支架和移植管路或体外循环管路的报道，但关于氧合器膜的证据仍然缺乏。El-Ferzli等开发了一种NO-释放的两亲性纳米肽基质，该肽显示血小板在一个小的中空纤维氧合器膜上的粘附显著减少而不影响气体交换。然而，进行测试的实验环境可能不同于临床应用，限制了其在人类中的应用。在人工膜上添加NO也可以减少与血小板功能障碍相关的并发症、术后出血的发生率和需要血液制品的情况。最后，正在进行的研究主要集中在其他类型的膜和回路涂层上，包括C1-酯酶抑制剂、栓系液体全氟碳和两性离子涂层。关于ECMO回路中新表面的更详细信息可以在Ontaneda和Annich的综述中找到，或者关于表面涂层目前和未来前景的全面文献中找到。表2概述了体外膜肺氧合中氧合器和管路表面的修饰。
关于新型抗凝治疗，目前所有可用的药物都有局限性，目前正在进行的研究旨在寻找“理想的”抗凝药物。理想的抗凝药物应该具有可预测的药代动力学和抗凝作用、广泛的治疗范围（不需要监测和减少不良事件的风险）、快速起效/拮抗作用、可用的解毒剂、非肠道和口服药理学配方以及负担得起的价格。尽管如此，我们仍然需要关于抗凝治疗真实程度的可靠数据；符合“需要时尽量多，可行时尽量少”的箴言。
新出现的临床前数据关注于抗体靶向因子XI和XII的作用，显示其在动物模型中的疗效和安全性有所提高，但在人类中的数据仍然缺少。XII因子似乎是一个理想的靶点，因为它的缺乏与异常止血无关并保护血栓。最近，完全分离出人体XIIa因子中和抗体（3F7和5C12），得到令人鼓舞的结果。中和抗体具有相似的抗凝血活性，但对止血效果明显较好。此外，另一种编码为FXII900的选择性XIIa因子抑制剂在家兔的ECMO设置中显示出有效的抗凝作用，且不增加出血的风险。此外，阻断XIIa因子可导致补体C1成分的减少，激肽释放酶血管舒缓素/激肽系统的激活减少，防止缓激肽的产生，减少炎症。最后，人源化抗XI因子抗体（AB023）可以阻断XIIa因子介导的XI因子的激活，在健康志愿者的1期人体试验中显示出了有希望的结果。因此，我们需要等待未来2期试验的更多结果。此外，临床研究应进一步缩小血栓发生率的报道范围，这被认为是抗凝最重要的适应症之一。这一点尤其如此，因为出血增加了死亡率，但血栓形成并不是。
尽管之前发表了抗凝指南，但仍没有足够的证据表明使用一种标准化的方法来监测和在ECMO患者中进行抗凝。推荐和最常用的监测方法在抗凝效果评价方面存在严重的局限性，特别是在危重ECMO患者中。然而，在有更充分的方法之前，标准化监测应结合抗-Xa试验、粘弹性试验或血小板功能试验。从我们的角度来看，抗凝药物发展的一个飞跃可能是在体内和实时监测止血能力上，而迈向概念化的第一步已经采取了。
综上所述，抗凝和ECMO研究的发展使我们更接近于一种完美的抗凝和监测方式的想法，包括ECMO回路，需要进行广泛的研究，将动物研究中证明的效果转化为临床应用。虽然在ECMO支持期间，很难分离出特定的患者和药物相关因素对并发症的相对影响，但如果不这样做，可能会导致错过干预的机会。
我们认为抗凝的最佳方法是患者的个体化抗凝。最佳的抗凝滴定、监测和补充血液制品或因素应根据患者的整体炎症/疾病和止血状态进行概念化，并得到实验室和临床联合评估的支持。抗凝治疗应根据最新的建议采用，包括个体化评估患者的不良事件风险。（Rajsic S, Breitkopf R, Jadzic D, Popovic Krneta M, Tauber H, Treml B. Anticoagulation Strategies during Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Narrative Review. J Clin Med. 2022 Aug 31;11（17）:5147. doi: 10.3390/jcm11175147.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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