新斯的明真的要老去了吗？
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2024-6-22 23:51 编辑以下文章来源于vision麻醉眼界，作者vision麻醉眼界
随着舒更葡糖的原研药专利保护期限到期，仿制舒更葡糖钠开始涌现，许多人又再次关注到了肌松拮抗的问题。小编这次也再次学习了新斯的明并整理了一些文献与看法，与大家分享。
图 新斯的明分子结构
纠结于超说明书用药——新斯的明可否静脉注射？
肌肉注射与静脉注射的区别首先小编简明扼要地说明一下肌肉注射与静脉注射大概有如下几点区别：①给药量不同；②溶媒不同；③药代动力学存在差异；④制剂标准不同。通常来说，静脉注射用的药物必须以水为溶剂（水溶性药物），即使是乳剂也应是“水包油”型的。而肌肉注射剂可以用注射用油做溶剂，也可配制成混悬剂。而药物的起效速度也明显是静脉给药更为迅速，静脉给药的药品标准也比肌肉注射要高，因为如果静脉给药的药品所含杂质过多，会引起很多不良反应：如疼痛、刺激性反应、热原、不溶性微粒、稳定性等。
而地西泮（安定）作为经典的苯二氮䓬类药物，它的特殊的物理性质以及面对不同的临床表现时，药物的用法就不同。还有常用的6542（山莨菪碱），在不同医生手中的使用方式不同可能会引发部分的矛盾。但目前的药物说明中很明确的指出：6542用于解除平滑肌痉挛时，口服、肌注以及静注都是可行的给药方式；而用于抗休克时则需要直接静脉注射。
如何看待新斯的明的给药方式？在查询了国内不同的新斯的明的药物说明书发现，在药物的适应症明确指出可以用于逆转手术后非去极化神经肌肉阻滞的作用，但是在用法用量部分的文字只显示了药物可以皮下注射和肌内注射两种用法，静脉注射的方式仅少有或几乎没有提及。因此这也是存在疑问的地方，但并不是一个争议问题，原因只是说明书简略了用法的内容而已。通过查阅文献发现，美国国家医学图书馆（NLM）官网中收录的一篇药物说明《NEOSTIGMINE METHYLSULFATE injection》已经明确指出了新斯的明静脉注射的用法用量，感兴趣的读者可以自行前往查阅。此外，国内的许多相关文献与工具书中也是默认静注新斯的明来拮抗肌松。
新斯的明具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。既可被血浆中胆碱酯酶水解，亦可在肝脏中代谢。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。而新斯的明在静注期间，使用不当则容易引起心血管波动以及其他副作用；而口服、皮下给药时吸收缓慢，起治疗作用时患者不会感到不适。
新斯的明与Ⅱ相阻滞的关联
什么是Ⅱ相阻滞？去极化肌松药长时间与受体结合，导致受体脱敏即使肌松药与受体已经分离，但是由于受体脱敏，导致受体与体内的正常递质结合能力下降，表现为阻滞状态，称为Ⅱ相阻滞。琥珀胆碱化学结构中有2个乙酰胆碱分子，被血浆胆碱酯酶水解，用药后神经肌接头后膜呈去极化状态，骨骼肌呈束收缩，而后肌肉松弛（即Ⅰ相阻滞），反复或大剂量用药后可转变为Ⅱ相阻滞。Ⅱ相阻滞的特征如下：①出现强直刺激和4个成串刺激的肌颤搐衰减。②强直刺激后单刺激出现肌颤搐易化。③多数患者肌张力恢复延迟。④当琥珀胆碱的血药浓度出现下降，可试用抗胆碱酯酶药拮抗。
新斯的明可拮抗残余的Ⅱ相阻滞作用发生Ⅱ相阻滞时应当进行人工通气。此时一部分肌纤维处于去极化状态；另一部分肌纤维处于非去极化状态，用新斯的明或依酚氯铵可拮抗残余的Ⅱ相阻滞作用，但应注意：①须停用琥珀胆碱20~30分钟后，以便血中琥珀胆碱被分解，避免血液中尚未分解的琥珀胆碱起协同作用。②必须根据肌张力监测结果用药。当4个成串刺激的TOFr<0.3时，拮抗效果较好，依酚氯铵才能产生有效的拮抗效果，如TOFr>0.4时，依酚氯铵反而增强其阻滞作用。③使用新斯的明（0.03mg/kg）或依酚氯铵（0.3mg/kg）后，自主呼吸恢复明显增快时，至少在1小时内应持续进行机械通气。
新斯的明拮抗非去极化肌松药的应用
成年患者的拮抗《肌肉松弛药合理应用的专家共识（2013）》指出，使用新斯的明时，首选的抗胆碱药是格隆溴铵，我国常用阿托品。拮抗时机为：4个成串刺激TOF出现2个反应或开始有自主呼吸时拮抗肌松药残留阻滞作用。拮抗药剂量：新斯的明0.04mg/kg~0.07mg/kg，最大剂量5mg，起效时间2分钟，达峰时间7~15分钟，作用持续时间2小时。用量偏小难以达到满意的拮抗效果，肌力恢复不完全；但新斯的明的拮抗作用有封顶效应，不能无限增加其剂量，如果已达最大剂量，再予追加，不仅不能进一步拮抗非去极化肌松药残留阻滞作用，而且会出现过大剂量新斯的明引起的肌松效应以及出现胆碱能危象（睫状肌痉挛、心律失常、冠状动脉痉挛）。
阿托品和新斯的明须同一注射器缓慢静脉注射。一般阿托品的用量在0.01~0.02mg/kg，或者按照指南提到的新斯的明的剂量的一半或三分之一。静脉注射阿托品后10~30秒起效，达峰时间12~16分钟，因此实际需要根据患者当前的心率及时调整阿托品的剂量，给药后患者心率都会增快。
儿科患者的拮抗第七版《米勒麻醉学》中提到，与0.02mg/kg阿托品联用时，儿科患者使用新斯的明阻断逆转的推荐剂量为0.02~0.06mg/kg。大剂量的新斯的明比较小剂量的新斯的明能更快、更彻底地逆转肌松，最大有效剂量在0.06~0.08mg/kg。考虑到小儿与老年等特殊人群，建议使用小剂量的新斯的明。Yang L等人在2014年发表于Cochrane Database Syst Rev的一篇综述指出，面对婴儿和新生儿时，大多数用于评估残余神经肌肉阻滞的传统方法（如抬头、握力等）因患儿不可能配合而无法实施，且大多数麻醉科医师在日常工作中并不使用神经肌肉监测仪，因此在面对儿科患者无法准确评估肌松恢复情况，建议使用TOF监测仪来评估。
欧洲麻醉学和重症监护学会（ESAIC）于2023年在《欧洲麻醉学杂志》上发布了一篇关于神经肌肉阻滞的围手术期处理的指南。然而指南中提到了儿科患者也可能存在残余神经肌肉阻滞的风险，但目前的指南并未涉及该患者组的监测。后续可以持续关注相关进展。
新斯的明临床应用新进展
麻醉科医师眼中对于新斯的明的常规应用除去治疗胆碱功能障碍疾病外，还可用于当做镇痛的佐剂，增强镇痛效果，延长镇痛时间，减少吗啡、氯胺酮、可乐定等镇痛药的用量。但用于辅助镇痛时会出现恶心、呕吐等与剂量相关的副作用，这在一定程度上限制了其应用。Si S等人在2023年发表于Front Pharmacol的一篇综述回顾了近20年的相关研究数据来讨论该药是否存在新的探索领域。
免疫和炎症调节该研究指出，有关于新斯的明的调节免疫和炎症反应的相关研究大多为非临床研究，因此临床证据较少，限制了其临床应用的推广。在2022年，El-Tamalawy MM等人在Front Pharmacol上发表了一项使用新斯的明辅助治疗脓毒症或感染性休克患者的随机对照实验，但结论指出可能有效，建议进行大型多中心随机试验来证实这些发现。
围术期神经认知保护围手术期神经认知障碍（PND）是当下研究热点之一，是指围手术期多个认知领域的能力下降和恶化，包括术前认知功能障碍、术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD）。在非临床研究中，动物实验仅报道了新斯的明的中枢抗炎和神经保护作用，并未对动物神经认知功能变化进行定量评价。Lankarani-Fard A等人报道的病例以及Zhu B等人进行的临床研究都认为可以改善围手术期神经认知功能（J Am Geriatr Soc，2006；BMC Geriatr，2020）。Batistaki C等与Liu F等人进行的随机对照实验却得出了相反的结论（Anaesth Intensive Care，2017；BMC Anesthesiol，2022）。这些研究涉及的手术类型存在异质性，认知功能的定量评估工具也不一致。同时，一些研究没有提供样本量估计依据。因此，这种有限的异质性控制可能会引入偏差，需要谨慎看待结果。
参考文献庄心良,曾因明,陈伯銮.现代麻醉学.人民卫生出版社:202012.1648.杭燕南,吴新民,庄心良.肌肉松弛药. 世界图书出版公司: 201506.470.欧阳葆怡,吴新民.肌肉松弛药合理应用的专家共识(2013).临床麻醉学杂志,2013,29(07):712-715.Si S, Zhao X, Su F, Lu H, Zhang D, Sun L, Wang F, Xu L. New advances in clinical application of neostigmine: no longer focusing solely on increasing skeletal muscle strength. Front Pharmacol. 2023 Aug 4;14:1227496. doi: 10.3389/fphar.2023.1227496. PMID: 37601044; PMCID: PMC10436336.Prabhakar A, Lambert T, Kaye RJ, Gaignard SM, Ragusa J, Wheat S, Moll V, Cornett EM, Urman RD, Kaye AD. Adjuvants in clinical regional anesthesia practice: A comprehensive review. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2019 Dec;33(4):415-423. doi: 10.1016/j.bpa.2019.06.001. Epub 2019 Jul 2. Erratum in: Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2021 Dec;35(4):E3-E4. PMID: 31791560.Miller RD. Miller's Anesthesia. 7th Edition. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2009.Fuchs-Buder, Thomas; Romero, Carolina S.; Lewald, Heidrun; Lamperti, Massimo; Afshari, Arash; Hristovska, Ana-Marjia; Schmartz, Denis; Hinkelbein, Jochen; Longrois, Dan; Popp, Maria; de Boer, Hans D.; Sorbello, Massimiliano; Jankovic, Radmilo; Kranke, Peter. Peri-operative management of neuromuscular blockade: A guideline from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care. European Journal of Anaesthesiology 40(2):p 82-94, February 2023. | DOI: 10.1097/EJA.0000000000001769 Yang L, Yang D, Li Q, Zuo Y, Lu D. Neostigmine for reversal of neuromuscular block in paediatric patients. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 5;2014(5):CD010110. doi: 10.1002/14651858.CD010110.pub2. PMID: 24793636; PMCID: PMC10907973.El-Tamalawy MM, Soliman MM, Omara AF, Rashad A, Ibrahim OM, El-Shishtawy MM. Efficacy and Safety of Neostigmine Adjunctive Therapy in Patients With Sepsis or Septic Shock: A Randomized Controlled Trial. Front Pharmacol. 2022 Mar 7;13:855764. doi: 10.3389/fphar.2022.855764. PMID: 35330830; PMCID: PMC8940304. Lankarani-Fard A, Castle SC. Postoperative delirium and Ogilvie's syndrome resolving with neostigmine. J Am Geriatr Soc. 2006 Jun;54(6):1016-7. doi: 10.1111/j.1532-5415.2006.00759.x. PMID: 16776811.Zhu B, Sun D, Yang L, Sun Z, Feng Y, Deng C. The effects of neostigmine on postoperative cognitive function and inflammatory factors in elderly patients - a randomized trial. BMC Geriatr. 2020 Oct 6;20(1):387. doi: 10.1186/s12877-020-01793-4. PMID: 33023491; PMCID: PMC7542389.Batistaki C, Riga M, Zafeiropoulou F, Lyrakos G, Kostopanagiotou G, Matsota P. Effect of sugammadex versus neostigmine/atropine combination on postoperative cognitive dysfunction after elective surgery. Anaesth Intensive Care. 2017 Sep;45(5):581-588. doi: 10.1177/0310057X1704500508. PMID: 28911287.Liu F, Lin X, Lin Y, Deng X, Guo Y, Wang B, Dong R, Bi Y. The effect of neostigmine on postoperative delirium after colon carcinoma surgery: a randomized, double-blind, controlled trial. BMC Anesthesiol. 2022 Aug 22;22(1):267. doi: 10.1186/s12871-022-01804-4. PMID: 35996073; PMCID: PMC9394039.
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