心脏骤停后治疗期间的血压目标和管理
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2023-7-18 23:47 编辑以下文章来源于斌哥话重症，作者Bingo简介
血压是心脏骤停后在重症监护病房接受治疗的患者的一项可改变的生理目标。目前的指南建议通过液体复苏和血管加压药将平均动脉压 (MAP) 控制在 65-70 mmHg 以上。管理策略会根据具体情况而有所不同，即院前阶段与院内阶段相比。流行病学数据表明，近 50% 的患者出现某种程度的低血压，需要使用升压药。理论上，较高的 MAP 可以增加冠状动脉血流量，但另一方面，使用血管加压药可能会导致心脏需氧量增加和心律失常。充足的 MAP 对于维持脑血流量至关重要。在一些心脏骤停患者中，大脑自动调节可能会受到干扰，导致需要更高的平均动脉压以避免脑血流量减少。迄今为止，四项研究（包括略多于 1000 名患者）比较了心脏骤停患者的较低和较高 MAP 目标。组间获得的 MAP 平均差异为 10-15 mmHg。基于这些研究，贝叶斯荟萃分析表明，未来的研究发现组间治疗效果差异高于 5% 的后验概率将低于 50%。另一方面，该分析还表明，较高 MAP 目标造成损害的可能性也较低。值得注意的是，迄今为止的所有研究都主要集中在心脏原因导致心脏骤停的患者上，大多数患者是从可电击的初始心律中复苏的。未来的研究应旨在包括非心脏原因，并旨在扩大组间 MAP 的差异。
介绍
前心脏骤停后治疗指南建议平均动脉压 (MAP) 至少为 65 mmHg，以维持足以支持尿液生成和乳酸清除的灌注压。虽然低血压与不良后果之间的关联已被确立，但将 MAP 设定为高于 65 mmHg 是否具有潜在益处的问题迄今为止尚未得到明确的答案。MAP 阈值为 65 mmHg 的证据主要来自大型观察性研究，这些研究并不排除动脉压升高可以改善患者预后。最近的随机对照试验 (RCT) 研究了心脏骤停 (CA) 后接受低于正常值或较高 MAP 目标治疗的患者的器官功能和患者结局 。根据最近对随机临床试验的系统评价，尚未报告较高 MAP 目标带来的一致临床益处。。这些研究可能受到限制，因为主要招募的 CA 患者通常具有良好的结果，例如从可电击的初始节律和心脏引起的心脏骤停中复苏。。此外，对于少数慢性高血压患者来说，更高的 MAP 目标可能最有说服力，例如，通过脑血管自动调节向右转移。
最佳血压管理策略可能取决于临床环境、CA 后的时间和患者个体因素。在院前环境中，恢复脑灌注至关重要，患者可能因复苏药物（通常是肾上腺素）而出现高血压，并且血压监测间歇性且不准确（图 1 ）。自主循环恢复（ROSC）后持续的动脉高压可能会进一步损害任何正在进行的心肌缺血。在重症监护病房 (ICU) 中，血运重建手术后心肌灌注可能有所改善，连续的心脏和血压监测可以在广泛的临床范围内精确控制 MAP（图 2 ））。这两种情况之间的差异表明，尽管指南中没有明确说明，但治疗策略在 CA 后治疗的所有阶段不太可能相同。
图 1院前血压管理的各个方面。
图2，重症监护室血压管理的各个方面
在这篇叙述性综述中，我们讨论了不同 MAP 目标的 CA 后治疗的定义和治疗方案及其生理学原理，特别是与冠状动脉和脑循环相关的治疗方案。最后，我们报告了对近期随机对照试验的简短贝叶斯分析，比较了较高和较低的 MAP 目标，以提供对未来试验中获益概率的看法。
心脏骤停后低血压的发生率
鉴于低血压定义（MAP < 65 mmHg 或收缩压 < 90 mmHg）和血管加压药使用情况的差异，显著低血压的患病率并不容易确定。澳大利亚一项针对 3620 名患者的观察性研究表明，到达医院后（距离 ROSC 平均 40 分钟），15% 的患者收缩压 < 90 mmHg 。这种情况在具有不可电击节律和长时间（超过 15 分钟）心肺复苏 (CPR) 的女性患者中更为常见。其他研究发现低血压患病率较高（25% 至几乎 90%）。最近的一项大型 ICU 登记研究表明，在英国各个 ICU 接受治疗的 32,000 名 CA 患者中，有 55% 在最初 24 小时内 MAP < 65 mmHg 。低血压发生率的高度可变可能反映了患者的选择和治疗。时间因素也是可能的，ROSC 后，心肺复苏期间给予的肾上腺素的作用仍然可能会升高血压，但它会在 5 到 10 分钟后消失。在 ICU 中，患者很可能接受持续镇静，这可能会诱发低血压。此外，数据显示 ROSC 后前 24 小时内进行性炎症反应和低血压与血管加压药的需要之间。关于未在 TTM 中使用镇静剂的患者的数据很少，但有证据表明，24-48 小时后动脉血压趋于稳定。。尽管如此，多项观察性研究表明心脏骤停后低血压患者的预后较差。研究表明，与较差预后相关的收缩压阈值在 90-100 mmHg 之间变化，并且似乎与血管加压药的使用无关。
MAP对冠脉循环的重要性
在大面积急性心肌梗死（AMI）患者中，坏死的梗死核心被大面积水肿的边缘区所包围，平均占总危险区域的一半。为了抢救边缘区，立即恢复细胞的氧平衡是最重要的。理论上，使用肌注和血管收缩剂会增加后负荷、收缩力、心率和搏动功，导致心肌耗氧量的不利增加。假设在以较高的MAP为目标的研究中，观察到的心肌损伤的减少可能是由于舒张压增加导致的冠状动脉灌注增加的净结果，从而抵消了增加的耗氧量。在正常的生理情况下，心肌血流在广泛的主动脉压力范围内（60-140mmHg）通过冠状动脉血管张力的肌源性适应（即自动调节）保持恒定。在AMI后的再灌注期间，微血管阻力因管内堵塞、痉挛和间质水肿及心肌内出血的外部压迫而大大增加，导致冠状动脉自动调节的右移。舒张压的升高可能会增加冠状动脉灌注的驱动压。
在微循环层面，改善静水压和流量可能会复张微循环。此外，边界区的肌细胞和内皮细胞由于细胞内渗透压过高而水肿，具有较高静水压的毛细血管可以更好地抵抗肿胀的肌细胞的外部压迫。最后，改善微循环流量可以促进微血栓的快速冲洗，并促进炎症细胞的涌入，促进愈合反应。这些宏观和微观循环的变化可能导致梗死核心重塑的改善和边缘区的更好挽救。
目前的指南并没有推荐AMI并发心源性休克（CS-AMI）患者的具体血流动力学目标。在临床实践中，人们往往试图尽量减少使用正性肌力药和血管收缩药，以减少心肌耗氧量、心肌梗死面积和威胁生命的室性心律失常的风险。然而，在NEUROPROTECT和COMACARE试验的事后汇总分析中，在CA和CS-AMI进入ICU后的头36小时内，使用额外的正性肌力药和血管收缩剂，使MAP在80/85 mmHg和100 mmHg之间，与心肌损伤减少37%有关，这是通过心肌肌钙蛋白-T曲线下面积评估的。这一发现在两项试验中是一致的，主要是由左前降支或左主冠状动脉（次）闭塞的ST段抬高型心肌梗死患者的结果所驱动。所有NEUROPROTECT试验的患者和大多数COMACARE试验的患者都使用了33˚C的目标体温管理（TTM33），这可能防止了心率和耗氧量更不利的增加。鉴于TTM33的使用和主要的血管抑制剂是去甲肾上腺素，一个重要的发现是各组之间舒张压的增加，以及心率没有任何增加。更大的BOX试验中，患者采用TTM36策略治疗，没有报告两个研究组之间心肌梗死的大小，但肌钙蛋白的水平似乎相似，表明较高的MAP目标没有明显的心脏保护作用。
MAP对脑循环的重要性
低氧缺血性脑损伤（HIBI）是CA患者发病和死亡的主要原因；因此，了解脑组织氧合、血流以及MAP对这些变量的影响在CA后治疗中至关重要。大脑前动脉和大脑中动脉血管区之间的额叶分水岭区域的脑组织氧合度（rsO2）可以通过近红外光谱仪来测量，这只需要最少的程序性专业知识，并且适用于临床。通过提高MAP来增加rsO2，可以作为干预措施有可能改善脑缺氧的概念的机制证明。例如，心肺复苏期间或紧随其后的rSO2与动脉血压相关，但与动脉血氧分压（PaO2）没有关系。Sekhon等人报告了MAP和侵入性测量的脑组织氧张力之间的线性关系，而没有发现与rSO2的相关性。此外，同一研究小组还发现，HIBI患者的氧气扩散受到限制，从而破坏了血管输送氧气和细胞吸收之间的路径。这一现象可能会限制rSO2监测的作用，如果用于指导MAP干预，需要进一步的临床调查。毫无疑问，研究已经强调了NIRS技术的其他不足之处。
NEUROPROTECT试验研究了在ICU入院后的前36小时内，将MAP目标从标准治疗的65mmHg提高到85-100mmHg，并优化心输出量和混合静脉氧饱和度是否能改善脑氧合。在112名院外心脏骤停（OHCA）患者中，与标准治疗（n = 56）相比，干预组（n = 56）前12小时的rSO2明显较高，但在随后的24小时内并不明显，两组的rSO2都随着时间缓慢增加。磁共振成像显示的缺氧性脑损伤的程度和具有良好的神经系统结果的患者数量在两组之间没有差异。
COMACARE研究在23个因子设计中比较了MAP、PaO2和PaCO2水平，在最终分析中包括120名OHCA患者。低正常MAP（65-75mmHg，n = 60）组和高正常MAP（80-100mmHg，n = 60）组之间在入院后36小时内的rSO2的中位数和四分位数范围没有发现差异。没有观察到神经元特异性烯醇化酶或神经系统结果的差异。
在BOX试验的一个单中心子研究中，对随机分配到低MAP（63mmHg，n = 30）和高MAP（77mmHg，n = 30）的OHCA患者在进入ICU后96小时内的rSO2进行了监测。各组之间在任何时候都没有观察到rSO2的明显差异，各组之间的心脏指数、PaO2和PaCO2也相似。无论是否有慢性高血压，缺乏rSO2分离的情况仍然存在。在一项试点研究中（n = 10），Grand等人没有观察到在MAP从65到85mmHg逐步增加时rsO2的增加，而通过允许性高碳酸血症增加心输出量增加rsO2，尽管没有脑氧摄取增加的迹象。在一项类似的小型试验研究中（n = 10），Bouzat等人没有观察到当MAP从7增加到90mmHg时，rSO2的增加，而没有对心输出量进行任何平行监测。综上所述，用较高的MAP目标值治疗患者是否能增加脑氧合的问题目前还没有答案。支持提高MAP的生理学原理是为了缓解无回流现象和延迟性低灌注，从而增加脑供氧量，但使用侵入性测量脑组织氧合的研究结果仍然支持这一原理。
MAP在维持脑血流和氧输送方面的关键重要性，以及通过脑血管自动调节（CVAR）进行的调解一直是主要观察性临床研究的重点。使用CVAR监测来定制针对个别患者的MAP目标，而不是采用 "一刀切 "的方法，这很有吸引力。监测CVAR似乎是可行的，迄今为止的研究表明，维持最佳CVAR能力的最低MAP约为85mmHg，这比目前的建议或RCT的最佳证据要高得多。
在对包括181名患者在内的6项研究的回顾中，没有发现与最佳CVAR能力相关的MAP目标与神经系统结果之间存在一致的联系。该综述强调，监测方法、时间、报告的CVAR参数及其操作定义的广泛差异性使得数据分析变得困难。重要的是，据报道，CVAR的最佳MAP在70-114mmHg之间，远远高于目前推荐的65mmHg。COMACARE试验的一项事后研究包括108名患者，并使用入院后48小时内测量的rSO2衍生的CVAR指标。在大多数患者（70%）中观察到CVAR受损，MAP范围变窄，在慢性高血压患者中更为常见。与慢性高血压的关系与以前的缺血性脑损伤研究相一致。此外，神经系统预后差的病人在整个48小时内都有CVAR上限的下降和CVAR能力的减弱。与最有效的CVAR相关的MAP最常在75mmHg以上。与完整的CVAR患者相比，神经丝光的生物标志物在CVAR失调的患者中升高了。虽然这些关联在临床上似乎是合理的，但必须考虑到rSO2作为CBF代用标志物的性质，使用侵入性方法对CVAR的研究强调了与rSO2衍生的CVAR相关性差。值得注意的是，使用基于侵入性测量的CVAR指数，也报告了在较高MAP时与脑组织氧合的改善和死亡率的降低相关。
血管收缩剂和潜在的不良反应
从理论上讲，使用额外的液体容量、血管抑制收缩剂和正性肌力药来达到更高的MAP目标，可能会导致肺水肿、肢体缺血、心律失常和脆弱患者的再次停搏，例如近期有AMI和左心室功能低下的CA患者。在调查高MAP目标的研究中，增加去甲肾上腺素的剂量是必要的，在NEUROPROTECT试验中报告了额外使用液体和更高剂量的多巴胺。重要的是，在采用高MAP策略的RCT中，严格的监测并没有发现严重不良事件的发生率明显增加。此外，以高MAP为目标并没有增加室性心律失常或再次骤停的发生率（高MAP组为13%-15%，低MAP组为13%-24%），也没有增加新发心房颤动的发生率（高MAP组为0，低MAP组为7%）。因此，通过促进冠状动脉灌注更早地恢复细胞氧平衡似乎可以抵消α1刺激性肌力药潜在的促心律失常作用。
其他可能的副作用包括肺水肿（0%-4%的病人）和肢体缺血（0%-2%的病人），但在ICU住院的头36小时内，这些副作用似乎很少。虽然使用血管收缩剂的动脉血管收缩会增加后负荷，但机械通气的CA后患者即使左心室功能严重受抑，也可能不会出现肺水肿，因为胸内正压也会减少静脉回流（心脏前负荷）。肺泡内正压也减少了肺血管内-间质压力梯度，而这一梯度可能会促使液体向肺泡流动。
关于在CA患者中使用多巴胺的数据有限。在SOAP试验中，在心源性休克患者亚组中，与使用多巴胺有关的死亡率增加，主要是由于接受最高剂量多巴胺的患者出现致命的心律失常。相比之下，在NEUROPROTECT和COMACARE试验中，去甲肾上腺素被用作一线血管收缩剂，所有纳入事后汇总分析的患者在随机化之前都进行了积极的血管重建。在开始治疗之前，对血管收缩剂和/或正性肌力支持的升级，特别是使用多巴胺，以提高目标MAP的安全性仍不清楚。
较高的平均动脉压是否可能带来好处？
已有四项RCTs发表，比较了CA后患者较低（63-75mmHg）和较高（73-100mmHg）的MAP目标。本综述采用稳健的贝叶斯元分析法评估了他们的结果，利用了最近的个体患者数据元分析中获取的数据，并应被视为探索性的。该分析试图说明在未来的研究中，根据对这种治疗的一系列信念或 "专家意见"，发现在CA后治疗中提高MAP的任何益处的可能性。
贝叶斯统计学使临床试验中的治疗效果估计能够超越频繁主义的方法，即根据0.05的阈值P值接受或拒绝没有差异的无效假设。简而言之，贝叶斯统计方法将临床试验的结果（称为可能性）与当前关于治疗效果的知识或信念（称为先验）相结合，以产生效果大小的后验概率分布。这使得一系列的治疗效果，如风险比，可以从连续的后验分布中进行评估，以评估其概率。此外，可以根据有限的研究来评估治疗风险和效益之间的关系，因为一个试验的观察治疗效果是由其他试验的效果来决定的，这使得估计的干预效果不容易受到小的或极端结果的试验的影响。调查了CA后最接近180天的死亡率和神经系统恢复不良（脑功能分类3-5，改良Rankin量表4-6）等以病人为中心的结果。
分层稳健贝叶斯模型平均荟萃分析结合了贝叶斯固定效应和贝叶斯随机效应模型的结果，生成了效应大小（风险比）、异质性和发表偏倚的模型平均。详细内容见补充材料。效应大小先验的平均值位于效应的信念所在，而其置信区间反映了其确定性（更大的确定性反映在更窄的方差上）。同样的先验也适用于死亡率和神经系统不良结局。
首先，使用了非信息性先验，没有假定的干预效果（RR=1），这意味着后验分布中的所有信息都由临床试验的结果驱动。第二，根据最近对包括3690名危重病人的6项研究中的血管收缩剂治疗期间MAP目标的系统回顾和荟萃分析，采用了知情的悲观先验，发现较高MAP（75-85mmHg）与较低MAP（65mmHg）相比，死亡率没有差异（RR1.06，95%置信区间0.98-1.15）。第三，选择了一个乐观的先验，以反映即将进行的STEPCARE试验（NCT05564754）的研究方案，其目标是在3500名参与者中使死亡率绝对风险降低5.6%（从60%到54.4%）（相当于RR 0.91，95% CI 0.85-0.96），将MAP>65 mmHg与MAP>85 mmHg相比较。最后，从BOX试验方案中采用了更乐观的先验，其目的是在800名入组患者中使绝对风险降低10%（38%至28%）（相当于RR 0.74，95% CI 0.60-0.90）。乐观的先验设定是为了反映临床研究人员的 "专家意见"，他们启动了对更高MAP目标的研究，并假设从这种干预中获益。STEPCARE和BOX方案的RR及其95%置信区间被赋予80%、60%和50%的不同概率，以反映真实的效应大小（表1）。所有分析都报告了达到RR<0.95的后验概率，即与低MAP目标治疗组相比，高MAP目标治疗组患者的死亡或不利的神经系统结局的风险至少低5%。
基于四项临床试验和无信息的先验，两个结果的RR<0.95的后验概率都小于50%（图3，图4）。基于一般危重病人的低MAP目标和高MAP目标之间缺乏差异，应用信息性的悲观先验，将后验概率降低到<0.5%，这意味着实际上排除了较高MAP的益处，干预最好是徒劳的，最坏是有可能造成伤害。使用基于STEPCARE方案的乐观先验（表1），接受较高的MAP比目前推荐的65mmHg高30%，可以在大样本量中提供5.6%的死亡获益，导致两个最确定的信念至少有50%的后验机会达到RR<0.95。非常乐观的先验，接受比建议的MAP增加10%而不是>30%确实可以提供BOX试验设计中使用的效应大小，并且其样本量也在所有探索的信念中产生了>50%的后验机会，达到RR<0.95。图3在单个患者数据荟萃分析中包含的四项研究中，最接近CA后180天的死亡率（图3）和不利的神经系统结局（图3）的层次化稳健贝叶斯荟萃分析结果。各项研究的估计风险比（RRs）及其95%置信区间与模型平均值（顶部）显示。使用不知情先验的后验概率分布显示在中间，反映了所有的信息都来自四个研究。知情的悲观先验，使用最近的系统回顾和荟萃分析效果的RR，表明在一般危重病人中，以较高的MAP为目标没有好处，显示在底部。后验风险比和可信区间在图的右边，图的左边方框中给出了至少达到RR<0.95的后验机会的百分比。
图4在个体患者数据荟萃分析中包含的四项研究中，对CA后最接近180天的死亡率（图3）和不利的神经系统结局（图3）进行分级稳健贝叶斯荟萃分析的结果。各项研究的估计风险比（RRs）及其95%置信区间与模型平均值（顶部）显示。使用不知情先验的后验概率分布显示在中间，反映了所有的信息都来自四个研究。知情的悲观先验，使用最近的系统回顾和荟萃分析效果的RR，表明在一般危重病人中，以较高的MAP为目标没有好处，显示在底部。后验风险比和可信区间在图的右边，图的左边方框中给出了至少达到RR<0.95的后验机会的百分比。
未来心脏骤停后治疗的MAP目标试验中的考虑因素
迄今为止，所有研究CA后低或高MAP目标的试验都集中在可能有心脏原因的患者身上，他们有很高的可能性获得良好的结果。未来的试验将需要包括具有更广泛病因的CA患者，包括那些具有较低可能性的有利结果的患者，例如从非可电击心律复苏的患者和除心脏以外的其他心脏骤停病因。冠状动脉、大脑和其他器官灌注受到更严重损害的病人可能从提高MAP中获益最大。更高的MAP目标的治疗效果可能是异质性的，与大多数ICU干预研究相似。从病理生理学的角度来看，可以想象，为达到相同的MAP目标而提供的血流动力学支持以及任何相关的有益效果，在心源性低血压患者中与血管扩张性低血压患者相比是不同的，因为在这些情况下炎症表型不同。也有可能需要在低MAP目标和高MAP目标之间进行比迄今为止的研究更大的分离，以达到可辨别的临床效果。BOX试验的结果没有表明77mmHg的MAP有任何不良影响，而研究队列中几乎有一半是ST段抬高型心肌梗死患者。以前的可行性研究支持高达90mmHg的目标是安全的，对神经系统和心脏生物标志物有有利的影响。即将进行的STEPCARE试验（NCT05564754）将以6个月的全因死亡率为主要结果，研究将MAP目标提高到>85mmHg与>65mmHg的效果。这项试验的样本量也将允许进行假设的亚组分析，包括与MAP目标有关的CVAR研究。这些结果应有助于澄清CVAR在CA后脑损伤的再灌注和失调阶段有何不同。关于脑灌注的最佳MAP可能取决于患者的病前和病态特征以及CA后的时间过程。一项针对269名患者的多中心观察性研究报告称，在ROSC后的头六个小时内，平均MAP>90mmHg与出院时良好的神经功能（mRS≤3）独立相关。在最近一项针对院内CA患者的多中心前瞻性观察研究中也观察到了类似的rSO2的时间依赖过程，在进入ICU的头两小时内，rSO2的增加（73% vs 66% rSO2）与出院时良好的神经功能结局（CPC 1-2）有关。因此，临床试验需要包括动态的MAP目标，而不是在所有CA后护理中保持不变的最低MAP水平，这似乎是合理的。
作为MAP增加的必然结果，舒张压可能会随着冠状动脉灌注压的增加而增加。在一项对1371名入住ICU的昏迷CA患者进行的前瞻性观察研究中，回顾性地收集了血流动力学数据，舒张压与神经系统不良结局（CPC 3-5）之间的关联强度超过了收缩压和MAP。增加心率来识别舒张期较长的患者，进一步增强了舒张压的预测能力。作为较高MAP方法的一部分，有针对性的舒张压值得进一步的临床研究。
我们简要报告的贝叶斯荟萃分析包括来自三项可行性研究和一项RCT的1065名患者。根据这些研究结果，与较低的MAP相比，使用较高的MAP使RR降低5%以上的概率，后验概率为<50%。重要的是，这些结果还表明，同样需要考虑不良后果风险增加的不可忽略的风险。推断在一般危重病人中以较高的MAP为目标缺乏益处，这已包括在知情先验中，这将有力地反对在CA后护理中采用这种策略，其益处的机会无法估量。虽然在偏离目前指南推荐的MAP>65mmHg之前必须谨慎行事，但必须认识到未来试验的特殊设计特点。研究队列、资格标准、干预措施和治疗效果估计的不同，都有利于贡献新的、有价值的证据。反映最近和即将进行的RCT设计的乐观的先验因素支持进一步的调查，即使是在应用衡量的成功前景时。如果接受2%的治疗效果，这一论点将得到进一步推进，据报道，2%的治疗效果是CA后治疗中最小的临床重要差异。
结论
目前，几乎没有证据支持使用比65mmHg指南建议更高的MAP目标。病理生理学推理和可行性数据表明，较高的MAP目标具有潜在的临床价值，尽管迄今为止最大的RCT没有证明这种方法的益处。目前的临床试验将为这一领域增加重要证据。
[*]Skrifvars. Blood pressure targets and management during post-cardiac arrest care. Resuscitation 2023;epublished June 26th
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