“醉”译献 | 心脏手术中的多模式心脏保护策略：ProCCard研究
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2023-7-11 22:58 编辑嘉兴市第二医院麻醉科 译审
接受体外循环（CPB）心脏手术的患者会经历围手术期心肌损伤，增加并发症发生率和死亡率。心肌损伤是由主动脉阻断继发的缺血性损伤和冠状动脉血流突然恢复后的再灌注损伤共同引起的。实验和临床证据表明，这种缺血-再灌注损伤会增加心肌梗死面积，损害心功能恢复，并恶化临床结果。
实验研究表明，在缺血前或再灌注后立即应用保护性干预（分别为预处理和后处理）可以减轻缺血-再灌注模型中的梗死面积。大量的概念验证临床试验已经证明了心肌预处理在心脏手术中的有效性。然而，多年后，这一概念与临床水平的相关性心脏手术中心肌预处理的相关性仍存在争议。事实上，向临床终点的转化一直令人失望，几种单一的心脏保护干预的效果是中性的。MYRIAD研究发现，与静脉麻醉相比，挥发性麻醉剂没有任何优势。同样，ERICCA和RIPHeart的研究也没有显示在心脏手术中应用的远隔缺血预处理（RIPC）方案的获益。
反复出现的问题包括单次预处理或后处理干预的科学合理性和治疗规模效应译显著减少CPB后心肌损伤，同时转化为临床效益。根据实验研究，在不同的心脏保护干预措施之间存在协同作用。不能排除个别心脏保护方案的中性效应仅仅揭示了每个孤立程序缺乏足够的效用。因此，评估协同治疗集束以放大保护规模效应的假设已经被提倡。
作者最近进行了ProCCard研究，这是第一项前瞻性、随机、对照、多中心试验，评估通过结合5种预处理和后处理方法以减轻CPB手术患者的心肌缺血再灌注损伤。简要报道，作者对术后高敏感性肌钙蛋白I（hsTnI）的72小时曲线下面积（AUC）评估的心肌损伤的主要结果是中性的（对照组和治疗组之间的校正平均比值为0.92；95% CI：0.71-1.21；P = 0.55）。
假设有几个因素，如手术期间七氟烷的给药时间和/或同时给药其他药物，如异丙酚，可能会干扰这一中性结果。因此，本报告的目的是在初步结果中增加有意义的数据。作者精确分析所有临床试验的结果，特别是通过根据心肌缺血时间（分析该集束治疗与主动脉阻断持续时间的相互作用）译更稳健的方式检查主要终点（hsTnI的72小时AUC），通过分析其他应激生物标志物，如术后肾功能和30天临床结局以及亚组分析。
✔方法本研究于2017年9月由Ile de France VII，94270 Le Kremlin Bic^etre，France的研究伦理委员会批准（CPP Ref # 2017-A00694-49），在clinicaltrials.gov（NCT 03230136）注册，并按照欧洲药物临床试验质量管理规范指南进行。获得所有受试者的书面知情同意书。
ProCCard研究是一项前瞻性、随机、多中心（6家法国机构）、对照、单盲研究。计划进行主动脉瓣手术的患者，有或没有冠状动脉搭桥术（CABG），符合纳入条件。该患者群体的选择是基于作者之前的研究。随机分组按中心和是否需要在主动脉瓣手术期间进行CABG的个体进行分层，使用大小为6的排列区组。排除标准为：既往心脏手术，术前使用尼可地尔、磺酰脲或瑞格列奈治疗，前7天内出现急性冠脉综合征，肾、肝或呼吸功能严重改变，任何其他手术合并主动脉瓣手术（如联合瓣膜手术、Morrow肌切开术等）。
实验方案在治疗组中，患者在心脏手术过程中接受了结合5种心脏保护干预措施的集束治疗，如下（图1）。
1. 使用七氟烷（一种已知可诱导预处理和后处理的挥发性麻醉剂）维持麻醉。该组中的所有患者均接受七氟烷，直至CPB开始（预处理）和完成（后处理）。两家机构在CPB期间（整个手术过程中）给予七氟烷。在其他4个中心，在CPB期间给予丙泊酚。2. 在麻醉诱导后和皮肤切开前，通过3个重复循环应用RIPC方案，即在200mmHg下充气5分钟，并用放置在上臂的压力袖带放气5分钟。3. 持续静脉输注胰岛素以维持血糖8 mmol/L（140 mg/dL），每30分钟监测一次血糖以避免高血糖。4. 在CPB期间，在主动脉松开前5分钟，逐渐限制由心肺机提供的空气/氧气混合物的流量以获得动脉血pH7.30，限制再灌注时pH的快速、突然恢复（“pH悖论”的概念）。5.“温和再灌注”包括逐渐增加CPB流量以限制再灌注损伤：流量最初以理论CPB流量的20%开始，然后每30秒增加20%，直到CPB流量在2分钟内完全恢复。
在对照组中，根据以下标准对患者进行管理：1. 用丙泊酚维持麻醉，不使用任何卤化挥发性麻醉剂。2. 未实施RIPC方案。3. 术中血糖管理包括每60分钟测量一次血糖，当>10 mmol/L（180 mg/dL）持续输注胰岛素。4. 在主动脉解夹之前，CPB上空气/氧气混合物的流速与7.40的动脉血pH目标相适应。5. 主动脉开放后，根据患者的血流动力学耐受性快速调整理论CPB流量恢复。
终点通过hsTnI的术后72小时AUC评估心肌损伤。所有参与研究的中心均在基线（麻醉诱导后）和主动脉开放后4、8、12、24、48和72小时采集血样。在每个机构收集所有样本，离心，并在80 ℃下冷冻，然后转移到中心实验室进行hsTnI测量。
其他终点为术后72小时hsTnI AUC与主动脉阻断时间、hsTnI个体峰值水平、主动脉开放后24小时hsTnI水平、拔管时间、重症监护室和住院时间、指数重力评分II、肾脏疾病KDIGO标准之间的关系分析。报告了术后30天内发生的主要不良事件。
✔统计分析由Hospices Civils de Lyon的生物统计部门进行分析。之前已报告了完整的统计分析，在统计分析计划中报告了预先指定的统计分析计划。简言之，假设干预组和对照组之间hsTnI的72小时AUC降低30%，设定统计学把握度（80%把握度，双侧Student检验和5%的数据缺失率）。该计算基于先前对类似人群的研究。所有其他次要终点均预先规定，未进行统计学把握度估计。
定量变量用平均值和标准差或中位数和四分位距描述；分类数据由每个类别中的绝对和相对频率描述。组间比较采用定量特征的Student t-检验或Mann-Whitney检验，使用卡方检验或Fisher精确检验进行定性特征。根据改良的意向治疗主要分析和符合方案分析对疗效结局进行分析。使用从基线至主动脉开放后72小时的所有非缺失hsTnI测量值，采用经典梯形法计算主要结局的AUC。如果hsTnI的末次测量值缺失，则用中位值代替。使用混合效应广义线性模型和组固定效应的双侧Wald检验（显著性水平0.05）比较组间的主要终点。用于随机化分层的每个变量作为随机效应（中心）或固定效应（主动脉瓣手术期间是否进行CABG）纳入模型。对AUC进行对数转换以将治疗效果表示为平均比值而不是AUC差异。次要定量终点的分析方法与主要结果相同，并且当针对相同的协变量进行调整时，使用logistic模型分析二元次要结局。未调整的比较使用Wilcoxon-MannWhitney和Fisher确切检验。术后30天内发生的主要不良事件采用logistic模型进行分析，该模型调整了分层变量和年龄、性别和体重指数。
在预先确定的分析中，使用线性回归模型分析hsTnI的72小时AUC（因变量）与主动脉阻断时间（每例患者1个点）之间的关系。该模型包括主动脉阻断时间、组和相互作用阻断时间-组。将组的斜率与关于相互作用项的Wald检验进行比较。
所有报告的亚组分析均在数据库锁定前指定，并在统计分析计划中列出。作者所在机构的统计部门使用统计软件SAS 9.4版进行所有分析。
✔结果
研究人群和程序2018年1月至2019年4月，210例患者在提供书面知情同意书后接受了筛选和随机化。由于手术策略的改变，3例患者被排除（图2）。因此，在意向治疗分析中分析了207例患者的数据：对照组103例，治疗组104例。
基线特征见表1。研究人群为67±12岁，包括165名（80%）男性，中间logistic Euroscore I 5.4±3.3%。144例（70%）患者需要心脏手术的病理类型为主动脉瓣狭窄。三分之一的患者需要相关的CABG手术。两组之间的基线临床特征平衡良好，差异无统计学意义（表1）。
术中临床和生物学特征见表2。两组之间平均分配了外科手术。重要的是，主动脉阻断持续时间（对应于术中心肌缺血时间）在2个试验组之间相似。
研究者毫无困难地执行了集束治疗的不同要素。治疗组所有患者在CPB前后均接受七氟醚（其中46%的患者在CPB期间接受七氟醚）。所有3个周期的RIPC均在接受治疗的患者皮肤切开前施用。两组间围手术期胰岛素总给药剂量无显著差异，但治疗组的平均围手术期血糖水平低于对照组（分别为7.2±1.2 vs 7.9±1.8 mmol/l，P= 0.012，表2）。未报告严重低血糖发作，定义为血糖值<2.2mmol/L。
主动脉开放前5分钟，治疗组的动脉血pH值显著低于对照组（分别为7.31±0.04 vs 7.39±0.04，P< 0.0001）。最后根据分组分别进行常规或温和再灌注。
主要终点当hsTnI的72小时AUC表示为主动脉阻断时间的函数时，两组中的两个变量之间存在显著的线性关系（r = 0.44；R2 = 0.19，斜率系数1.25；95%可信区间：0.86-1.62；P < 0.0001），因此对于主动脉阻断时间增加10%，转化为12.5%的心肌损伤的逐渐恶化（图3）。然而，在该总体线性关系中，与治疗组无显著相互作用（相互作用P = 0.57）。该结果与先前发表的数据一致，因此更有力地证实了该结果（表3）。符合方案分析包括对照组96例患者和治疗组91例患者。这些额外排除的原因见图2。
次要终点关于次要终点，两个研究组之间的hsTnI峰值和术后24小时hsTnI无显著差异（表3）。两组主动脉开放后8小时的乳酸值相似，术后风险评分和临床结局无显著差异（表3）。
预先确定的严重不良事件的发生率无显著差异。对照组中48%（34-62）的患者和治疗组中52%（39-66）的患者在术后第一个30天内至少发生1起主要不良事件（根据年龄、性别和体重指数校正后的估计，P = 0.56）。治疗组有2例患者死亡，1例死于严重呼吸衰竭伴感染性休克，另1例死于出血性卒中伴多器官衰竭。
在任何预先指定的亚组中没有显著差异，但是当在CPB期间使用七氟烷时，存在有利于治疗组的趋势（平均比值0.76；95%CI：0.52-1.11；P = 0.15，图4）。
通过KDIGO评分评估肾衰竭发生率，集束程序没有显著改变。然而，手术后72小时，治疗组中存在肾功能改善的趋势（通过KDIGO评分测量的肾功能的总体损害在对照组中为12%，而在治疗组中为4%，P = 0.104，表4）。
✔讨论目前的结果证实并扩展了ProCCard研究的初始报告。这种结合5种保护性干预措施并未显著减轻心肌缺血-再灌注损伤，术后30天内临床终点也没有差异。
图3显示hsTnI的释放与预期一样，与主动脉阻断的持续时间成比例，并且随机化允许2组之间缺血时间分布平衡。这表明作者的研究设计适合于评估心脏保护干预的有效性。该结果也证实了作者先前的数据，该数据发现hsTnI的72小时AUC无显著性降低8%。
还必须解决两个具体问题：在整个手术过程中使用的卤化麻醉剂的心肌保护作用，以及RIPC和卤化麻醉剂对心脏手术期间围术期肾功能的影响。
据报道，七氟烷的心脏保护作用更加明显，因为在整个手术过程中使用卤化挥发性麻醉剂，特别是在CPB期间，能够在主动脉开放时诱导后处理以防止再灌注损伤。此外，在最近的一项荟萃分析中，Bonanni等比较了心脏手术期间挥发性麻醉剂与丙泊酚，再次发现挥发性麻醉剂降低了一年的死亡率，但仅在CPB期间使用卤化的亚组中。作者研究的总体结果为阴性，但预先指定的亚组分析显示CPB期间使用七氟烷的趋势不显著（图4）。亚组“CPB期间七氟烷”缺乏显著性可能归因于统计学把握度不足，因为仅97例患者（治疗组的46%）接受了完整的集束治疗。最后，不能排除丙泊酚可能中和了保护作用，据报道丙泊酚可能由于其自由基氧清除剂作用而消除心肌调节作用。
术后肾功能不全是心脏手术中另一个值得关注的问题。Julier等发现七氟醚在CABG手术中保护了肾功能，在荟萃分析中再次发现了这种保护作用。证明RIPC方案可显著降低高危患者的肾衰竭。最近在仅挥发性麻醉亚组的荟萃分析中证实了RIPC的肾保护作用，表明丙泊酚消除了这种作用。在ProCCard试验中，尽管在72小时时有趋势，但KDIGO评分没有显著改变（表4）。在本实用研究中，在麻醉诱导和/或CPB期间，几乎所有接受治疗的患者均使用丙泊酚。如果在手术过程中的任何时间使用丙泊酚会破坏器官保护方案的益处，则在临床实践中实施可能不切实际。
人们可能会质疑作者的集束措施中的每一个组成部分是否足以提供心脏保护。血糖控制是关键因素之一，尤其是在围手术期条件下。必须在不受控制的高血糖和过度胰岛素治疗之间找到微妙的平衡，前者会消除心脏保护现象，后者会使这些患者的预后恶化。最近报道了一种术中高胰岛素正常血糖方案，包括大剂量固定剂量胰岛素输注（5 mU/kg/min）和伴随的可变葡萄糖输注，该方案显著降低了心脏手术后的死亡率和发病率。在作者的本研究中，治疗组的血糖轻度降低，但重要的是，作者的方案未诱导任何危险的低血糖。作者通过心肺机调整通气，以在主动脉开放前5分钟维持动脉血pH <7.30，减轻再灌注时酸中毒快速纠正的影响，这已被证明有助于渗透性转换孔的打开并加剧再灌注损伤。尽管作者的干预有效，但不能排除其强度或时间不足以抑制线粒体渗透性转换。
为什么所有5种干预措施的组合未能提供任何可检测的益处，尽管每种干预措施理论上都能够触发心脏保护？图3表明，观察到的中性效应不太可能与对照组中缺乏统计功效或损伤太有限有关。心脏手术期间的标准心脏保护的质量，特别是由于心脏停搏液的进展，近来具有非常好的质量。因此，这使得任何干预措施都难以证明在心脏保护方面的显著益处。这项实用的试验提出了许多因素对人类患者CPB背景下与缺血再灌注损伤相关的心肌损伤的影响的问题。在作者的研究中，心脏损伤轻微但有许多混杂因素（例如，合并症、联合治疗、临床变异性）的患者，给定的心脏保护治疗（甚至包括联合治疗）的潜在影响可能被中和或压制。例如，与糖尿病、高血压、年龄或肾功能不全引起的严重和长达一年的心脏代谢异常相比，主动脉开放后维持酸中毒几分钟或优化血糖几小时的实际影响可能会受到质疑。
研究局限性作者对集束治疗不同组成部分的选择是任意的，并假设了协同效应，但不清楚不同的组合是否会显示不同的结果。如预先指定的亚组分析（图4）所示，在主动脉瓣手术的研究人群中，增加CABG和心脏停搏液类型可能会增加混杂因素。尽管进行了精确的术中监测，但作者不能排除术中血流动力学平衡紊乱可能导致能够干扰本研究结果的混杂因素。最后，作者的研究旨在检查心肌损伤的生物标志物，需要更大的研究人群规模才能明确得出心肌不良事件和长期死亡率的结论。
✔结论总之，在这项多中心、前瞻性、随机、对照研究中，评价了在心脏手术期间结合5种心脏保护策略的益处，与对照组相比，在治疗组患者中未观察到生物学或临床改善。在整个手术过程中（特别是CPB期间）给予卤代麻醉剂的关键点以及这些保护策略对肾功能的影响仍需在心肌和/或肾脏高风险人群中阐明。
（Chiari P, Desebbe O, Durand M, Fischer MO, Lena-Quintard D, Palao JC, Samson G, Varillon Y, Vaz B, Joseph P, Ferraris A, Jacquet-Lagreze M, Pozzi M, Maucort-Boulch D, Ovize M, Bidaux G, Mewton N, Fellahi JL; ProCCard Trial Investigators. A Multimodal Cardioprotection Strategy During Cardiac Surgery: The ProCCard Study. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2023 Apr 14:S1053-0770(23)00245-8. doi: 10.1053/j.jvca.2023.04.011.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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