多巴胺药物临床应用中国专家共识
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2024-9-21 22:12 编辑图片来源 | 网络
多巴胺是儿茶酚胺家族中的一种激素，是肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，在20世纪50年代首先作为大脑内的一种兴奋性神经递质被人们所认识。之后的研究发现随着剂量范围的不同，其分别能够与多巴胺受体以及β受体、α受体等交感神经受体相结合，并继而对心血管系统以及肾脏等内脏器官产生多种药理学效应。
传统观点认为多巴胺可以增加心输出量、提升血压以及增加肾脏等内脏器官血流灌注，因此作为一线急救药物在临床上广泛应用于各种类型休克、心力衰竭（以下简称“心衰”）以及急性肾损伤（AKI）的救治和围手术期血压的维护。
然而随着近年来一些关于不同血管活性药物比较的研究陆续发表，对于多巴胺的认识进一步深入，尤其是2010年发表的一项多中心随机对照研究，对比了多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗方面的安全性，其结果动摇了多巴胺作为休克尤其是脓毒性休克治疗的一线用药地位。
此外过去一直认为的小剂量多巴胺具有“肾保护作用”的观点，近些年来也不断被新的研究结果挑战。
在多巴胺的临床实际应用中存在缺乏统一的适应证和用药剂量的问题。虽然欧洲、美国、中国等曾经发布的关于不同类型休克以及心衰的指南中都提到过多巴胺的具体适应证和使用剂量（表1），但是彼此之间存在许多差别。此外在安全性方面，多巴胺注射液辅料成分引发不良反应的问题也逐渐引发关注。
基于多巴胺临床使用中存在的困惑和不规范情况，国内急诊、重症、心血管等相关学科专家根据国内外最新研究成果，参考相关指南，结合自身的用药经验共同编写了多巴胺临床应用专家共识，致力于规范多巴胺在临床的合理应用。
本共识按照国际通用的方式，标示了多巴胺使用建议的推荐类别与证据水平。推荐类别：I类为已证实和（或）一致认为有益和有效；II类为疗效的证据尚不一致或存在争议，其中相关证据倾向于有效的为Ⅱa类,尚不充分的为Ⅱb类;Ⅲ类为已证实或者一致认为无用或者无效，甚至可能有害。证据水平：证据来自多项随机临床试验或者多项荟萃分析为A级，证据来自单项随机临床试验或多项非随机研究为B级，证据来自小型研究和（或）专家共识为C级。
多巴胺的药理作用
多巴胺的作用机制
1.多巴胺对心脏及全身主要血管的作用多巴胺的药理作用呈剂量依赖性,在不同的剂量区间多巴胺可激活多巴胺受体以及交感神经受体—β1受体和α受体继而产生不同的外周血管效应;但多巴胺的剂量区间并不呈开关效应,在某个剂量区间内其往往可同时激活不同的受体,但以某一受体水平激活为主。
小剂量(<3ug·kg-1·min-1)多巴胺主要激活外周血管的多巴胺D1受体,选择性扩张肾、肠系膜、冠状动脉和脑血管;此外它还激活突触前多巴胺D2受体,抑制去甲肾上腺素的释放。
中等剂量(3~10 ug·kg-1·min-1)多巴胺除激活多巴胺受体外还可以激活心脏的β1受体,从而引起正性变时和正性肌力作用(增加收缩力和速率);在该剂量范围多巴胺与多巴酚丁胺有相似的药理作用，此作用可被β受体阻滞剂拮抗。
大剂量(>10 kg·kg-1·min-1)多巴胺还可以激活外周血管α受体,产生显著的血管收缩效应,增加周围血管阻力,并升高血压；在该剂量范围多巴胺产生与去甲肾上腺素相似的药理作用,此作用可被α受体阻断剂—酚妥拉明所拮抗。
2.多巴胺对肾血管的作用
小剂量多巴胺主要通过激活肾脏血管的多巴胺D1受体,选择性扩张肾动脉,增加肾血流量和肾小球滤过率,进而产生利尿、利钠效应。多巴胺增加肾血流的作用也可能继发于其增加心输出量的作用。大剂量多巴胺则激活肾血管α受体，使血管阻力增加，肾血流量减少。
多巴胺药理作用的影响因素
1. 体内环境因素
多巴胺的药理作用可受到人体内环境改变的影响。在严重酸中毒时，多巴胺向去甲肾上腺素的转化增多，增加外周血管阻力的作用增强而增加心输出量的作用減弱。危重患者中该药血浆清除率明显减低，使其原有的剂量依赖性药理作用发生改变。
例如在低温治疗时机体多巴胺血药浓度显著升高，可明显升高外周血管阻力，同时不增加心输出量。高血压、糖尿病、严重心衰等状态会降低机体对多巴胺的反应性，减弱多巴胺增加肾血流的作用。
2.年龄
多巴胺清除率与年龄呈负相关，婴幼儿多巴胺清除率快，因此相同给药剂量下血药浓度较低，可影响多巴胺的药理作用。此外，随年龄增加，多巴胺对肾血管的作用进行性减弱。
3.其他药物
多巴胺经单胺氧化酶分解代谢，因此单胺氧化酶抑制剂可增加多巴胺的药理效应；全麻药可使心肌对多巴胺敏感性增加；三环类抗抑郁药可增加多巴胺的心血管作用，引发心律失常、高血压等；长期应用β受体阻滞剂的患者，β受体受到严重抑制，可影响多巴胺发挥正性肌力作用，因此正在使用β受体阻滞剂的患者不推荐使用多巴胺。
多巴胺的剂型及药代动力学
多巴胺需静脉给药，其半衰期短（2min），因此需要连续静脉输注。注射剂型有水针剂和粉针剂两种，静脉注射5min内起效，持续5~10min。输注后有25%多巴胺作为前体合成去甲肾上腺素，其余转化力其他代谢产物。
临床应用建议
多巴胺在休克治疗中的应用
不同剂量的多巴胺可以产生不同的心脏及血管作用。中等剂量时通过提高心肌收缩力，增加每搏量而发挥正性肌力作用；大剂量时能够显著收缩血管，升高血压。由于上述药理学特性，长期以来多巴胺一直作为一线的血管活性药物用于多种类型休克的治疗。然而有关多巴胺在休克治疗中可能增加患者死亡率的争议一直存在。
2010年发布了一项纳入来自欧洲8个医学中心1679例休克患者的对比多巴胺和去甲肾上腺素在休克治疗中疗效的随机对照研究，其结果显示两组患者28d死亡率无统计学意义（52.5%比48.5%；OR:1.17;95%Cl: 0.97~1.42;P=0.10），但多巴胺组有更多的心律失常发生率（24.1% 比12.4%）；亚组分析显示罹患脓毒性休克（1044例）和低血容量休克（263例）的患者接受多巴胺组或去甲肾上腺素治疗28d死亡率没有统计学意义；而心源性休克（280例）使用多巴胺治疗的患者28d死亡率高于使用去甲肾上腺素者（P=0.03）。
该研究中多巴胺使用的上限剂量是20μg•kg-1•min-1，该剂量对于心源性休克患者来说可能过大，因而易导致心律失常的发生。2012年另一项仅针对脓毒性休克患者（纳人2768例）的荟萃分析（5项观察性研究1360例患者和6项随机对照研究1408例患者）结果表明，与去甲肾上腺素相比，多巴胺的使用可增加脓毒性休克患者的死亡率和心律失常的发生率。
国内一项纳入11项随机对照研究1718例脓毒性休克患者的荟萃分析结果表明，使用去甲肾上腺素治疗组病死率为 45.2%，而多巴胺组病死率则为50.8%，两组间差异有统计学意义（RR=0.89,95%CI: 0.81~0.98,P=0.02）。
脓毒性休克以血流分布异常主要特征，激活的炎症反应致动、静脉扩张而降低外周血管阻力，同时伴有血浆渗漏到组织间隙，继而导致有效循环血量绝对或相对的不足；去甲肾上腺素较多巴胺具有更强的α受体激活效应，因而能够更好地增加外周血管阻力并升高血压。
不同于脓毒性休克，目前国内外缺乏有关多巴胺在心源性休克治疗中作用的大样本随机对照研究，现有的研究结论亦存在争议。国内学者所发表的一项关于心源性休克治疗的荟萃分析（9项研究510例患者）结果表明，和多巴胺组相比，去甲肾上腺素组患者有更低的28d死亡率、心律失常和胃肠道反应发生率。但由于纳入该荟萃分析的每个单项研究的样本量都比较少，可能会造成结果出现偏差。
此外，心源性休克病因复杂多样，不同病因其血流动力学特点不同，甚至差别很大，可以是心输出量减低，也可以是外周血管阻力下降或者两者兼而有之。如果不分清患者具体情况，不结合药物的药理作用进行综合判断和选择，得到的结论是有争议的。
使用建议：
1.脓毒性休克经过充分液体复苏仍持续存在低灌注者，对于快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，多巴胺可作为一线的血管加压药物（ⅡbC）；如果可能，建议床旁超声评估心功能状况，对于存在心脏收缩功能减低的患者，可以使用中等剂量（3~10μg•kg-1•min-1）的多巴胺（ⅡbC）。
2.心源性休克应尽早完善检查寻找病因，评估心脏功能、容量状态和外周血管阻力状态；如果存在心脏收缩功能减低，可以单独使用中等剂量（3~10μg•kg-1•min-1）多巴胺或联合多巴酚丁胺治疗（ⅡbC）；如果同时存在外周血管阻力減低并伴严重低血压（收缩压<80mmHg；1 mmHg=0.133kPa），可以单独使用去甲肾上腺素或多巴胺联合去甲肾上腺素治疗（ⅡbC）；但多巴胺剂量不宜过大，避免增加心律失常风险（ⅠA）。
3. 低血容量性休克不常规使用血管加压药，应首选积极纠正病因的治疗（ⅠA）。对于足量的液体复苏后仍存在低血压的患者，可以使用多巴胺，使用剂量应根据心功能、容量状态和外周血管阻力情况调整，注意避免剂量过大而导致的心律失常（ⅡbC）。
多巴胺在心衰治疗中的应用
急性失代偿性心衰（ADHF）患者主要表现容量超负荷和（或）低心输出量。小剂量多巴胺能通过激活肾特异性多巴胺受体以及抑制近曲小管Na+/H+交换和 Na+K+ATP酶，扩张肾血管、增加肾血流。
2013美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会（ACCF/AHA）指南推荐在 ADHF 中使用小剂量多巴胺联合袢利尿剂用于保护肾功能、改善利尿（ⅡbB）。
但随后的多巴胺在ADHF中作用的研究（DAD-HF/DAD-HF Ⅱ），肾优化策略评估-急性心衰研究（ROSE-AHF）中标准利尿治疗基础上联合多巴胺（2~5μg•kg-1•min-1）未能见到尿量的增加和肾功能的改善，反而增加了心动过速发生的风险。
然而ROSE-AHF研究的亚组分析发现该剂量多巴胺组中左室射血分数（LVEF）较低的患者较LVEF较高的患者尿量有增加的趋势。此后，进一步的研究证实只有 LVEF降低心衰（HFrEF）患者或低血压心衰患者加用小剂量多巴胺可提高心输出量、升高血压、改善血流动力学并增加尿量，而在LVEF 保留心衰患者（HFpEF）中则无此作用，甚至有害。
近期的一项纳入最新临床试验的系统评价研究显示，较低剂量多巴胺的确能增强利尿，保护肾功能，但对再住院率和死亡率无影响。不同剂量的多巴胺亚组分析显示，3~5μg•kg-1•min-1组较1~3μg•kg-1•min-1组有更好的利尿和肾功能保护作用且无研究间异质性。
因此，对心衰患者应根据心功能状况不同而个体化使用较低剂量多巴胺改善利尿效果。
对于有严重收缩功能障碍致心输出量降低且经利尿剂和血管扩张剂治疗不能充分纠正的心衰患者，或出现低血压甚至心源性休克的患者，可考虑应用中等剂量多巴胺（3~10μg•kg-1•min-1）激活β1肾上腺素能受体增强心肌收缩力，增加心输出量；应用大剂量多巴胺（10~20μg•kg-1•min-1）激活α受体，收缩血管提升血压。
但同时也要关注到中等剂量多巴胺产生正性肌力的同时会升高肺毛细血管楔压（PCWP）；大剂量多巴胺的收缩血管作用会降低终末器官灌注，同时增加心脏后负荷；并且随着多巴胺剂量的增加其致心律失常的风险也大大增加，上述情况对严重心功能不全患者的治疗不利。
有研究显示中等剂量的多巴胺与多巴酚丁胺（7.5μg•kg-1•min-1）联合使用较多巴胺单一药物大剂量（15μg•kg-1•min-1）使用能更好地改善血流动力学状况，同时可以减少α受体激活导致的终末器官缺血发生。因此，多巴胺用于心衰患者治疗时应根据心脏功能和血流动力学状况而灵活采用不同的剂量范围，以达到发挥正性肌力作用和（或）收缩血管作用。
多巴胺可以用于那些需要优先升高动脉血压的低血压心衰患者。尤其是快速性心律失常发生风险低的绝对或相对心动过缓的低血压心衰患者。
与其他正性肌力药相似，多巴胺虽然能改善心衰患者症状，但缺乏生存获益证据。欧洲心脏病学会心衰长期注册研究（ESC-HF-LT）显示在儿茶酚胺类正性肌力药中多巴胺的死亡风险最高。
近期的多巴胺在心功能不全危重症患者中疗效的系统评价研究因能纳入的试验研究病例数量少，研究质量低，没能得出确凿的多巴胺有利或有弊的结论。
使用建议：
1. 推荐多巴胺（<5μg•kg-1•min-1）与利尿剂联合应用于左室射血分数减低（HFrEF） 的ADHF患者改善利尿，降低容量过负荷。（ⅡaA）
2. 多巴胺可以用于低血压（收缩压<90 mmHg）和（或）组织器官低灌注的急性心衰患者，尤其是快速心律失常发生风险低的绝对或相对心动过缓者。（ⅡbC）
3. 多巴胺用于心衰患者治疗时应根据患者的心脏功能和血流动力学状况而灵活采用不同的剂量范围。要注意增加剂量时其致心律失常风险增加等不利因素。（ⅡaC）
4. 多巴胺虽然能改善心衰患者症状，但缺乏生存获益证据。（ⅠA）
多巴胺的肾脏作用
小剂量多巴胺（<3μg•kg-1•min-1）有增加肾血流量、改善肾灌注、促进尿钠排出的作用。过去的50多年中，研究人员们一直在探索小剂量多巴胺在急性肾功能衰竭、Ⅰ型心肾综合征及围手术期AKI 中应用的有效性和安全性。但Lauschke等应用多普勒超声研究发现多巴胺能显著增加 AKI患者的血管阻力，其结果提示小剂量多巴胺在病理状态人群中的效应可能与在正常人体上的效应有所不同。
已有的大样本量临床随机对照研究或观察性研究结果表明，小剂量多巴胺并未展现出对肾衰竭高危患者的肾保护作用，也不能降低高危患者的急性肾衰竭发生率及短期死亡率。
几项荟萃分析结论认小剂量多巴胺或可以短暂地改善肾脏的生理学特性，但并不能预防或逆转急性肾衰竭，也未能改善患者的临床预后，甚至可能会使急性肾衰竭患者的肾脏低灌注情况更加恶化。因此，基于目前的循证医学证据，不推荐应用小剂量多巴胺来预防或治疗急性肾衰竭。
小剂量多巴胺用于急性心衰患者以预防和治疗急性肾衰竭的相关证据也较为分散，且研究设计不同，结论不一。DAD-HF研究提示，小剂量多巴胺与小剂量呋塞米合用有助于改善急性失代偿心衰患者的肾功能，但之后进行的一项大样本量的临床随机对照研究（ROSE-AHF）却发现在利尿剂治疗的基础上，加用小剂量多巴胺并不能改善患者的肾功能及预后，且心衰患者对多巴胺的反应可能与LVEF有关。
由于研究入选人群存在较大的异质性，研究设计相差较大，且荟萃分析并未得出有效结论，目前不推荐在无低血压的急性心衰患者中常规应用小剂量多巴胺。是否在Ⅰ型心肾综合征患者中应用小剂量多巴胺应考虑LVEF、血压等多方面的因素，做到个体化。
因围手术期发生 AKI的主要原因是低血容量导致的肾脏低灌注，多巴胺在此条件下增加肾血流量、保护肾功能的临床有效性尚未明确。目前同样不推荐在围手术期患者中常规应用小剂量多巴胺以预防或治疗AKI。
使用建议：
1. 不推荐应用小剂量多巴胺以预防或治疗AKI。（ⅠA）
2. Ⅰ型心肾综合征患者中应用小剂量多巴胺应考虑LVEF、血压等多方面的因素，在LVEF降低同时血压偏低的心衰患者中会有获益。（ⅡaA）
3. 不推荐在围手术期患者中常规应用小剂量多巴胺以预防或治疗AKI。（ⅡbB）
多巴胺的给药方法
1.多巴胺的配置方法
多巴胺在静脉滴注前必须稀释，稀释液可以用5%葡萄糖或生理盐水。稀释液的浓度取决于所需剂量及个体需要的液体量。
多巴胺的简易配制方法：以μg•kg-1•min-1为静脉输注计量单位，患者的体重（kg）×3（常数）次多巴胺的总剂量，用5%葡萄糖或生理盐水稀释至50 ml后，用微量泵给药，每小时推注1ml则患者便用的多巴胺输注剂量为1μg•kg-1•min-1，以此类推。此方法配制的多巴胺溶液浓度较高，必须由中心静脉导管给药。
配伍禁忌：多巴胺不可与静脉用头孢菌素类药物以及碳酸氢钠等碱性溶液配伍。
2. 多巴胺的给药途径
多巴胺最好经中心静脉导管给药以消除药物外渗的风险。如无中心静脉导管时，应选用粗大的静脉作静脉注射（静注）或静脉滴注（静滴），同时防止药液外渗。
多巴胺使用的安全性问题
多巴胺使用过程中偶见恶心、呕吐、胸痛、心悸、呼吸困难、头痛等不良反应。多巴胺β1，肾上腺素能受体引起正性肌力和正性变时作用，可增加心肌缺血的发生风险，大剂量（>10μg•kg-1•min-1）时心律失常发生率增加，最多见的是房颤，在一项关于休克治疗的大规模多中心随机对照研究中，多巴胺组休克患者房颤的发生率是20.5%；而室速、室颤的发生率则较低。
合适的容量负荷会有助于降低心律失常的发生频率或严重程度。当患者合并基础外周闭塞性血管病时长时间大剂量地用药可出现手足发冷或疼痛，甚至可致局部坏死，必要时可联合使用α受体阻滞剂治疗。
多巴胺与环丙烷、氟烷等全麻药或者三环类抗抑郁药合用有诱发心律失常的风险，应避免合用。近年来人们开始关注多巴胺注射液中辅料亚硫酸氢钠可能带来的危害，认为其与多巴胺使用中出现的恶心呕吐、呼吸困难、诱发哮喘等不良反应有关，建议使用不含该辅料的多巴胺制剂。
多巴胺通过外周静脉输注时可能会发生药液外渗情况，引起局部血管痉挛、收缩，导致组织缺血甚至坏死。一旦发生外渗，应立即停止该部位输液，早期可采用酚妥拉明稀释液（生理盐水50ml加酚妥拉明40mg）湿敷或25%硫酸镁湿敷，情况严重时可采用酚妥拉明稀释液（5~10 mg溶于10ml生理盐水）进行局部皮下浸润注射，以减轻局部组织反应，减轻疼痛，防止发生局部组织坏死。
多巴胺使用中注意的问题
应用多巴胺进行血管加压治疗前容量状态评估至关重要。大多数脓毒性休克患者需要静脉容量复苏，从而使血管加压药发挥最大作用。而急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或急性心衰肺水肿患者则需限制液体。
由于对不同受体的亲和力不同，多巴胺的作用呈剂量依赖的受体选择性，在改变药物剂量时需考虑其作用效应会发生改变。此外，由于个体对多巴胺反应的异质性，同等剂量多巴胺输注后个体之间的药理学效应不尽相同，上述大、中、小剂量仅作为一般性的剂量指导。
多巴胺的剂量应从1~2 μg•kg-1•min-1开始，逐步调整增加剂量，以达到预期生理效应目标，而不是根据上述预测的药理学范围来决定剂量。多巴胺半衰期仅2min，调整剂量后很快会达到稳态。
大剂量多巴胺使皮肤血管收缩会降低皮下注射给药药物（如肝素和胰岛素）的生物利用度，可能需要增加这些药物的剂量或改变其给药途径。
多巴胺的禁忌证：嗜铬细胞瘤、未控制的快速型心律失常、心室颤动。
特殊人群的使用
1. 老年患者用药
老年患者器官功能逐渐退化，多巴胺的清除能力下降，对药物反应的个体差异也比较大，更易出现心律失常等不良反应。使用时需全面权衡，密切观察，一般应从小剂量开始，逐渐增加剂量。
2.儿童患者用药
对于儿童患者来说，由于其身体发育尚未完全，使用小、中剂量的多巴胺较为安全，用药时须根据病情及时调整剂量。
《儿童脓毒性休克诊治专家共识2015版》中指出，多巴胺可用于血容量足够和心脏节律稳定的组织低灌注和低血压的脓毒症患儿。根据血压监测调整剂量，最大不宜超过20μg•kg-1•min-1。然而国外两项关于脓毒性休克患儿的单中心研究结果表明，对于扩容难以纠正的低血压，肾上腺素作为一线药物的效果似乎比多巴胺好。多巴胺是一种可接受的肾上腺素的替代药物。
3. 妊娠和哺乳期患者用药
多巴胺的FDA妊娠分级为C级，尚不清楚多巴胺能否穿过胎盘屏障，孕妇应用时必须权衡利弊。哺乳期应用多巴胺是否排入乳汁未定，目前还没有关于母乳喂养期间使用多巴胺的相关信息和研究报告。静脉输注多巴胺可能减少产乳，哺乳期应尽量避免应用。
4.肝肾功能不全患者用药
多巴胺在肝、肾及血浆中降解成无活性的化合物，半衰期约为2min，经肾排泄，约80%在24h内排出，尿液内以代谢物为主，极小部分为原形，因此其不易引起蓄积中毒。
对于肝肾功能不全的患者，建议从小剂量开始，之后根据患者的个体情况逐渐调整剂量。
参考文献
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组，中国医师协会急诊医师分会循环与血流动力学学组，中国老年医学会心电与心功能分会. 多巴胺药物临床应用中国专家共识. 中华医学杂志，2021，101(20):1503-1512.
出处：梧桐医学
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