重症视角丨脓毒性休克时升压药和激素的使用时机
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2023-10-21 20:50 编辑以下文章来源于夜诊，作者jansoean摘要
脓毒性休克是一个与高发病率和死亡率相关的全球卫生保健问题。拯救脓毒症运动SCC指南推荐脓毒症和脓毒症休克早期进行液体复苏和抗菌药物治疗。除了初始管理外，SCC指南没有针对发生休克的患者开始升压药物和皮质类固醇（激素）治疗的适当时机提供明确的建议。本综述总结了这些干预措施开始时间的相关文献。总结了与休克发作相关的这些治疗开始时间、治疗顺序以及用于指导开始的临床指标。休克后6小时内早期使用升压药物可降低死亡率。在去甲肾上腺素开始后，文献中没有很好地阐明增加辅助血管加压药物的确切剂量和时间。然而，最近的数据表明，时机可能是启动血管升压药和辅助治疗（如皮质类固醇）的重要因素。去甲肾上腺素应用剂量和乳酸浓度有助于确定脓毒性休克患者何时开始使用加压素和血管紧张素 II。未来的指南对开始脓毒性休克治疗的时间提出明确建议是必要的。
关键词：脓毒症、脓毒性休克、复苏液体、升压药物、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素 II、皮质类固醇
引言脓毒症和脓毒性休克是当前全球主要的卫生保健问题，有非常高的发病率和死亡率。拯救脓毒症运动 (SSC) 推荐脓毒症和脓毒性休克尽早开始补液、广谱抗菌药物应用，对于脓毒性休克患者，推荐使用血管加压药和去甲肾上腺素作为一线药物。（相关阅读推荐：拯救脓毒症运动SCC 2021年指南）。脓毒性休克患者的炎症状态导致血管内皮损伤，内皮糖萼脱落，导致通透性增加，微循环功能障碍和血管扩张。液体复苏仍然是通过恢复血管内容量、心输出量和氧输送来减轻脓毒性休克血流动力学损害的一线治疗。然而，复苏液体的效果在30-60分钟内就会消失，当有更多的疾病导向疗法(如血管升压药物和抗菌药物)可用时，限制了复苏液体的重复益处。脓毒症和脓毒性休克患者迅速开始抗菌治疗的重要性已得到充分证实，脓毒性休克患者每延迟一小时开始抗生素治疗与不良结局密切相关。因此，必须在确定或可能的脓毒症确诊后的一小时内开始使用抗生素。
除了脓毒性休克的初始管理，液体复苏和抗菌治疗，SSC指南没有就血管活性药物和糖皮质激素的使用时机提供明确建议，从而导致临床实践上的差异。治疗患者的临床医生认识到患者对脓毒性休克疗法的反应存在差异，因此很难制定普遍的建议。尽管存在这种可变性，但临床医生往往对管理脓毒性休克患者的方案化方法感兴趣
目前的文献描述了从休克发作开始干预的时间和相互之间的治疗顺序。临床指标，包括去甲肾上腺素剂量要求或乳酸浓度，也被建议用于指导开始时间。本综述总结了有关开始血管加压药治疗和皮质类固醇时间的文献，描述了当前文献中的空白，以及对这些治疗起始的考虑(图1)。我们的目标是为床边临床医生提供指导，以帮助进行适当时机的干预，以减少在血流动力学治疗中花费的时间。
*基于80 kg患者的剂量图1. 拯救脓毒症运动指南（SSC）中关于脓毒症和脓毒性休克开始血管升压药物和皮质类固醇的差距，并建议了适当开始治疗的注意事项
升压药治疗开始时间SSC指南推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管加压药。当无法达到目标平均动脉压(MAP)时，建议加用血管加压素而不是增加去甲肾上腺素剂量。对于尽管使用去甲肾上腺素和血管加压素但MAP水平仍不达标的患者，肾上腺素是推荐的替代品。尽管有足够的复苏，但在有心功能不全和持续低灌注的脓毒性休克患者中，可在去甲肾上腺素的基础上加用多巴酚丁胺。尽管多巴胺以前在纠正低血压方面发挥了主要作用，但证据却相反，与去甲肾上腺素相比，荟萃分析显示其病死率增加。再加上高剂量多巴胺对心肌的过度β刺激会导致不良心律失常，这限制了多巴胺在脓毒性休克中的应用，仅限于其他儿茶酚胺(去甲肾上腺素或肾上腺素)不可用时。虽然指南强烈推荐使用去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管活性药物，但比较可用的二线药物的数据有限。因此，应使用基于血管活性药物治疗药理学、所需药效学作用和患者特征的个体化方法来决定血管活性药物治疗方案。
虽然“高剂量”儿茶酚胺的真正定义仍然存在争议，但有证据表明去甲肾上腺素单药治疗在一系列超治疗剂量范围内会造成伤害。必须考虑血管加压药治疗的风险，并应使用最低有效剂量，因为多项评估表明，较高的儿茶酚胺剂量，尤其是超过0.5-1ug/kg/min的剂量，与不良反应和病死率独立相关。一项评估需要大剂量血管加压药的脓毒性休克患者生存率的回顾性研究报告提示，与病死率增加相关的基于体重的血管加压药平均剂量(敏感性73%，特异性74%)>0.75ug/kg/min。因此，早期多模式升压药治疗的基本原则强调在休克时间线的早期使用多种升压药，而不必在当某种升压药无效后使用。在这里，较少的儿茶酚胺和更多的辅助治疗环境将被认为是有益的。需要注意的是，即使对于去甲肾上腺素等特定的血管加压药，文献中关于剂量的报告也不一致。总的来说，研究报告了可互换使用重酒石酸去甲肾上腺素、去甲肾上腺素碱和去甲肾上腺素盐酸盐的剂量。这些产品每单位携带不同的去甲肾上腺素基础剂量，这增加了报告最佳剂量以启动血管活性药物的复杂性。
在脓毒性休克中早期使用血管加压药的一个关键方面是与充分液体复苏的相互作用。在“休克中血管加压素需求表征”(CHASERS)研究中，对血管加压素的使用和液体给药进行了评估。在这一多中心、前瞻性、观察队列研究中，结果显示，休克发作前6小时内随着血管升压药剂量强度(VDI)的增加，30天住院死亡率增加。VDI定义为所有注入的血管升压药中去甲肾上腺素当量的总血管升压药剂量。随着 VDI 的增加，前 24 小时死亡率仍然较高，其中血管加压药的中位剂量为 8.5 μg/min 去甲肾上腺素当量（相当于 80 kg 患者的 0.1 μg/kg/min）。有趣的是，接受至少 2000 mL 的液体量减弱了 VDI 与死亡率增加之间的关联。此外，与早期低 VDI（前 6 小时内 VDI < 15 μg/min 去甲肾上腺素当量）相比，早期高 VDI（定义为前 6 小时内开始使用血管加压药和 VDI ≥ 15 μg/min 去甲肾上腺素当量）与较低的死亡率相关、晚期高 VDI（6 小时后至第 24 小时 VDI ≥ 15 μg/min 去甲肾上腺素当量）和持续 VDI 暴露（前 6 小时内 VDI ≥ 15 μg/min 去甲肾上腺素当量，并在整个 24 小时内保持升高期），进一步支持早期血管加压药启动。虽然这项研究没有评估基于体重的血管加压药剂量，但在 80 kg 的患者中，15 μg/min 的去甲肾上腺素当量相当于大约 0.2 μg/kg/min。重要的是，CHASERS 研究中的所有这些分析都针对疾病因素的严重程度进行了调整，例如 APACHE III 评分、合并症和其他复苏干预措施。相比之下，最近发表的一项前瞻性、多中心、观察性研究根据与液体复苏相关的血管加压时间将患者分为早期和晚期血管加压组。在这项倾向匹配分析中，如果在液体复苏后 1 小时内开始使用血管加压药，则 28 天死亡率更高（47.7% 对 33.6%；p = 0.013）。虽然两组都接受了超过 30 mL/kg 的液体，但在确认休克后 6 小时内，晚期血管加压药组的液体量更大（33.4 ± 21.0 vs. 38.0 ± 15.7 mL/kg；p = 0.046）。本研究未报道血管加压素的剂量，限制了与先前研究的较。未来的研究需要评估脓毒症中液体和升压药物启动和限制性液体策略之间的关系。虽然目前还不能确定理想液体复苏的阈值，但适当的血管内复苏似乎可以减少血管加压药剂量与死亡率之间的关系。
平衡血管加压药和限制儿茶酚胺剂量之间的需求，引发了对脓毒性休克和持续性低血压患者开始血管加压药的时间的质疑。脓毒性休克重症患者的低血压与死亡率和器官系统损伤密切相关。不管对儿茶酚胺剂量过高的担忧如何，去甲肾上腺素的启动对于脓毒性休克是实现 MAP 目标和恢复重要器官灌注的基础。当延迟，特别是超过6小时，患者需要更长的时间的升压药物，导致难治性的休克。确定启动血管加压药的确切时间具有挑战性。有人提出，低舒张压 (DAP) 应反映血管张力的丧失和全身血管舒张。然而，DAP 传统上并未纳入脓毒性休克的定义中，其效用值得进一步研究。一项评估血管加压药开始之前和开始时 DAP 与心率（舒张性休克指数，DSI）之间比率的研究称，DSI 的增加与死亡风险的增加有关，并且 DSI 可用于指导开始血管加压药的适当时间治疗。
应考虑早期和积极使用血管加压药，并得到多项研究的支持，这些研究指出延迟治疗与死亡率增加之间存在关联。这些发现与2018 SSC 1小时bundle一致，该bundle推荐在容量复苏期间或之后的第一个小时内进行升压药治疗。一项小型回顾性研究发现，适当的早期抗生素和实现足够的全身灌注，但不是自由的血管加压药治疗，与器官功能的改善有关。然而，随后的回顾性分析发现，血管加压治疗延迟会恶化临床结果，包括死亡率。一项评估发现，去甲肾上腺素启动时间每延迟一小时，死亡率就会增加 5.3%。鉴于先前回顾性研究的局限性，CENSER 试验是一项单中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验，于 2019 年发表，评估了随机接受早期低剂量去甲肾上腺素给药或安慰剂的患者的休克控制率。休克控制率定义为持续平均动脉压至少为 65 mmHg，并有充分灌注的证据。早期血管加压药组在 1.5 小时接受去甲肾上腺素，而标准治疗组为 3 小时。早期血管加压药组 76.1% 的患者在 6 小时时达到休克控制，而标准组为 48.4%（p < 0.001）。虽然 28 天死亡率没有差异，但早期去甲肾上腺素组的心源性肺水肿和新发心律失常发生率较低。此外，早期血管加压药可以通过增强液体的作用和避免液体过负荷来限制液体正平衡在脓毒性休克中的有害影响。在一项针对脓毒性休克患者的回顾性研究中，在复苏的前 2 小时内接受去甲肾上腺素的患者接受的液体少于接受延迟血管加压药的患者。去甲肾上腺素应及早开始使用，最好在休克发作后 1 小时内使用，并在适当的液体复苏后使用。
辅助升压药治疗开始时间
血管加压素血管加压素是一种非儿茶酚胺血管活性药，对血管加压素-1(V1)受体具有药理活性，可引起血管收缩和V2介导的抗利尿活性。具有里程碑意义的VASST研究比较了血管加压素和去甲肾上腺素与单独去甲肾上腺素的使用的疗效。总体而言，两组之间的28d病死率没有差异(35.4%的血管加压素vs.39.3%的去甲肾上腺素)。然而，在随机分组时去甲肾上腺素剂量≤15ug/min和随机分组时乳酸浓度≤1.4mmol/L的病情较轻的亚组分析中发现，在病情较轻的脓毒性休克患者中使用血管加压素可以降低病死率，随后，早期血管加压素的单中心、前瞻性、开放标签试验显示，与去甲肾上腺素单药治疗相比，在前4h内启动去甲肾上腺素可以更快地实现和维持MAP目标。实现MAP目标和减少儿茶酚胺剂量的需求一直是使用血管加压素的一致发现，并且也与改善结果相关。最近的一项回顾性观察性研究发现，在调整SOFA评分、APACHEIII评分、儿茶酚胺剂量后，在开始使用血管加压素后6h达到积极的血流动力学反应(发生在45.4%的血管加压素接受者中)与降低ICU病死率独立相关(OR0.51；95% CI0.35–0.76)。这些研究结果表明，早期使用血管加压素可能是有益的，并且可以针对血流动力学反应继续使用。
当随机分组的去甲肾上腺素剂量≤15 μg/min 时，与单独接受去甲肾上腺素相比，VASST 显示血管加压素组的死亡率降低。仅评估接受加压素的患者的观察性分析显示出类似的趋势。一项评估发现，加压素开始时的去甲肾上腺素等效剂量与 ICU 死亡率的增加独立相关（OR，3.14；95% CI 1.36-7.28）。此外，最近的一项研究发现，当调整疾病严重程度协变量(包括SOFA评分和APACHE III评分)后，在血管加压素开始使用时，去甲肾上腺素等效剂量低于 60 μg/min的情况下，每增加10 μg/min，住院死亡率的几率增加20.7% (OR, 1.21; 95%可信区间1.09 - -1.34)。当血管加压素开始时去甲肾上腺素等效剂量超过 60 μg/min 时，未发现相关性。数据显示，关于临床标志物乳酸，数据显示与ICU病死率增加有关，这取决于血管加压素开始的时间(OR，1.10；95% CI1.04–1.18)。在休克后12h开始使用血管加压素时，乳酸浓度每增加1mmol/L，院内病死率将增加18%。相比之下，VASST研究和上述回顾性评估并未发现从休克到开始使用血管加压素的时间(以h为单位)与临床结果之间的关联。这些数据表明，当患者使用低去甲肾上腺素等效剂量或乳酸浓度低时，应开始使用血管加压素，而不是延迟治疗直至临床标志物显著升高(表明病情更严重)。早期血管加压素的益处可能是由于其涉及内分泌替代的机制，因为已知血管加压素水平在低血压后迅速降低。第二个理由可能是其节省去甲肾上腺素，限制了免疫调节作用和去甲肾上腺素的暴露。无论如何，应该努力尽早开始使用血管加压素，而不是延迟治疗。
去甲肾上腺素等效剂量和乳酸浓度是重要的标志物，可用于帮助确定脓毒性休克患者何时开始使用血管加压素。然而，目前还不清楚是否其中一种比另一种更具有预测性，或者如何同时利用两种标记。2021年的SSC指南支持这些主题，并建议在未达到MAP目标的患者中，将加压素加入去甲肾上腺素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。在临床上，在床边，特别是如果乳酸浓度不容易获得或最近没有被抽取，似乎去甲肾上腺素等效剂量可能是更容易使用的标志物，应在剂量超过 10-15 μg/min 之前考虑开始使用加压素（80 kg 患者为 0.1–0.2 μg/kg/min）。
血管紧张素Ⅱ血管紧张素 II 是由血管紧张素转换酶 (ACE) 裂解血管紧张素 I 产生的八肽，对血管紧张素 II 1 型受体具有高亲和力。刺激外周血管平滑肌上的这种 G 蛋白偶联受体导致醛固酮分泌、内源性加压素释放以及直接的动脉和静脉血管收缩。这种人类肽的合成类似物已经在血管紧张素II治疗高输出性休克(ATHOS-3)研究中进行了评估。在这项 3 期研究中，患者出现难治性休克，入组时需要至少 0.2 μg/kg/min 的去甲肾上腺素等效物，剂量中位数为 0.34 μg/kg/min。随后，早期的上市后评估表明，血管紧张素 II 的临床应用与 ATHOS-3 不一致。这些研究包括因血管扩张性休克而接受血管紧张素 II 的所有患者，其中大多数患者患有脓毒性休克。在血管紧张素启动时，背景血管加压素的需要量为0.58 μg/kg/min和0.55 μg/kg/min，远高于3期试验。
在 ATHOS-3 中，接受血管紧张素 II 的患者中有 69.9% 达到了主要的血流动力学终点，而接受标准治疗的患者中只有 23.4%（OR，7.95；95% CI 4.76–13.3，p < 0.001）。Wieruszewski等人(67%)和Smith等人(80.1%)在上市后评估中发现了相似的血液动力学反应率，尽管对反应的定义不同。然而，在血流动力学反应性分析中，忽略基线疾病严重情况下，那些对血管紧张素II有积极血流动力学反应的患者在30天内死亡的可能性低于无反应的患者(风险比(HR) 0.50; 95% CI 0.35-0.71, p < 0.001)。此外，血清乳酸浓度较低的患者更有可能对血管紧张素II有积极的血流动力学反应(OR, 1.11 / mmol/L; 95% CI 1.05-1.17, p < 0.001)，且30天存活率高(死亡率HR 0.94 / mmol/L; 95% CI 0.91-0.96, p < 0.001)。当根据基线升压剂需求量进行分类时，如果基线升压剂需求量较低(< 0.5 mcg/kg/min)，在ATHOS-3中血管紧张素II受体更有可能达到血压目标。考虑到应用后环境中对血管升压药的基线要求，注意到更大的血管升压药节约效应。这在需要 < 0.2 μg/kg/min 的患者中更为明显（3 小时的平均差异，- 97.7%；95% CI - 171.7 至 -23.8%，p = 0.01），但结果仍然适用于 < 0.3 μg/ kg/min，尽管程度较小（3 小时的平均差异，- 68.3%；95% CI - 133.5 至 - 3.0%，p = 0.04）。这些数据表明，在休克较轻时应用血管紧张素II有最大的早期成功机会，并对预后产生积极影响。
在ATHOS-3研究中，与安慰剂相比，血管紧张素II组患者在3h内经历了更显著的背景血管加压药剂量变化(-0.03vs. +0.03ug/kg/min，P <0.001)。Wieruszewski等人发现血管紧张素II反应者在3小时内背景血管加压素剂量变化为−0.20 μg/kg/min时，有更显著的血管加压素保留效果。尽管大多数人接受加压素（n = 248, 92%），但在多变量分析中，那些已经接受加压素的人更有可能对血管紧张素 II 产生有利的血流动力学反应（OR，6.05；95% CI 1.98-18.6，p = 0.002）。同样，Smith 等人发现 3 小时血管加压药剂量的平均差异为 − 0.16 μg/kg/min。这些差异和更大的血管升压药节省效果是否是由于更高的基线血管升压药需求或滴定方案和目标血压目标的差异仍不清楚。
似乎有一部分内源性肾素-血管紧张素系统功能紊乱的患者对血管紧张素II有显著反应，并且可能受益于早期给药。当ACE存在缺陷或不足时，内源性血管紧张素II不会产生，导致血管紧张素I和肾素蓄积。这增加了可被脑啡肽酶和ACE-2降解的底物量，导致血管扩张性血管紧张素副产物的积累，即血管紧张素1-9和血管紧张素1-7。这些物质为肾小球旁细胞提供反馈，以产生额外的肾素，进一步增强血管舒张途径。因此，来自ATHOS-3研究的高肾素患者(即血管紧张素I与血管紧张素II相比过量)在使用血管紧张素II时与安慰剂相比具有显著的死亡保护作用(28d生存率70%vs51%，HR,0.56;95% CI0.35–0.88,P =0.01)。因此，通过外源性血管紧张素II给药抑制这种灾难性的负反馈回路并防止血管舒张介质的大量积聚可作为改善脓毒性休克预后的机制。
肾上腺素
儿茶酚胺辅助药物（包括肾上腺素）的确切剂量和升级治疗时机尚不清楚。如前所述，肾上腺素通常被认为可用于组织低灌注和心输出量减少，由于其 β 受体作用和缺乏加压素的正性肌力支持，因此在混合心源性休克患者中可能优于加压素。一项新的剂量研究评估了在脓毒性休克患者中开始使用肾上腺素的最佳去甲肾上腺素当量剂量。本研究确定了肾上腺素起始的最佳去甲肾上腺素当量剂量范围为37 - 133 μg/min，以在 80 kg 的患者为例启动肾上腺素，即 0.5-1.7 μg/kg/min。在该剂量范围内，29%的患者在肾上腺素起始时实现了血流动力学稳定，而在该剂量范围外使用肾上腺素起始的患者只有15%实现了血流动力学稳定(p = 0.03)。基于这些数据，建议将 37 - 133 μg/min 的去甲肾上腺素等效剂量作为开始肾上腺素的理想阈值，应避免将肾上腺素给药延迟至去甲肾上腺素剂量超过 133 μg/min。延迟治疗可能会影响血流动力学稳定性的实现并且可能是徒劳的。在开始使用去甲肾上腺素后，可以考虑同时使用先前描述的去甲肾上腺素当量剂量的肾上腺素，以避免儿茶酚胺蓄积。由于没有关于其他辅助儿茶酚胺药物的最佳时机的数据，因此必须谨慎升级以避免过度的儿茶酚胺暴露。使用肾上腺素时，应监测不良事件，包括快速性心律失常、高血糖、低钾血症和高乳酸血症。
非儿茶酚胺升压药的使用时机
在一线应用去甲肾上腺素后，由于临床试验方法的限制和回顾性队列研究外推到临床实践，次要非儿茶酚胺血管加压药的选择和时机仍不清楚。无论如何，过量的儿茶酚胺暴露会增加心律失常、严重器官损伤和组织缺血的风险。高剂量的升压药和显著的累积暴露与脓毒性休克的不良结局相关。即使在血管紧张素 II 接受者中，去甲肾上腺素需求量更大的人也更有可能死亡（HR，1.61/1 mcg/kg/min；95% CI 1.03–2.51 p = 0.037）。因此，使用加压素和血管紧张素 II 尽量减少儿茶酚胺类加压素的暴露可作为改善脓毒性休克结局和缩短灌注压不足时间的额外机制。
去甲肾上腺素当量剂量可用于确定脓毒性休克患者何时开始使用加压素和血管紧张素 II。如前所述，应在剂量超过 10-15 μg/min（80 kg 患者为 0.1-0.2 mcg/kg/min）之前考虑开始使用加压素。类似地，当加压素使用后血流动力学仍不稳定时，血管紧张素II也应迅速跟进，因为数据表明其具有协同作用。这种添加可能在去甲肾上腺素剂量超过 15–25 μg/min（80 kg 患者为 0.2–0.3 μg/kg/min）之前进行，再次避免儿茶酚胺毒性。
随着各种休克类型的分子复杂性不断增加，需要建立生物标志物引导的非儿茶酚胺升压剂启动的作用，以真正实现个性化的及时复苏。已成为潜在目标的竞争者包括血浆加压素浓度和直接肾素浓度。尽管在回顾性研究中，尚未证实休克时血浆加压素浓度与对加压素的有利血流动力学反应之间存在密切关系，但由于快速加压素血浆清除机制，仍有机会确定严重缺乏加压素的类型。另一方面，肾素在预测低血压患者的住院和 ICU 死亡率方面一直优于乳酸。除了高肾素血症与对血管紧张素 II 的良好反应之间的密切关系外，肾素正迅速发展成为一种有前途的休克预后指标。将这些敏感和特异性的生物标志物结合起来，理想情况下是通过即时检测的开发，以及当前休克病例的临床特征，对于脓毒症快速治疗的未来至关重要。
皮质类固醇治疗开始时间
脓毒性休克的高炎症状态导致血管舒张和低血压。皮质类固醇通过抑制核因子 κB 具有抗炎特性，因此用于治疗脓毒性休克，从而减少白细胞介素 (IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和 TNF 受体1 和 2。此外，皮质类固醇抑制一氧化氮 (NO) 合酶，抑制脓毒症诱导的 NO 介导的血管舒张。最后，外源性皮质类固醇可解决皮质醇水平不足的问题，减轻导致脓毒性休克进一步血流动力学不稳定的相对肾上腺功能不全。
皮质类固醇治疗在脓毒性休克中的作用仍有争议。围绕诸如休克持续时间、血管加压药需求和死亡率等益处存在争议，必须权衡包括感染、高血糖和高钠血症在内的不良事件。四项大型随机对照试验评估了皮质类固醇在脓毒性休克患者中的使用，并报告了不一致的结果。
Annane 等人的研究和用于人类脓毒性休克的活化蛋白 C 和皮质类固醇 (APROCCHSS) 试验报告，与安慰剂相比，接受低剂量皮质类固醇治疗的脓毒性休克患者的全因死亡率显著改善。Annane等人的研究和活化蛋白C和皮质类固醇治疗人类脓毒性休克(APROCCHSS)试验报告，与安慰剂相比，接受低剂量皮质类固醇治疗的脓毒性休克患者在全因死亡率方面有显著获益。相比之下，脓毒性休克的皮质类固醇治疗 (CORTICUS) 试验和脓毒性休克重症患者的皮质类固醇辅助治疗 (ADRENAL) 试验未能证明对生存有益。然而，几项试验发现氢化可的松与更短的休克逆转时间相关，支持将其用于持续需要血管加压药的脓毒性休克患者。这些具有里程碑意义的试验纳入标准的差异可能导致了不同的结果。与 CORTICUS 和 ADRENAL 试验相比，Annane 等人的研究和 APROCCHSS 试验证明了死亡率益处包括更多重症患者。相比之下，CORTICUS 和 ADRENAL 试验没有指定液体复苏和血管加压药的纳入。因此，可以说，脓毒性休克患者开始皮质类固醇治疗应保留给尽管有足够的液体复苏和血管加压药，血流动力学仍不稳定的患者。氢化可的松治疗的最佳剂量和时间过程存在不确定性，主要是由于研究设计的差异和结果的异质性。从先前研究上看（1989 年之前），研究高剂量、短期皮质类固醇的研究显示死亡率显著增加。虽然最近的研究调查了低剂量，但延长持续时间证明了积极的死亡率结果。试验中可靠的研究剂量是每日静脉注射200mg氢化可的松，分次注射，疗程5-7天。目前的指南推荐静脉注射氢化可的松，剂量为每天 200 mg。
这些试验的设计在时间、随机分组和入组时的升压剂剂量上有所不同。这些试验中的大多数报告在去甲肾上腺素平均剂量为 0.5-1 μg/kg/min 时开始使用皮质类固醇。Annane 等人的研究入组时间最短，为 8 小时。ADRENAL 和 APROCCHSS 研究设计从休克发作到入组为 24 小时，而 CORTICUS 试验的最长入组时间为 72 小时。Annane 等人和 ADRENAL 研究是唯一报告从休克发作到第一次类固醇给药的平均时间（分别为 4.1 ± 3.4 小时和 20.9 ± 91.9 小时）的试验。有人提出，在 CORTICUS 试验中延迟开始使用皮质类固醇导致增加死亡率。
一项回顾性队列研究评估了休克发作后开始使用皮质类固醇的适当时间。根据休克发作后的时间将患者（n = 1470）分为五个不同的时间组：0-6、6-12、12-24、24-48 或 > 48 小时。在多变量线性回归中，当比较在0-6小时内与> 48小时、6-12小时内与> 48小时、12-24小时内与> 48小时相比，皮质类固醇开始的时间与更多的存活天数和无血管升压药的天数独立相关，并且当比较休克开始后0-6小时与>48小时内接受皮质类固醇与降低ICU死亡率相关。最近的一项多中心倾向评分加权观察队列研究(n = 198)评估了脓毒性休克早期(血管加压素启动12小时内)与晚期(血管加压素启动12小时后)低剂量皮质类固醇启动，并发现早期启动与晚期相比使用血管加压素的时间较短(40.7 vs 60.6 h; p = 0.0002)。
虽然对于脓毒性休克患者开始使用皮质类固醇的时间没有明确的建议，但 SSC 指南建议脓毒性休克并且持续需要血管升压药治疗的患者使用皮质类固醇，建议最早在血管升压药开始后 4 小时开始，去甲肾上腺素剂量至少为0.25 μg/kg/min。根据现有文献和研究的获益机制，我们认为，尽管有足够的液体复苏和血管加压药（0.5-1 μg/kg/min 去甲肾上腺素当量剂量），但脓毒症患者应尽早开始皮质类固醇治疗，特别是在休克后 24 小时内是合理的。
结论
脓毒性休克是一种与高死亡率相关的复杂疾病。及时启动治疗干预以增强血流动力学和逆转休克状态是必要的。稳定血流动力学和逆转休克状态势在必行。临床指南缺乏关于脓毒性休克相关治疗开始时间的建议。充分液体复苏后开始使用去甲肾上腺素可能会减弱血管加压药剂量强度与死亡率增加之间的关联。在休克发作的前 6 小时内早期开始使用大剂量血管加压药与较低的死亡率相关。去甲肾上腺素后，增加血管加压药物的确切剂量和时间在文献中没有得到很好的说明。然而，最近的数据表明，时机可能是启动血管加压药和辅助治疗的重要因素。去甲肾上腺素当量剂量和乳酸浓度有助于确定脓毒性休克患者是否开始使用加压素和血管紧张素 II。使用肾素可以促进生物标志物引导的血管紧张素 II 的使用。已显示以 10-15 μg/min 的去甲肾上腺素等效剂量（80 kg 患者为 0.1-0.2 μg/kg/min）或血清乳酸低于 2.3 mmol/L 开始使用加压素与降低死亡率相关。同样，观察性研究表明，在去甲肾上腺素剂量为 15-25 μg/min（80 kg 患者为 0.2-0.3 μg/kg/min）以及加压素和休克发作后 3 小时内启动血管紧张素 II 可能是有益的。当其他血管加压药的剂量已优化时，临床医生应考虑在心源性成分患者的休克状态中添加肾上腺素，并且不应显著延迟肾上腺素的开始使用。评估皮质类固醇使用的随机对照试验包括脓毒性休克患者，他们在休克发作后至少 24 小时内以 0.5-1μg/kg/min 的去甲肾上腺素等效剂量接受皮质类固醇治疗。具有明确建议、反映真实情况适用性并基于精心设计的研究的简化指南是必要的。
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