“醉”译献 | 心脏或非心脏手术后的麻醉深度和死亡率
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2023-4-6 10:44 编辑嘉兴市第二医院麻醉科 译审
术后死亡率在高风险手术人群中很常见，在30天内接受紧急心脏手术的患者中高达12%。生存率的关键决定因素是年龄，老年患者在术后30天、3个月和1年的死亡风险更大。许多国家的人口老龄化预示着未来几十年的术后死亡率会增加。在麻醉中广泛使用经处理的脑电图（pEEG）监测仪，这使得人们越来越关注麻醉深度是否是降低术后死亡率的一个可改变因素。
深度麻醉，定义为较长的累积深度催眠时间（通过低pEEG指数值测量），在2005年对1064例非心脏手术患者的研究中首次与术后死亡率相关。进一步的观察性研究得出了相互矛盾的结果。尚不清楚较低的pEEG值和爆发抑制是否只是反映了认知储备不足，而认知储备不足本身是合并症的一个代表。
很少有RCT专门研究pEEG监测对死亡率的影响，大多数麻醉深度监测试验对其他终点（包括术后谵妄）具有效力。在5项旨在将死亡率作为主要结局进行评估的随机对照试验中，平衡麻醉试验是比较两种麻醉深度的最大规模研究。尽管平衡麻醉试验未显示轻度麻醉对死亡率的益处，但观察者认为，其检测主要结局差异的效力不足，因此需要进行荟萃分析。
本研究的目的是对pEEG监测麻醉深度对术后30天、3个月和1年死亡率影响的当前RCT数据进行荟萃分析。我们还旨在探索pEEG试验中不同研究设计的死亡率获益可能如何变化。
方法
本研究是对截至2022年3月所有已发表数据的系统性综述和荟萃分析。审查方案已在PROSPERO 15上注册（注册号：CRD 42022285195）于2022年1月上市。本文件中出现了一处错误，提交文件草案将计划检索日期规定为2021年12月；然而，审查被推迟到1月，新的检索日期没有更新以反映已发表提交文件中的新时间表。在2022年7月的同行评审期间进行了修订。系统性综述和荟萃分析指南的首选报告项目（PRIMSA）用于报告结果。
信息来源和检索策略检索Cochrane CENTRAL、OVID Medline和OVID EMBASE从开始到2022年2月的相关文章。2022年3月和5月进行了更新检索。我们还筛选了合格研究和系统性综述的参考文献列表。我们的检索包括三个检索词：“麻醉”、“深度”和“死亡率”。检索词与布尔运算符“and”组合。我们使用Cochrane筛选器来识别OVID Medline和Cochrane CENTRAL中的RCT。我们使用英国医学杂志（BMJ）最佳实践过滤器来识别OVID EMBASE中的RCT。我们将检索限制在以英文发表的人群RCT中。缺失相关数据时直接联系作者。我们排除了观察性研究、病例报告、综述、摘要、社论和信件。
纳入标准我们纳入了年龄＞18岁男性和女性患者的研究，接受全身麻醉进行心脏或非心脏手术，至少一组接受pEEG监测。对手术类型或使用的全身麻醉剂类型没有限制。排除了接受镇静（定义为以维持患者反应性为目标的麻醉）或局部麻醉的患者研究。包括三种研究设计：（1）两组中针对“轻度”与“深度”全身麻醉的pEEG监测；（2）pEEG监测与常规护理（对照组中有或没有盲法pEEG监测）；和（3）低pEEG警报与无低pEEG警报。“常规护理”用于指使用临床体征或呼气末麻醉浓度（ETAC）（如果使用吸入剂）进行监测。在比较两个pEEG目标值的研究中，我们纳入了所有研究，无论“轻度”和“深度”麻醉组之间的pEEG值是否达到目标差异。纳入的研究仅限于评估术后30天、3个月和/或1年或更长时间的术后死亡率的RCT。如果原始RCT符合纳入标准且所有患者的死亡率数据可用，则纳入RCT的事后分析。
研究选择和数据提取由两名研究者独立筛选和评估标题、摘要和全文文献的适用性（TP和RS）。通过协商一致的讨论解决了分歧。将数据提取到Microsoft Excel电子表格，由一名研究者（TP）从合格研究中提供；收集的资料包括（1）研究设计和特点；（2）患者人群特征；（3）研究中给出的所有报告时间点的死亡率数据；（4）所有提供的pEEG监测数据（平均值或中值、突发抑制时间等），按规定报告）；（5）麻醉方案（包括药物方案、剂量和给药途径）；和（6）麻醉和手术的类型、持续时间和背景。如果提供了手术和麻醉持续时间，我们报告麻醉持续时间。缺失相关数据时直接联系作者。
偏倚评估Cochrane偏倚风险2.0工具由两名研究者（TP和RS）独立使用以确定所有RCT中的偏倚风险。对于RCT的事后研究，RoB 2.0工具评估了原始RCT的偏倚风险。确定所有五个类别的偏倚风险，包括（1）随机化过程产生的偏倚;（2）偏离预期干预的偏倚;（3）由于结果数据缺失而产生的偏倚;（4）结果测量的偏差;和（5）选择报告结果的偏倚。这给出了"高"、"有些问题"或"低"的总体RoB判断。使用R语言中的robvis18包（用于统计计算的语言和环境）。使用已发表的方案和www.example.com检索结果比较计划方法与实际方法。通过讨论解决了分歧。
证据质量评估建议分级、评估、开发和评价（GRADE）框架用于评估证据库的强度。考虑到观察到的异质性可能由研究设计的差异来解释，我们对入选标准中列出的不同研究设计进行了单独的GRADE评估。证据特征（EP）表和结果总结（SoF）表中总结了GRADE评估。
统计学方法我们使用频率论方法对死亡率数据进行定量综合。使用随机效应模型。使用Cochran's Q、t2和I2统计量评估异质性。使用限制最大似然法（REML）估计t2，使用改良KnappeHartung法调整置信区间（CI）。所有计算均在R软件中使用Metafor包完成。我们认为接近25%、50%或75%的I2值分别代表低、中或重度统计异质性。计算死亡率的比值比（OR）和相应的95% CI。
使用混合效应荟萃回归模型进行预先指定的亚组分析。具体亚组分析包括：（1）心脏手术与非心脏手术;（2）研究设计;（3）30天、3个月、1年或更长时间的死亡率;（4）低vs高偏倚风险;（5）登记标准是年龄≥60岁与登记年龄较低的患者;和（6）接受吸入麻醉与TIVA（用丙泊酚作为催眠剂）用于麻醉维持的患者。还对获得组间pEEG值经验差异与无差异的研究进行了探索性亚组分析。如果我们无法从论文或试验研究者那里获得死亡率数据的分类，则包括心脏和非心脏手术患者的研究被排除在该亚组分析之外。在子分析，除非特别涉及比较死亡率随访时间的子分析，否则使用每项RCT中记录的最长死亡率时间点进行分析。亚组分析的数量相对较大，增加了I类错误的风险;因此，在解释具有统计学意义的影响时需要谨慎。
进行了大量敏感性分析。首先，根据Viechtbauer和Cheung的建议确定离群研究、有影响的研究或两者。计算外部学生化残差以评估可能的离群值，我们将其定义为大于±1.96的值。我们将过度影响定义为拟合绝对差（DFFITS）值＞或库克距离大于自由度为p的χ2分布的第50百分位值.第三，对合并估计值和研究间异质性的序贯排除分析进行制表，并报告我们的方法可能引入偏倚的分析.第四，我们使用了另外两种合并分析方法来评估我们的发现在不同模型中的稳健性，我们用固定效应研究权重拟合REML随机效应模型，以解释可能的发表偏倚。考虑到逆方差法在二元结果数据中可能不精确，我们还使用了ManteleHaenszel法，这是一种固定效应分析。计算了这些分析的BresloweDay异质性检验和Tarone校正以及Cochranee-Mantele-Haenszel检验统计量。
采用漏斗图评估术后死亡率结局的出版偏倚;使用Egger检验的元回归版本,使用标准误差作为预测因子对此进行统计分析。
结果
研究选择
在数据库检索中识别出的1164篇文章中，18篇文章被确定为符合纳入本综述的条件（图1）。其中1篇发表于2022年3月，并通过更新的检索进行了识别。在这18篇文章中，由于严重的方法学问题，2篇随后被删除：一个是登记差异和数据呈现，另一个是基线失衡和试验登记差异。这两项研究的结果支持pEEG引导麻醉的益处，纳入这些研究的荟萃分析见补充图S1 ~ S4。在任何分析中，纳入两项排除的研究均不会显著影响汇总估计值的结果。排除的更详细原因见补充表S3。这导致共识别出16篇文章进行分析，提供了来自12项RCT的数据。
研究特点
纳入的RCT的特征见表1。大多数RCT（12项中的7项）比较了pEEG与常规护理，3项比较了两组pEEG目标，2项比较了低pEEG警报与无警报组。
术中参数的更多信息见补充表S4。大多数RCT（11/12）在两个研究组中均使用了pEEG监测。在显示组间pEEG值存在差异的6项RCT中，4项显示平均或中位pEEG值存在差异（范围，6 -17）。其余2项观察到其他pEEG指标存在差异。在提供pEEG比较数据但未显示研究组间差异的三项RCT中，两项未显示中位脑电双频指数（BIS）值的差异，且未提供其他pEEG参数来比较麻醉深度。其余研究未提供平均或中位pEEG值，且无法显示pEEG曲线下面积（AUC）的显著差异。
研究偏倚风险根据Cochrane偏倚风险评估，8/12项RCT为被分类为具有低风险，4/12分类为具有“一些问题”（图2）。总体偏倚风险的一半来自于对三项研究报告结果的选择，这三项研究是对两项RCT的事后分析。其余偏倚来自一项RCT，其中提出了方法学问题，另一项RCT中死亡率评估不明确。
合并死亡率估计值图3显示了按试验设计分组的所有纳入研究的森林图，使用了最长随访时间点的死亡率数据，共48827例受试者。总体而言，研究之间的统计学异质性非常小（Q12=6.30，P=0.90，I2=0%）。统计异质性很低，传统KnappeHartung标准误差调整在大多数分析中违反直觉地降低了95% CI的宽度。因此，我们使用了传统KnappeHartung调整的改良版本。漏斗图中无可见不对称性，漏斗图不对称性检验未显示发表偏倚证据（P=0.46）。当所有研究的效应量合并时，未观察到pEEG监测对术后死亡率的显著影响（OR=0.99;95%可信区间为0.92 ± 1.08）。虽然没有研究超过我们的阈值，对合并估计值产生过度影响，但平衡试验的影响比其他研究大得多。我们的总体发现见表2中的GRADE发现总结。
亚组分析图4显示了各种亚组分析。首先，我们分析了术后30天按时间点分层的死亡率数据（7项RCT，38 091例参与者），90天（4项RCT，28 737名参与者）和1年或更长时间（7项RCT，20 305名参与者）（表2）。pEEG监测对30天内死亡率无显著影响（OR=1.00;95%可信区间为0.78 ± 1.28）。外部研究的残差显示，减轻老年综合征的麻醉脑电图指南（ENGAGES）试验是该亚组的离群值;然而，拟合差（DFFITS）和Cook距离值较小，表明其对结局没有过多影响。Cook的距离表明，Sessler及其同事进行的试验对合并估计值有显著影响。该结局的证据等级被归类为“低”，因间接性和不精确性而被下调。同样，在90天时没有观察到任何影响（OR=1.14;95%可信区间，0.93 - 1.41）或1年或更长时间（OR=0.98;95%可信区间为0.89 ± 1.08）。90天和1年或更长时间死亡率的GRADE证据在两种情况下均被归类为“中度”，因间接性而被降级。亚组间无显著差异（QM=1.45，P=0.27）。
我们还根据研究设计进行了亚组分析（表2）。随机对照试验将参与者随机分为干预组高pEEG目标和对照组低pEEG目标（两个pEEG目标），三项随机对照试验共7148例参与者，目标较高pEEG指数值对术后死亡率无保护作用（OR=0.89;95%可信区间为0.60 ± 1.32）。该结果的等级确定性被归类为“中等”，由于在95% CI中纳入了有意义的死亡率降低，因此因不精确而被下调评级。7项随机对照试验（其中1项随机对照试验，2篇随访文章）比较了15018例受试者的pEEG监测与常规护理（pEEG vs常规护理），未观察到对死亡率的影响（OR=1.02;95%可信区间为0.89 ± 1.18）。该结果的等级确定性为“中等”，由于干预比较的间接性而被下调，一些研究比较了pEEG与ETAC监测，其他研究比较了pEEG与临床体征。两项比较pEEG警报与无警报（pEEG警报）的RCT也观察到干预对死亡率无影响（OR=1.02;95%可信区间为0.41 - 2.52）。当改良KnappeHartung调整应用于两项或更少研究的荟萃分析时，该CI的极端宽度可能是已知的虚假结果。因此，我们的ManteleHaenszel模型可能是更准确的估计值。该结果的等级确定性为“中等”。
我们比较了心脏（4项研究，49 2269例参与者）与非心脏（10项研究，34 415例参与者）手术患者试验中的死亡率数据（图4c）。我们纳入了一项大型随机对照试验的单中心子研究作为心脏手术子分析的一部分;然而，考虑到这可能引入了选择偏倚，报告了序贯排除分析。当我们将分析限制在心脏手术患者时，我们没有观察到统计学显著影响（OR=1.01;95%可信区间为0.64 ± 1.59）。
同样，当仅纳入偏倚风险低的研究时，没有观察到影响（OR=0.97;95% CI，0.87 - 1.08）或仅入组年龄≥60岁（5项研究，10 035名参与者）（OR=0.93;95%置信区间，0.75 - 1.15）。只有一项研究专门在接受TIVA的患者中进行，因此我们只能对接受吸入性麻醉剂的患者和包括两种方案患者的研究进行荟萃分析。在使用吸入性药物维持治疗的研究中，未观察到死亡率差异（OR=0.97;95%CI，0.87 - 1.08）或混合维持麻醉剂（OR=1.05;95%置信区间，0.87 - 1.28）。
我们还进行了一项探索性亚组分析，仅限于pEEG指标显示统计学显著差异的研究。这在我们的注册方案中没有预先定义，因为在数据提取过程中发现，许多纳入的研究未能实现平均/中位pEEG值的分离。我们将pEEG值的差异定义为任何参数在P＜0.05显著性水平上的任何分离。因此，我们纳入了两项研究，这两项研究没有提供或显示平均或中位数pEEG指数无差异，但观察到其他结果存在差异。基于6项研究（10416名参与者），当组间pEEG值存在统计学显著差异时（OR=0.93;95%置信区间，0.76 - 1.13）。
最后，我们打算进行亚组分析比较ASA身体状况;然而，研究内和研究间ASA身体状况分布广泛（表1），因此，如果不进行个体患者数据荟萃分析，则难以确定用于比较的组。
除了一个病例（心脏手术亚组分析）外，所有病例的t2均为0.00，因此当固定效应权重用于所有其他分析时，结果无差异。因此，我们仅报告心脏手术亚组分析的森林图，在该模型中未获得显著结果差异。ManteleHaenszel方法未显示显著差异。这表明我们在不同模型中的发现是一致的。
讨论
总的来说，我们没有发现pEEG监测在预防术后30天、3个月或1年死亡率方面受益的证据。当比较pEEG监测与常规护理、低pEEG警报与无警报以及高pEEG目标与低pEEG目标时，这是真实的。
我们在既往研究的基础上，尝试在纳入的12项RCT中进行有意义的比较。我们的研究结果与这一主题的观察性研究的荟萃分析形成对比。其中一项荟萃分析发现，深度催眠累计时间较长的心脏手术患者在术后90天的死亡率较高，而在术后30天死亡率较低。另一项荟萃分析显示，深度麻醉在术后1年死亡率升高的趋势相似，而在术后30天死亡率升高的趋势不明显。
我们观察到本综述中包含的pEEG试验设计存在许多局限性。死亡率发生在pEEG靶点下游多个步骤的因果关系路径中，中期包括过多的已知和未知混杂因素，如麻醉剂量、术中低血压和器官损伤。在大多数临床试验中，这些尚未得到有效和常规的测量或解释，其与基线合并症的相互作用尚不清楚。
该荟萃分析中的所有研究均将麻醉滴定至pEEG指数值或数值范围，除了Wang及其同事也使用频谱边缘频率（SEF）和ENGAGES试验，其中麻醉医师旨在避免爆发抑制和BIS值＜40。pEEG指标的缺点已被广泛认可，包括肌肉活动的伪影、麻醉剂不同pEEG模式的解释问题和信号处理延迟。这些缺陷强调了平均/中位pEEG值差异＜10（如大多数研究所观察到的）的不确定性，尽管具有统计学显著性，但是否具有有意义的临床意义。如果存在伤害，其他EEG指标可能更有可能指示深度麻醉造成的伤害。
对于选择患者来回答这个研究问题的理由是有限的。有研究表明，老年人群对麻醉剂更敏感，因此容易出现相对麻醉剂过量。以年龄为入选标准的研究比较60岁显示出死亡率获益的适度趋势。然而，老年人可能代表了一个过于广泛的人群子集，尤其是当与里程碑式术中意识试验的生物学合理入选标准相比时。在缺乏生物学原理来识别可能受益于pEEG监测的患者的情况下，任何对死亡率具有保护作用的信号都可能在异质患者人群的噪音中丢失。一些患者甚至可能受益于更深的麻醉。
潜在假设是pEEG监测允许减少易感患者的麻醉剂量。麻醉剂对成年人具有直接神经毒性的证据尚未充分确立。或者，麻醉剂众所周知的不良反应（如低血压、免疫抑制）可能导致未检测到的有害术中事件，增加术后死亡率风险，与对大脑的任何直接影响无关。例如，多项观察性研究表明术中低血压与死亡率之间存在联系。
在纳入本荟萃分析的12项RCT中，仅5项报告了动脉压指标。ENGAGES试验发现pEEG在1年死亡率预防方面与常规护理相比无显著获益，尽管两组之间的中位最小肺泡浓度差异为0.11。常规护理指导组接受了更高剂量的去氧肾上腺素，两组间低血压（定义为MAP＜60 mm Hg的累积时间）无差异。这表明当pEEG监测不可用时，麻醉医师有效地使用血管加压药来抵消麻醉剂量增加的低血压效应。在本综述中未显示MAP差异的两项研究中，一项研究未显示两组间血管加压药使用的差异，另一项研究未报告该变量。平衡麻醉试验未显示在目标术中BIS值为50与对照组35时1年死亡率存在统计学显著差异。组间MAP差异（~3.5 mm Hg）无临床意义，因为要求麻醉医师在随机分组前为其患者选择血压目标。与ENGAGES试验一样，深度麻醉组更频繁地使用正性肌力药或血管加压药，表明维持中位MAP对死亡率无明显影响。从这三项试验中得出机制联系结论的一个障碍是缺乏关于参与者特异性术中MAP的详细数据。未来的RCT可以考虑报告受试者基线的波动和变化。
局限性
纳入试验的研究设计存在显著异质性，必须谨慎进行比较。此外，除了麻醉后认知功能障碍（CODA）试验之外，没有研究建立足够大的pEEG分离以确信观察到轻度麻醉的任何潜在获益。考虑到这些药物的获益/损害机制不同，对接受挥发性麻醉剂和TIVA的患者进行汇总研究可能也不合适。我们没有详细讨论这两项pEEG警报试验，因为该研究设计最不反映本综述中的研究问题。在这两项研究中，临床医生大多忽略了警报，因此预期会出现无效结果。尽管其中一项试验在大多数分析中具有相当大的权重，但将其排除并未导致点估计值发生有意义的变化。最后，在我们的分析中只有5个试验有把握检测死亡率的差异;其他患者主要关注术后谵妄、术后认知功能障碍或术中知晓。
结论
目前的数据不支持经处理的脑电图（pEEG）引导的轻度麻醉对降低术后死亡率的益处。我们的研究结果显示，在pEEG指导与常规护理、较高pEEG指标值目标与较低目标、低pEEG指标值警报与无警报的背景下，较度麻醉没有益处。由于深度麻醉造成的伤害缺乏已知的病理生理学依据，当代试验可能未能关注弱势患者人群。轻度麻醉对术后死亡率可能存在适度的保护作用，但目前的试验尚未确定。未来的试验应该考虑麻醉剂量减少可能影响死亡率的机制，以及pEEG滴定是否是研究这种联系的最佳方法。
（Payne T, Braithwaite H, McCulloch T, Paleologos M, Johnstone C, Wehrman J, Taylor J, Loadsman J, Wang AY, Sanders RD. Depth of anaesthesia and mortality after cardiac or noncardiac surgery: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Anaesth. 2023 Feb;130(2):e317-e329. doi: 10.1016/j.bja.2022.08.034.）
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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