神经阻滞后的反跳痛
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2024-8-13 01:32 编辑图片来源 | 网络
随着超声可视化技术的发展，外周神经阻滞技术在围手术期中的应用越来越广泛，尤其在加速康复外科 (enhanced recovery after surgery, ERAS) 中发挥重要作用。
神经阻滞发挥作用期间，病人通常没有疼痛感觉，但神经阻滞作用消退后部分病人出现剧烈的疼痛。有国外学者将神经阻滞恢复期出现的剧烈疼痛称为“反跳痛 (rebound pain)”。
然而，在外科实践中，中文术语“反跳痛”应用较为普遍，被认为是腹膜刺激征的一种表现。为了与此现象区分开来，并根据神经阻滞恢复期疼痛的特点，将神经阻滞后病人出现的剧烈疼痛现象称为“神经阻滞后反跳痛”。
反跳痛最初见于癌症病人，是指在应用阿片类药物将疼痛控制在病人能够忍受的水平基础上突然出现的剧烈疼痛，超出了病人先前持续存在的疼痛程度。
神经阻滞后疼痛与癌性爆发痛的特点类似，均表现为先前无疼痛或者病人存在可以忍受的疼痛，而后突然出现剧烈疼痛，在短时间内达到峰值，持续时间短，且不缓解。
目前人们对这一现象尚不完全了解。神经阻滞后反跳痛的发生率高达 52%。反跳痛作为神经阻滞后的一种严重并发症，不仅增加了病人术后阿片类药物的使用量，甚至会抵消神经阻滞给病人带来的获益，极大地影响病人术后康复。
本文旨在探讨神经阻滞后反跳痛的定义、临床表现、危险因素、发生机制、及预防和治疗方法，为临床麻醉中合理应用神经阻滞作为辅助镇痛提供指导。
神经阻滞后反跳痛的现状
01、神经阻滞后反跳痛的定义和特征
目前反跳痛定义不明，但反跳痛定义基本上都包括以下几个方面：①术后的急性疼痛；②神经阻滞消退后出现；③术后疼痛一过性急性加重，对病人心理健康、康复质量和日常生活活动产生影响 。
这种疼痛的强度通常与手术切口继发的有害刺激程度和病人在没有神经阻滞情况下的疼痛评分不成比例。
病人将其描述为灼烧或钝痛，通常发生在神经阻滞后 12～24 小时，但神经阻滞效应消失的确切时间难以确定，这使得反跳痛发生的具体时间也难以确定 。反跳痛发生后可持续 2～6 小时，并且是一种严重疼痛，但反跳痛恢复后，随后的疼痛严重程度与手术损伤的炎症和愈合过程之间的平衡成正比。因此，反跳痛是一种短暂的现象，与术后慢性疼痛截然不同。
02、神经阻滞后反跳痛发生的危险因素
反跳痛的发生率差别较大，在门诊手术病人中发生率最高，可高达 52%。目前对于反跳痛发生的危险因素研究较少，可从病人、手术以及麻醉因素来分析反跳痛发生的危险因素。
（1）病人因素：
目前已有的研究结果显示：神经阻滞后反跳痛的发生与病人的年龄、性别、术前慢性疼痛以及术前认知功能相关。
最近一项观察性研究发现，超声引导下腘窝坐骨神经阻滞行踝关节骨折内固定术时，年轻人（0～60 岁）和老年人（> 60岁）在神经阻滞作用消失后疼痛均可达到中度以上水平，但年轻人重度疼痛（NRS 评分 > 7 分）的发生率显著高于老年人 (67% vs. 9%) ，说明年轻病人更容易出现反跳痛，这可能是由于随着年龄的增长，对疼痛敏感性降低 。
另一项研究结果显示，女性也是发生术后反跳痛的高危人群，研究表明女性术后反跳痛的发生率比男性高 30%，这可能是因为复杂的社会心理因素以及女性对疼痛的主观感受和体验与男性不同。
（2）手术因素：
手术部位和手术类型与反跳痛的发生有一定的关系。研究发现，骨关节手术发生神经阻滞后反跳痛更为常见，其发生率是软组织手术后反跳痛发生率的 6.5 倍，尤其是在肩关节和膝关节手术。
同时研究也发现，关节镜下肩袖修补术较其他类型手术更容易发生神经阻滞后反跳痛 。
上肢手术与下肢手术相比，上肢手术术后反跳痛的发生率更高。一项研究将接受桡骨远端骨折内固定术的病人分别行肌间沟臂丛神经阻滞与全身麻醉，在术后 12、24 小时臂丛神经阻滞组疼痛评分显著升高 (6.3±2.4 vs. 3.8±1.9, 5.3±2.5 vs. 3.8±2.2)，说明臂丛神经阻滞恢复期出现了严重的反跳痛。
（3）麻醉因素：
Goldstein 等研究表明，在踝关节骨折内固定病人中，与全身麻醉相比，腘窝坐骨神经阻滞组在术后 24 小时内出现了反跳痛，疼痛评分显著增高 (39.5 vs. 62.8)。
Kim 等研究发现，与肌间沟持续性留置导管镇痛相比，单次肌间沟臂丛神经阻滞在术后 12 小时和 24 小时发生了反跳痛。
Fraser 等研究将踝关节骨折手术病人分别行周围神经阻滞与腰麻，结果发现与腰麻相比，周围神经阻滞组病人术后发生反跳痛发生率更高，术后阿片类药物使用量增加。
神经阻滞后反跳痛的机制
目前对于神经阻滞后反跳痛发生的机制尚不清楚，但不同性质反跳痛在痛觉传导通路方面可能存在类似的机制。目前认为神经阻滞后反跳痛发生的机制主要包括痛觉过敏、炎症因子、局部麻醉药潜在的神经毒性以及c-纤维过度活跃和神经损伤有关。下文将对可能的机制进行阐述。
01、痛觉过敏
目前对于神经阻滞后反跳痛需要明确的是：它是否是由于全身镇痛不足引起伤害性刺激？或是神经阻滞效果消退后伤害性刺激的一种夸大表现？
在动物实验中，神经阻滞后对热刺激的痛觉过敏已被证实。在罗哌卡因阻滞大鼠坐骨神经模型中，大鼠后肢可出现短暂性热痛觉过敏，感觉阻滞解除后，这种痛觉过敏现象可持续 5～7 小时。然而，这种痛觉过敏的强度和持续时间的临床意义是值得怀疑的。目前还不清楚这些发现是否适用于人类受试者。
如前所述，虽然接受神经阻滞的病人经常将随后的反跳痛描述为具有“灼烧”特征 ，但这并不一定反映动物研究中所描述的热痛觉过敏的现象。更重要的是，即使在没有神经阻滞的情况下，对热刺激的痛觉过敏也会作为手术创伤的结果，并且是公认的切口后原发性痛觉过敏的一部分，可以在手术后持续 7 天。
继发性痛觉过敏也是类似的反应，发生在创伤部位周围的未受伤组织中。这代表了外周对疼痛敏感的一般现象，这是一种正常的生理反应。因此，对于神经阻滞后反跳痛是否痛觉过敏介导目前还没有确切的临床证据。
02、炎症因子
手术会引起局部组织损伤，从而引发机体局部炎症级联反应，包括各种炎症介质的激活以及外周伤害感受器活化。
研究表明，外周神经阻滞可以易化手术切口引起的急性炎症反应，检测发现在手术切口附近中性粒细胞和巨噬细胞浸润、肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) 和前列腺素 E2 (prostaglandin E2, PGE2) 上调。
在大鼠实验中，坐骨神经周围注射 0.5% 罗哌卡因 0.2 ml 可引起有髓神经纤维和轴突变性，增加炎症因子白细胞介素 6 (interleukin-6, IL-6) 和白细胞介素 1β (inter leukin-1β, IL-1β)，这说明神经阻滞在发挥作用时可抑制伤害性信号的传导，但局部的炎症反应依然存在且有所增强。
因此在神经阻滞的恢复期，大量的炎症细胞浸润及炎症因子的增加，使痛觉信号传入冲动增强。小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫反应的重要细胞，在神经系统稳态的维持和神经系统疾病的发展过程中发挥着重要作用 。
小胶质细胞作为神经损伤的第一反应者，它和非神经组织中的巨噬细胞一样具有强大的可塑性，使其在病原体暴露以及神经损伤时高效地作出反应，改变相应的自身表型和功能，产生不同的活化作用，分泌不同的炎症因子，与神经元细胞密切联系，相互作用促进疼痛的发生发展 。
研究发现，布比卡因和利多卡因在组织损伤以后均可以激活环氧合酶 2 (cyclooxygenase2, COX-2) 基因的表达以及促进 PGE2 的释放，引起炎症性疼痛 。
综上所述，反跳痛的发生机制可能是局部麻醉药易化伤口周围的炎症反应，产生大量炎症因子，通过神经末梢传到脊髓，引起脊髓中小胶质细胞的活化并释放炎症分子，再通过炎症级联反应实现痛觉信号的传导，进而出现反跳痛。
然而，该机制并不能解释为什么只有部分病人发生了神经阻滞后反跳痛。因此反跳痛仍有其他的机制。
03、局部麻醉药潜在的神经毒性
细胞和动物实验研究表明局部麻醉药可能对急性伤害性刺激产生影响。用布比卡因行坐骨神经阻滞的小鼠，显微镜下可见早期周围神经损伤继发于沃勒氏变性和轴突脱髓鞘表现 。
局部麻醉药具有神经毒性和细胞毒性。在布比卡因局部浸润和鞘内注射后，分别记录了手术部位和脑脊液中COX-2 基因表达和随后 PGE2 等促炎因子的表达。研究发现，由神经组织结构损伤引起的疼痛预计会比典型的反跳痛持续更长时间。
此外，局部麻醉药神经毒性的机制还包括钙离子通道的功能失调、Caspase 通路的活化、促分裂原活化蛋白激酶 (mito gen-activated protein kinase, MAPK) 途径以及 PI3K-Akt通路等。
04、c-纤维活化
目前的研究发现，神经性疼痛的发生可能与c-纤维活化有关。外科手术过程中的刺激可被神经阻滞钝化，然而这种刺激引发的疼痛记忆却会长期存在。当神经阻滞效果消退后，这种“疼痛记忆”会被再次唤起，同时导致严重疼痛 。但目前基础实验中对这种机制的阐述并未得到验证。
05、神经损伤机制
研究表明在行神经阻滞穿刺操作以及在手术的过程中均可引起神经损伤。与传统神经阻滞方法相比，超声引导下神经阻滞可以很大程度上避免神经损伤。然而由于神经解剖结构的变异、病人肥胖等因素并不能完全避免，且局部麻醉药神经内注射可引起神经束间的压力升高，加重神经损伤。
手术过程中，术者的操作可能造成神经牵拉、压迫、缺血等，导致神经损伤。术中特殊的体位也可能导致神经受压。术前存在神经病变的病人，术后神经损伤的概率会大大增加。
研究表明，糖尿病神经病变的病人在神经阻滞后发生神经损伤的概率是正常人的10 倍以上。
神经阻滞后反跳痛预防和治疗
01、连续神经阻滞技术
连续神经阻滞技术可延长神经阻滞时间，从而减轻术后炎症级联反应，进而减轻反跳痛的发生。
Salviz 等将门诊关节镜下肩袖修复术的病人随机分为全身麻醉组、全身麻醉复合单次或连续肌间沟臂丛神经阻滞组。与单纯全身麻醉组相比，连续全麻醉复合连续肌间沟神经阻滞组术后第 1 天的剧烈疼痛发生率仅为 15%，而单次注射组和全身麻醉组分别为 78% 和 40%。
到术后第 2 天，连续导管组的 NRS 评分继续较低 (10%)，而其他两组的严重疼痛发生率为 35%。连续置管组疼痛评分轨迹峰值延迟和减弱，但术后 48 和 72 小时两组疼痛评分相似。但连续神经阻滞在技术上更具挑战性，失败率较高，同时管理时间和成本增加，因此目前尚未得到充分利用。
02、局部麻醉药佐剂
目前可用于替代连续神经阻滞技术的方法是局部麻醉药佐剂的使用。在布比卡因行坐骨神经阻滞的小鼠模型中，神经周围添加地塞米松（而不是肌肉注射）可以防止热刺激引起的反弹性痛觉反应的出现。
另外研究表明，神经周围添加地塞米松可预防布比卡因诱导的脱髓鞘和施万细胞变性，表明任何对反跳性疼痛的保护作用可能是由抗神经毒性和抗伤害性机制共同介导的。
目前，虽然已经确定地塞米松（神经周围比静脉注射更多）可以延长神经阻滞的镇痛效果，但没有临床研究专门研究其对反跳痛的影响。
Williams 等在一项回顾性队列研究中描述了布比卡因、可卡因、地塞米松和丁丙诺啡在神经周围联合应用的经验。研究发现，丁丙诺啡剂量 > 300 μg 与全髋关节和膝关节置成术后神经阻滞后反跳痛的减轻有关，但与更低剂量的丁丙诺啡无关。这可能与神经阻滞佐剂对反跳痛的有效剂量有关。
03、多模式镇痛策略与术前教育
如上所述，神经阻滞仅阻断伤害性刺激向脊髓和更高中枢的传递。然而外周敏化以及外科手术引起的炎症反应并未受到影响。因此，建议将神经阻滞与全身性多模式镇痛相结合，以期获得潜在的附加甚至协同效益，以改善术后疼痛和相关预后。
然而，许多神经阻滞后反弹疼痛的研究并未常规纳入围手术期多模式镇痛，尤其是门诊手术病人通常在出院前接受的镇痛药物会明显较少。虽然没有直接证据表明一致和全面的多模式镇痛方案将减少反跳痛，但作为良好临床实践的一部分，其应该作为常规方法。
同时，术前对病人进行术后疼痛的教育与指导，可提高依从性，降低围手术期焦虑和不确定性，也可减轻病人术后反跳痛的发生。
神经阻滞后反跳痛的瓶颈和挑战
神经阻滞后反跳痛是一个复杂的临床问题，存在一些瓶颈和挑战，限制了对其机制和治疗的深入理解。
①缺乏明确的诊断标准：目前尚缺乏统一的、明确的神经阻滞后反跳痛的诊断标准。这导致了对于该病症的诊断和研究存在一定的困难，也影响了不同研究之间结果的比较和推广。
②机制的复杂性：神经阻滞后反跳痛涉及多个机制的相互作用，包括痛觉过敏、神经损伤、炎症反应等。这些机制的相互关系尚不完全清楚。因此，深入理解其机制并制订针对性治疗策略仍面临挑战。
③缺乏有效的治疗手段：目前尚缺乏针对神经阻滞后反跳痛的特异性治疗方法。常用的药物治疗、物理治疗等手段效果不一致，疗效有限。因此，需要开展更多的临床研究和药物研发，寻找有效的治疗手段。
④个体差异和异质性：不同病人对神经阻滞后反跳痛的表现和治疗反应存在明显的个体差异和异质性。这可能与遗传因素、生理状态、疾病背景等多种因素有关。因此，需要进一步探索个体差异和异质性的机制，以实现个体化的治疗策略。
⑤研究设计和数据采集的挑战：开展关于神经阻滞后反跳痛的研究存在一些方法学上的挑战，如病例选择、疼痛评估工具的选择等。此外，研究数据的采集和分析也需要面对复杂的数据处理和解释。
综上所述，未来的研究方向应聚焦于神经阻滞后反跳痛的机制、个体化治疗、新治疗手段的探索、临床研究的推进以及应用新技术的应用，以提高对该病症的认识并改善治疗效果。这些研究方向的推进将为神经阻滞后反跳痛的诊断和治疗提供更具体、有效的方法和策略。
参考文献：姚佳惠,浦少锋,杜冬萍.神经阻滞后反跳痛的研究进展.中国疼痛医学杂志.2024, 30 (6).453-457.
出处：疼痛之声
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