“醉”译献 | 围手术期过敏反应死亡率：流行病学、诱发因素、风险因素和知识差距
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2024-7-27 23:43 编辑围手术期过敏反应死亡率：流行病学、诱发因素、风险因素和知识差距嘉兴市第二医院麻醉科译审
前言
近几十年来，麻醉的安全性已显著提高。由于技术和药理学的进步，结合医护人员对过敏反应的认识和诊断能力的提高，围术期过敏反应（PA）导致的死亡现在相对罕见。然而，由于手术过程中同时使用多种药物和患者的合并症，仍然存在相当的风险。
PA 的流行病学差异很大，可能是由于不同地区的实践和药物使用标准诊断程序的差异，以及术语、环境和遗传因素的差异，以及不同的通知和编码方法。PA 可能是致命的，任何年龄段关于 PA 死亡的数据都很少。PA 的死亡率高于其他过敏反应原因，包括食物和膜翅目昆虫叮咬。
流行病学研究表明，PA 的触发因素是多种多样的。然而，已有数据提到神经肌肉阻滞剂（NMBA）和抗生素，主要是青霉素和头孢唑林，是主要原因。局部消毒剂也被报告为触发因素。
大多数 PA 的病例是不可预测的，内在风险因素，包括肥大细胞疾病（MCD）和遗传因素，是不可改变的。对于医护人员来说，一个主要的挑战仍然是识别有较高严重 PA 风险的患者，以预防致命和危及生命的反应并有效治疗严重 PA。尽管在过敏反应病理生理学的知识方面有了可喜的进展，但导致致命 PA 的机制尚不清楚。
本文的目的是回顾有关 PA 死亡率的资料——流行病学、诱发因素和风险因素——并确定 PA 管理中的知识差距和改进领域。
方法
在这篇叙述性的非系统综述中，我们审查了无论年龄组或语言的关于 PA 死亡率的已发表数据，使用 PubMed 检索了 1992 年至 2023 年 6 月的研究标题和摘要。
我们结合了“过敏反应”、“围术期”、“死亡率”、“致命”和“死亡”这些术语（“过敏反应”和“围术期”：560 篇；“过敏反应”和“围术期”和“致命”：41 篇；“过敏反应”和“围术期”和“死亡”：38 篇）。此外，我们还添加了参考文献中的文章。我们审查了标题和摘要以筛选符合本研究目的和主要领域的文章，即 PA 死亡率的流行病学、诱发因素、风险因素和知识差距。仅包括原始文章。
致命围术期过敏反应的流行病学
PA 的频率从每百万次手术 54 例到 2833 例不等，这一频率范围较大是由于报告方法、反应的考虑和国家的差异。在法国，使用三种不同独立数据库和捕获-再捕获方法进行的综合分析估计 PA 的发病率为每百万次手术 101 例。这个比率与英国全国审计项目 6 （NAP6） 调查、美国和日本围术期过敏反应流行病学研究中报告的相似。
近年来 PA 的死亡率有所下降（表1）。英国和美国估计的 PA 死亡率分别为每百万次手术 3.2 到 5 例。PA 的死亡率高于其他触发因素导致的过敏反应（图1）。虽然 PA 的病死率估计在 1.4% 到 4.8% 之间，但食物过敏反应的病死率不到 1%。
致命 PA 在成人中似乎比在儿童中更为常见。无论严重程度和 PA 触发因素如何，女性在围术期环境中发展过敏反应的风险是男性的三倍。在法国，在一项关于 1247 例严重（3 级和 4 级）NMBA 过敏反应病例的研究中，63.6% 的非致命病例发生在女性，而 62.2% 的致命病例发生在男性（p < 10−4）。目前没有明确的解释。
致命围术期过敏反应的诱因
神经肌肉阻滞剂（NMBA）、抗生素、乳胶、消毒剂和蓝色染料是 PA 的主要诱因。
致命 PA 的主要致病因子因地理位置和时间段而异。由于明胶胶体和氯己定引起的致命过敏反应的报道较少。NMBA 是法国、比利时、挪威和澳大利亚致命 PA 最常见的诱因。在法国医院的一项回顾性观察研究中，在为期两年的调查中，PA 中涉及的两个主要 NMBA 是罗库溴铵（每售出10万瓶13.8次反应）和琥珀胆碱（每售出10万瓶13.3次反应）。
不同国家与 NMBA 相关反应的发生率差异显著，这表明存在遗传和环境风险因素。基于此，提出了可能存在的咳嗽糖浆中的磷酸可待因与 NMBA 之间的交叉敏感的假设，导致欧洲药品管理局（EMA）最近建议在欧洲市场、澳大利亚和英国撤销磷酸可待因的使用。其他环境因素和处方模式也可能解释全球致命 PA 流行病学的变异性。
β-内酰胺类抗生素，特别是青霉素和头孢唑林，越来越多地被认为与 PA 死亡有关。这种药物在英国、美国、西班牙、荷兰、丹麦和法国的 PA 中一致存在。
关于具体与 PA 死亡有关的诱因的数据稀缺（表1）。澳大利亚基于国家法医信息系统（1997-2013）的数据报告了147例过敏反应死亡病例，其中20%与全身麻醉剂有关。在与 NMBA 相关的所有病例中，72%演变为死亡（琥珀胆碱，n=12；罗库溴铵，n=5；维库溴铵和阿曲库铵，各n=2；以及西曲库铵，n=1）。在法国，国家药物警戒数据库报告了2000年至2011年间与 NMBA 相关的共84例致命 PA 病例。同一国家进行的一项 ICU 过敏反应记录研究中，十例致命 PA 中有九例与围术期使用的药物有关。在法国过敏警戒网（2002-2022）报告的25例致命过敏反应病例中，有一例与琥珀胆碱有关。同样，NMBA 似乎是导致与过敏反应相关的孕产妇死亡的主要罪魁祸首（2001年至2012年间法国共五例孕产妇死亡均与 NMBA 有关或高度怀疑有关）。总的来说，由于缺乏过敏调查，仍然难以确定致命 PA 的诱因。可以通过死后血液（胰蛋白酶水平）和/或骨髓样本评估潜在的 MCD。在这种情况下，应该认识到许多因素，包括死亡原因，可以增加胰蛋白酶水平，只有非常高的值才表明过敏反应是死亡的原因。
致命围术期过敏反应的风险因素
PA 是不可预测的，致命 PA 的原因可能是多因素的，包括内在和外在因素的结合（图2）。然而，某些患者可能有更高的风险。年龄增加（>65 岁）、美国麻醉医师协会（ASA）体能状态较差、病态肥胖、冠状动脉疾病和使用 β-受体阻滞剂和/或血管紧张素转换酶抑制剂已被识别为 NAP6 项目中的致命反应风险因素。同样，在中国，冠状动脉疾病的患病率在死亡患者中更高；在9例死亡患者中有2例（22%）有冠状动脉疾病史，而其余438例患者中有14例（3.2%；p=.03）有冠状动脉疾病史。在中国的另一项调查中，32例致命和濒危致命 PA 患者的主要特征与415例非致命和非濒危致命 PA 患者进行了比较，多变量分析表明，年龄≥65 岁（比值比 7.48；95% 置信区间：1.33-41.87，p=.022）、ASA 体能状态 IV（OR 17.68；95% CI：4.53-68.94；p<.001）和低血压持续时间≥15分钟（OR 3.63；95% CI：1.11-11.87；p=.033）是致命和濒危致命结果的风险因素。
法国的1247例严重（3级和4级）NMBA相关过敏反应队列显示，与致命结果相关的独立风险因素包括男性（女性：OR=0.4；95% CI 0.2-0.7；p=.0004）、需要入急诊室（OR=2.6；95% CI 1.5-4.6；p=.0007）、高血压病史（OR=2.5；95% CI 1.5-4.4；p=.0010）或其他心血管疾病（OR=4.4；95% CI 2.4-8.1；p<.0001）、肥胖（OR=2.4；95% CI 1.1-5.3；p=.0376）和正在接受β-受体阻滞剂治疗（OR=4.2；95% CI 1.8-9.8；p=.0011）。法国ICU队列显示，十例致命过敏反应中的九例发生在围术期，并且非存活者在ICU入院时病情更为危重（SOFA评分和乳酸浓度更高）且低流量持续时间更长。在多变量逻辑回归分析中，只有ICU入院时的乳酸浓度被确定为 ICU 内死亡率的独立风险因素，这与 NMBA 过敏反应病例队列中描述的略有不同。
在澳大利亚的一项研究中，对29名致命 PA 患者进行了研究，这些患者的中位年龄为62岁（范围：30-88岁）。结果显示，其中10人有哮喘病史，4人患有糖尿病，2人患有恶性肿瘤。其他研究报告了严重 PA 的风险因素：进行心脏手术的患者、体重下降、非转移性实体瘤、转移性癌症、瘫痪、凝血障碍、肾衰竭、充血性心力衰竭、液体和电解质紊乱以及神经系统疾病。这些因素似乎可以相互作用，但关于个体和外部风险因素如何相互关联的证据不足，强调了在该领域进一步研究的必要性。与食物相关的严重过敏反应不同，哮喘病史并未被报道为术中支气管痉挛或致命过敏反应的风险因素。
总结来说，致命结果的主要风险因素可能是男性、心血管疾病、肥胖和正在接受β-受体阻滞剂治疗。
严重、濒危和难治性过敏反应管理的差距和改进领域
严重过敏反应的病理生理机制近年来，重大进展有助于更好地理解严重过敏反应的病理生理机制（图3）。研究了遗传风险因素、肥大细胞、IgE、炎症介质和细胞因子在 IgE 调节和非 IgE 调节疾病途径中的作用。然而，过敏反应发病机制仍存在知识空白。
PAF（血小板活化因子）作为一种强效的过敏反应脂质介质，在小鼠模型和人类中已被确立。PAF 由肥大细胞、中性粒细胞、活化的血小板、内皮细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞合成和分泌，与血管高通透性、心输出量减少和全身周围阻力减少、支气管平滑肌收缩和血容量不足有关。在小鼠模型中，PAF 增强了内皮细胞产生的一氧化氮，后者介导血管通透性的增加。PAF 乙酰水解酶（PAF-AH）分解 PAF 并调节该介质的半衰期。研究发现，严重过敏反应与较高的 PAF 水平和较低的 PAF-AH 活性有关。在 PA 期间也观察到 PAF-AH 活性降低，在最严重的反应中这种减少更为显著。遗传因素如 PAF-AH 缺乏症和遗传性 α-胰蛋白酶增多症（HAT）可以调节过敏反应的严重程度和治疗反应。HAT 是由16号染色体上 TPSAB1 基因座的 α-胰蛋白酶基因复制引起的，发生在4%-6%的人群中。该病与 Hymenoptera 毒液相关的严重过敏反应（相对风险=2.0）、特发性过敏反应的风险增加相关，HAT 在 MCD 患者中更为常见。即使这种关联机制尚不明确，HAT 也与 MCD 强烈相关。患有 HAT 和 MCD 的患者表现出严重自发性或 Hymenoptera 诱导的过敏反应的累计发病率和更高的严重程度。尽管 HAT 是否会增加 PA 风险尚未研究，但可以合理地假设 HAT 患者的严重 PA 风险高于对照组。
严重至濒危过敏反应的管理
液体治疗和肾上腺素的正确使用时间和剂量是 PA 治疗的基石。然而，尚无关于 PA 静脉滴定肾上腺素正确剂量的证明基础，并且指南推荐的推注剂量仍存在差异。此外，液体治疗（时间、体积负荷）在 PA 管理中起着重要作用。英国和法国的研究都强调液体输注的体积和速度不足。当前指南推荐使用晶体负荷，但缺乏关于应使用哪种类型胶体的临床数据。单独使用晶体可能无法有效恢复心脏前负荷，因为持续的高血管渗漏和血管反应性降低。在动物模型（大鼠）中，胶体被发现比晶体作为液体治疗在恢复严重过敏反应中的心输出量更有效。在晶体未能恢复血管内容量的难治性过敏反应病例中，可以考虑将胶体作为二线治疗，但需要注意胶体有副作用（过敏反应、肾脏相互作用、凝血障碍），可能会限制这些分子的益处。基于明胶的胶体血浆替代品应禁用于 α-Gal 综合症和抗-α-Gal IgE 患者。此外，在可能的情况下，血流动力学监测（如超声心动图）可以帮助评估前负荷依赖性、每搏量或心输出量并调整液体治疗。专家小组一直在尝试提出实际的推理算法，以支持麻醉医师在实际中管理过敏性休克。
由于过敏反应是一种罕见的紧急情况，麻醉医师应熟悉正确识别过敏反应、手术室中的特异性以及 PA 的适当管理。多年来，不同国家一直在使用模拟过敏反应场景来培训围术期工作人员，以优化这一过程。然而，关于模拟训练是否真的能改善 PA 管理和患者预后的证据有限。
减少严重过敏反应风险的预防策略
在麻醉诱导前进行外科手术抗生素预防性给药，可能引起容易识别和治疗的抗生素诱发的PA反应。
由于麻醉药物可以改变交感神经反应并引起动脉低血压，它们可能会延迟过敏性休克的检测，而此时血流动力学状态已经受到影响。鉴于福尔可定的使用与神经肌肉阻断剂（NMBAs）相关的过敏反应之间的关联，欧洲药品管理局在2022年12月建议将所有含有福尔可定的药物从市场上撤回，作为预防措施。2023年2月和3月，英国药品和医疗产品监管局以及澳大利亚治疗用品管理局跟随EMA的建议，宣布所有含有福尔可定的药物将不再销售或处方，并将从这些国家的药房中撤回。这一预防措施应在全球范围内考虑，并应关注其影响。
如何应对难治性过敏反应？
即使在管理被评为“良好”的情况下（包括及时进行液体治疗和适量肾上腺素给药），仍然观察到过敏反应致死病例。这些病例表明，一些形式的过敏性休克可能由于潜在的内在（PAF-AH缺乏、MCD、HAT、HLA-DR突变等）和外在因素的组合而对肾上腺素产生抵抗。然而，在围术期环境中，没有被接受的难治性过敏反应定义。在这些严重情况下，可以考虑额外的治疗。指南中建议使用替代血管加压药（去甲肾上腺素、血管加压素和美托拉明），但没有大规模的临床研究支持这些药物的使用。在法国，55%因严重过敏反应入ICU的患者接受了去甲肾上腺素治疗，但这种药物从未被评估过。案例报告中提到使用亚甲蓝，但当前指南并未将其列为难治性过敏反应的管理的一部分。然而，应根据具体情况考虑使用亚甲蓝。亚甲蓝通过抑制一氧化氮合酶，增加全身血管阻力并减少血管加压药需求，抑制可溶性鸟苷酸环化酶的激活并防凝血管扩张。国际指南建议对正在接受β-受体阻滞剂治疗并对肾上腺素产生抵抗的过敏性休克患者使用胰高血糖素。胰高血糖素通过直接激活腺苷酸环化酶并绕过β-肾上腺素能受体阻断，具有正性肌力和正性频率效应。这种药物可能有效改善定期服用β-受体阻滞剂患者的血流动力学。然而，只有少量基于临床报告的数据支持这些建议。此外，其他抢救疗法如体外生命支持（体外膜肺氧合或心肺转流）也有报道，但大多预后不佳。
针对严重PA的有前景的疗法已经被确定。尽管处于实验阶段，因此尚未应用于临床实践，这些疗法可能有助于减少与PA相关的发病率和死亡率。用PAF受体拮抗剂单独或与肾上腺素联合治疗过敏性休克，在卵清蛋白致敏大鼠中评估，显示出与肾上腺素联合使用的协同效应，显著减少肾上腺素剂量并改善血流动力学。在过敏性休克期间使用PAF受体拮抗剂可以减少肾上腺素相关的并发症并改善难治性过敏反应中的肾上腺素治疗。另一种治疗方法已经开发用于IgE介导的反应，考虑到能够快速终止过敏反应的强效快速IgE抑制剂。为此，基于锚重复蛋白（DARPin）生成了优化的破坏性IgE抑制剂。这些IgE抑制剂快速解离预形成的IgE:FcεRI复合物，终止体外预活化的人血嗜碱性粒细胞中的IgE介导的信号传导，并在体内中断重新启动的过敏反应和过敏性休克。
局限性
关于严重PA，由于致命PA病例的罕见性，大多数研究包括致命和非致命的过敏反应病例，因此缺乏关于致命PA的具体数据。大多数关于致命PA病例的研究样本量较小，这是得出明确结论的限制。急性胰蛋白酶水平有时缺乏，法医学中对过敏反应的尸检诊断通常是非常困难的。在围术期环境中诊断过敏反应可能很困难，因为受合并症、麻醉方法和手术病理及技术影响，临床表现多样，导致PA被低估。PA最常见的临床表现之一是突发性严重低血压伴心动过速，有时伴心动过缓，但也可能发生心脏骤停和支气管痉挛。皮肤症状可能缺失或被手术铺巾遮盖。临床医生应记住，即使是尸检后血样也可以进行血清学分析（特别是胰蛋白酶水平），这可能表明肥大细胞的参与和活化。
由于致命结果以及需要大样本量来收集有用数据，这类人群的过敏随访和生物标志物及风险因素研究具有挑战性。
结论
在许多国家没有关于PA流行病学的数据，对这一问题的全球评估被低估。由于ICD-11中新增的过敏反应部分，将会收集到更准确的PA数据。通过使用新的编码组合框架，可以获得更多详细信息。
目前，对于管理严重PA的理想算法没有共识，其他有前景的治疗方法需要进一步研究。麻醉医师和过敏反应专家在PA方面的协作至关重要。为此，应首先建立跨专业的国家和国际怀疑PA的报告系统，包括致命和濒危病例。这些报告系统的数据，如1985年法国Groupe d'Etudes des Réactions Anaphylactiques Peranesthésiques所做的，应包含一个共同的数据集，以便进行国际比较和研究，如国际怀疑围术期过敏反应小组所提议的。当前PA管理中有改进的领域，特别是关于液体治疗和肾上腺素的使用，这是严重过敏反应治疗的基石。定期培训是必要的，以确保麻醉医师能够及时诊断和提供适当的治疗。进一步研究涉及最严重甚至难治性PA的病理生理机制将有助于临床医生定义可能的新治疗方法。
（Pouessel G, Tacquard C, Tanno LK, Mertes PM, Lezmi G. Anaphylaxis mortality in the perioperative setting: Epidemiology, elicitors, risk factors and knowledge gaps. Clin Exp Allergy. 2024 Jan;54（1）:11-20. doi: 10.1111/cea.14434. Epub 2024 Jan 2. PMID: 38168878.）
编辑：黄丽END嘉兴市第二医院麻醉科简介
麻醉手术科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地，嘉兴市围术期精准麻醉基础研究和临床转化重点实验室。麻醉科人才梯队合理。麻醉科共有成员65人，其中麻醉医生50名，麻醉护士14名，科研员1名，主任医师10名，副主任医师9名，博士3名，硕士35名，教授1名，副教授6名，硕士生导师4名。临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，近三年承担各级科研项目30余项，科研经费500余万元，发表论文80余篇，SCI 20余篇。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台。
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