麻省总医院病例 | 两次麻醉均意外，文献检索辨元凶
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2023-8-8 18:12 编辑以下文章来源于NEJM医学前沿，作者NEJM医学前沿
一名59岁女性因垂体瘤拟行手术治疗，在麻醉诱导后出现低血压和心电图ST段抬高，而且相似症状连续出现两次。主诊医师分析出低血压和ST段抬高的原因分别是过敏反应和急性冠脉综合征。但为何患者同时发生过敏反应和急性冠脉综合征却让医生大伤脑筋。直至检索到一篇简短的文献，才让患者的病因水落石出，患者最终顺利接受手术，肢端肥大症得以治愈
病例陈述
一名59岁女性在手术室给予麻醉药后出现低血压和心电图（ECG）ST段异常。
本次就诊前18周，家庭医生在常规体检中观察到患者有肢端肥大症特征。血液胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平为595 ng/mL（参考范围，50~317），生长激素水平为9.1 ng/mL（参考范围，0.0~7.1）。患者被转诊至麻省总医院（MGH）内分泌科。
本次就诊前11周，患者在内分泌科门诊接受评估。她报告说，她的鞋码从年轻时一直稳定，但最近增加了两个码。患者还自诉声音低沉、疲劳、头痛、关节痛、油性皮肤、皮赘以及面部和背部痤疮。患者在之前9个月间曾故意减重12.7 kg。面容粗糙，无前额突出。面对面视野粗试法（confrontation testing）显示视野完整。舌厚，遮住软腭；下颌增大，牙间距增大。手脚粗大。颈部可见散在皮赘。心肺听诊未见异常。
头部磁共振成像（MRI）显示垂体大小正常，其内有一个边界清楚的低强化区域，大小为9 mm×7 mm×10 mm。患者被转诊至神经外科门诊，随后推荐择期行显微镜下经蝶垂体切除术。
鉴于患者被诊断为肢端肥大症，在此次就诊前7周，麻醉科医生进行了全面术前评估。进一步询问病史发现，患者病史包括高血压、糖尿病前期、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、类风湿关节炎、骨关节炎和脊柱侧凸。膝关节疼痛限制身体活动；她可以爬一段楼梯，但由于膝盖疼痛，爬得很慢。患者无胸痛或呼吸困难。服用药物包括氢氯噻嗪、奥美沙坦以及治疗关节痛的布洛芬和按需服用对乙酰氨基酚。她曾服用羟氯喹和哌替啶，但前者导致患者白细胞减少，后者引起胃肠道不适。患者与丈夫居住在美国新英格兰地区农村，是办公室职员。患者不吸烟，不使用非法药物，很少喝酒。患者父母家族多名成员均有心血管疾病。
心电图显示窦性心律伴非特异性ST段和T波异常，包括Ⅲ导联T波倒置。经胸超声心动图（TTE）显示左心室容积和收缩功能正常，左心室射血分数为55%，室壁运动无异常。右心室容积和收缩功能正常；估计右心室收缩压为28 mm Hg。患者有轻度二尖瓣反流和三尖瓣反流。药物负荷试验和瑞加诺生给药后进行的心肌灌注显像未见缺血征象。
本次就诊前3周，患者被送至手术室接受经蝶垂体切除术。术前额温为36.7℃，心率72次/分钟，血压131/69 mm Hg，患者呼吸环境空气时氧饱和度97%，体质指数35.7。静脉注射咪达唑仑，静脉注射芬太尼、丙泊酚、利多卡因和罗库溴铵诱导麻醉。气管插管期间，血氧饱和度下降至79%，但在1分钟内恢复正常。吸入七氟醚，给予地塞米松和哌拉西林-他唑巴坦，开始输入瑞芬太尼和去氧肾上腺素，手术时患者处于水平仰卧位。
麻醉诱导后、手术开始前，患者血压逐渐下降（图1A）。诱导开始后16分钟，患者血压为96/48 mm Hg，心率75次/分钟；诱导开始后29分钟，患者血压降至67/36 mm Hg，心率降至71次/分钟。遥测监测（图2A）显示下壁导联ST段抬高，前壁和侧壁导联ST段压低和T波倒置。阿司匹林经直肠给药，增加去氧肾上腺素输入速度，并给予去氧肾上腺素多次推注和麻黄碱一次推注。血压升至110/54 mm Hg，心率升至111次/分钟。遥测监测显示ST段和T波异常已消失。术中ECG及经食管超声心动图（TEE）检查结果与术前ECG及TTE检查结果一致。手术被终止，停止血管加压药治疗，并拔除气管插管。患者被转到心脏ICU。
图1. 术中生命体征
图2. 术中遥测监测
进入心脏重症监护室时，血肌钙蛋白T水平为10 ng/L；1小时后降至8 ng/L。其他实验室检查结果见表1。胸片正常。冠状动脉CT血管造影显示冠状动脉左前降支远端中度狭窄。术中ST段抬高归因于冠状动脉血管痉挛。医生开始使用氨氯地平和单硝酸异山梨酯治疗冠状动脉血管痉挛，开始使用阿托伐他汀治疗非阻塞性冠心病。经过心脏内科、神经外科和麻醉团队的讨论，确定该患者仍然适合行经蝶垂体切除术，因为该手术可以治愈她的肢端肥大症。住院第三日，患者出院回家。
表1. 实验室检查数据
在随后3周期间，患者继续服用新开出的药物，并且未出现新症状。在此次就诊当天，她再次被带到手术室接受经蝶垂体切除术。通过动脉导管测量的术前血压为118/67 mm Hg，心率为88次/分钟。首先给予芬太尼和咪达唑仑镇静，局部用利多卡因进行气道麻醉，清醒状态下行纤维喉镜引导下气管插管术。麻醉诱导采用丙泊酚、罗库溴铵和七氟醚。开始输入去氧肾上腺素，并给予哌拉西林-他唑巴坦。
血压突然下降至54/29 mm Hg（图1B）。遥测监测（图2B）显示下壁导联ST段抬高，前壁和侧壁导联ST段压低和T波倒置。
鉴别诊断
这名患肥胖、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停的59岁女性拟接受经蝶垂体切除术。术前心脏评估包括超声心动图（显示射血分数正常）和药物负荷试验（未见缺血证据）。麻醉诱导后血压由131/69 mm Hg逐渐下降至67/36 mm Hg，ECG出现提示心肌缺血的改变。医生首先考虑在首次尝试手术之前的麻醉诱导期间发生术中低血压的可能原因。
术中低血压麻醉诱导后血压下降常见。多大幅度的血压下降属于异常尚不明确，因为不存在适用于所有患者的术中低血压的单一定义。最常用的阈值是平均动脉压低于65 mm Hg，这与心肌损伤、肾损伤和死亡等不良结局相关。如果将平均动脉压<65 mm Hg定义为术中低血压，近2/3的全身麻醉患者至少有1次术中低血压发作。要确定该患者术中低血压的原因，应考虑低血压发生相对于手术的时间（诱导和手术之间、术中或术后即刻）、患者危险因素和手术危险因素。
术中低血压发生相对于手术的时间该患者在麻醉诱导和手术之间开始出现低血压，当时平均动脉压降低至46 mm Hg。这一期间发生低血压的最常见原因是麻醉药的交感神经抑制作用，而手术期间发生的低血压可能由失血或手术压迫导致静脉回流减少引起。
术中低血压的患者相关危险因素术中低血压的患者相关危险因素包括年龄相关的生理变化、合并症导致的病理生理变化以及药物使用。随着年龄增长，动脉僵硬度生理性增加，血管内容量、压力感受器反射和心肌收缩力降低，这可能导致麻醉药物给药后出现有临床意义的低血压；然而，这些变化不太可能是这名59岁患者发生低血压的原因。此外，该患者没有与术中低血压相关的常见合并症，如心力衰竭、心房颤动、外周血管疾病、糖尿病、甲状腺功能减退或肾上腺皮质功能不全。
患者使用的药物是否引起了术中低血压？氢氯噻嗪可导致血管内容量减少，以及对血管紧张素II介导的血管收缩的残留阻断效应，均可能导致血压降低，但不太可能导致该患者如此低的血压。患者未服用已知会导致麻醉诱导后低血压发生的其他药物，例如可降低心率并具有负性肌力作用的抗心律失常药。
患者出现低血压，在给予麻黄碱和去氧肾上腺素后缓解，这一事实不支持患者对麻醉诱导期间给予的罗库溴铵和哌拉西林-他唑巴坦等其他药物发生过敏反应。
术中低血压的手术危险因素术中低血压的手术相关危险因素包括手术类型和紧迫性、患者体位、失血量和使用的麻醉药物类型。经蝶入路垂体切除术是一项择期神经外科手术，低血压发生在手术开始前；因此，在该病例中，失血不是一个因素。患者处于仰卧位而不是俯卧位，俯卧位通常与静脉回流减少引起的低血压相关。
患者的低血压可能是由全身麻醉药引起的吗？丙泊酚可降低全身血管阻力和心肌收缩力。瑞芬太尼可降低全身血管阻力，降低心率。用于麻醉维持的挥发性麻醉药，如七氟醚，也会引起血管阻力降低。罗库溴铵是一种神经肌肉阻滞剂，除过敏反应外，通常不影响心血管系统。
该患者的低血压和心电图变化发生在给予多种药物诱导全身麻醉后，以及在七氟醚和输入瑞芬太尼全身麻醉维持阶段开始时，但在任何疼痛刺激出现之前。血压逐渐下降，给予麻黄碱和去氧肾上腺素后血压逐渐回升。根据个体患者调整麻醉药剂量时，低血压的发生并不少见。第一次尝试手术期间的低血压归因于比预期更严重的麻醉副作用。然而，ST段抬高需要进一步研究。
ST段抬高低血压发生后不久，遥测监测显示下壁导联ST段抬高，前壁和侧壁导联ST段压低和T波倒置。尽管术中低血压在全身麻醉患者中常见，但上述术中ECG变化较为少见。ST段抬高见于冠状动脉闭塞，但也可发生于takotsubo（应激性）心肌病或冠状动脉血管痉挛患者。术中TEE未见takotsubo心肌病特征性表现，而且也无明显诱因。ST段抬高的原因很可能源于下壁心肌缺血。然而，进一步的心脏检查显示冠状动脉前降支远端仅中度狭窄，术中ST段抬高归因于冠状动脉血管痉挛。
第二次尝试3周后，当患者回到手术室接受重新安排的手术时，她突然出现重度低血压，麻醉诱导后平均动脉压降至37 mm Hg。在麻醉诱导后第二次尝试手术前突然发生的低血压高度提示过敏反应。
过敏反应手术室发生过敏反应较为罕见。据估计，其发生率为每10,000~20,000例手术中有1例，据报告，罗库溴铵等神经肌肉阻滞剂是最常见的原因，占比50%~70%。第二个最常见的原因是抗生素。该患者在迅速发生重度低血压之前接受了神经肌肉阻滞剂和抗生素治疗，因此过敏反应是该患者最有可能的诊断。
过敏反应是否也可以解释术中遥测监测中观察到的ST段变化？据报告，冠状血管痉挛与过敏反应引起的肥大细胞活化相关，是一种临床疾病，称为Kounis综合征。过敏反应可以解释患者的低血压和ST段抬高，该病例的诊断性检查是药物过敏试验。
临床印象
患者的第二次术中过程顺利，但在静脉给予哌拉西林-他唑巴坦后，患者收缩压仅在45秒内便从118 mm Hg降至54 mm Hg。此后不久，患者的Ⅱ、Ⅲ和aVF导联出现ST段抬高。
医生对这一突然而严重的低血压原因的鉴别诊断包括肾上腺皮质功能不全、心源性休克和过敏反应。患者的小垂体瘤没有压迫垂体，因此肾上腺皮质功能不全不太可能。冠状血管痉挛是否促发了心源性休克，鉴于局限性下壁ST段抬高，医生考虑为急性右心室衰竭；然而，患者没有支持这一诊断的心动过缓或颈静脉扩张证据。虽然患者没有出现支气管痉挛或过敏反应的皮肤体征，但医生认为静脉内暴露于过敏原并立即出现低血压，强烈提示过敏反应。
给予地塞米松治疗可能的肾上腺皮质功能不全，但患者的血压没有改善。给予剂量递增的肾上腺素推注，用于治疗推测的过敏反应。医生计划一旦血压改善，就开始输入硝酸甘油治疗急性冠脉综合征。然而，ST段抬高在肾上腺素推注后10分钟内消退。TEE显示室壁运动无异常，左心室射血分数正常。医生一直难以解释伴随的明显非随机的ST段抬高，直至检索到一篇文献，才用Kounis综合征将过敏反应和急性冠脉综合征联系起来。医生怀疑诊断为Kounis综合征，手术终止，患者转至过敏评估。
临床诊断Kounis综合征。
诊断检查
如果符合以下三个标准中的任何一个，则极有可能诊断为过敏反应：突然发病，皮肤或黏膜组织受累，出现呼吸道症状或心血管症状；暴露于可能的过敏原或触发因素后，累及两个或多个系统（皮肤、呼吸、心血管或胃肠道）；或者仅在患者暴露于已知过敏原后出现血压降低。在发生围手术期过敏反应的患者中，心血管症状常见，并且可能是过敏反应的唯一特征，这名患者的情况就是如此。过敏反应的诊断可基于在症状开始后即刻或短时间内采集的血液样本中连续测定类胰蛋白酶总水平，然后测定基线水平（在症状消退后24小时采集的血液样本中测定）。血液类胰蛋白酶水平在过敏反应发生后90分钟内迅速升高，血浆半衰期约为2小时。因此，理想情况下，用于诊断过敏反应的类胰蛋白酶水平应在症状出现后4小时内测定。
对于该患者，从低血压发生后约15分钟开始，医生连续检测了血液类胰蛋白酶水平。最初的血液类胰蛋白酶水平为7.4 ng/mL（参考值，<11.5），峰值水平为7.8 ng/mL，出现在症状发生后110分钟。症状发生后27小时，基线类胰蛋白酶水平为3.4 ng/mL。该患者类胰蛋白酶峰值水平超过临界值（6.1 ng/mL），因此支持过敏反应的诊断。
患者被转诊至过敏门诊进行皮肤试验。在确定的无刺激性浓度下进行皮肤点刺试验和皮内试验，以评估对手术前使用的可疑致敏药物的反应。评估的药物包括芬太尼、丙泊酚、地塞米松、罗库溴铵、利多卡因、咪达唑仑、氯己定和青霉素衍生物（哌拉西林-他唑巴坦、青霉素、氨苄西林和苄青霉酰多聚赖氨酸）。
所有药物的皮肤点刺试验均为阴性。浓度为1 mg/mL的哌拉西林-他唑巴坦皮内试验呈阳性（风团直径为11 mm，红斑直径为50 mm），因此确定了哌拉西林-他唑巴坦引起过敏反应的诊断。所有其他检测结果均为阴性，包括其他青霉素衍生物的检测结果。
治疗策略讨论
Kounis综合征的确切病理生理学机制尚不清楚。然而，人们普遍认为过敏反应触发肥大细胞脱颗粒，从而导致大量炎症介质释放，这些炎症介质对冠状动脉有临床显著影响。这些介质包括组胺、蛋白酶和血小板活化因子，它们可诱导冠状血管痉挛或斑块破裂，或可促进支架内血栓形成，最终导致Kounis综合征三种变异型之一（表2）。
表2. Kounis综合征的变异型
Kounis综合征缺乏特异性检查方法；相反，它是一种基于识别过敏反应体征和症状以及急性冠脉综合征体征和症状的临床诊断。大多数Kounis综合征患者表现为皮肤症状、支气管痉挛或过敏反应。在对175例Kounis综合征患者进行的一项分析中，87%有胸痛，95%以上有异常ECG表现，最常见的是ST段抬高。
Kounis综合征的治疗具有挑战性，因为治疗目标是同时治疗过敏反应和急性冠状动脉综合征，这两种疾病临床特征有很大差异，心血管药物对过敏反应和冠状动脉病变的影响需要考虑和平衡。在此病例中，对于已知患非阻塞性冠状动脉疾病的急性冠脉综合征患者，及时给予肾上腺素治疗危及生命的过敏反应的益处超过了心脏不良反应的风险。鉴于已经确定致敏药物，因此医生认为该患者适合在全身麻醉下接受手术，并使用替代预防性抗菌药物。对于此例患者，可以考虑使用青霉素衍生物（如氨苄西林，鉴于患者皮试结果为阴性）。但医生最终选择克林霉素。首次发生术中低血压6个月后，患者接受经蝶垂体切除术，并接受克林霉素预防性治疗。手术过程顺利，肢端肥大症通过手术治愈。
最终诊断
哌拉西林-他唑巴坦暴露引起的Kounis综合征。
参考文献van Klei WA, Szabo MD, Hesterberg PE. Case 22-2023: A 59-year-old woman with hypotension and electrocardiographic changes. N Engl J Med 2023;389:263-72.
版权信息
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