《NEJM循证》综述 | 睡眠障碍
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2025-3-26 19:53 编辑以下文章来源于NEJM医学前沿睡眠障碍是人们生活中最常见的问题之一。据估计，美国约有4000万人长期受睡眠障碍困扰，另有2000万~3000万人经历过间歇性睡眠问题。
然而，一项涵盖全球400多所医学院的调查显示，医学生接受的关于睡眠医学的教育时间平均仅为2.5小时，且有27%的学校未提供相关课程。这导致许多医生难以识别睡眠障碍并指导患者接受适当评估与治疗。目前，已被公认的睡眠障碍种类超过90种，其中许多常与其他疾病并存，导致诊断和治疗更加复杂。
《NEJM循证》曾发表综述，系统阐述了如何识别、评估和治疗常见睡眠障碍。我们在此简介该综述。
未经治疗的睡眠障碍后果严重
未获诊断、未接受治疗或管理不当的睡眠障碍会带来一系列严重后果，包括情绪障碍、生活质量下降、意外事故（如驾驶或工作相关事故）、心血管疾病（如高血压和卒中风险增加）以及早死。此外，未经治疗的睡眠障碍还会造成巨大的经济损失。与无睡眠障碍的对照组相比，未治疗的失眠症患者在11个月内的医疗相关费用平均增加63,000美元。未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）每年可导致约1500亿美元的医疗支出和其他相关费用。
遗憾的是，许多睡眠障碍患者仍未得到及时诊断和治疗。在美国一家农村初级保健诊所的人群调查中，分别有23%、29%和32%的患者报告存在OSA、不宁腿综合征（RLS）和失眠症状，但大多数未获确诊。在针对一大批美国成年就业人群的研究中，超过90%的女性和80%男性虽表现出中至重度OSA症状，却从未接受相关诊断。
因此，尽管未确诊或管理不善的睡眠障碍具有严重后果，但普通人群中仍有大量患者未被及时发现和治疗，亟需提高疾病识别率和干预水平，以减少由此带来的健康风险和社会负担。
睡眠障碍
美国睡眠医学学会发布的第三版《国际睡眠障碍分类》（ICSD-3）是睡眠障碍诊断和分类的重要参考工具。ICSD-3将睡眠障碍分为六大类：（1）失眠；（2）睡眠相关呼吸障碍；（3）中枢性嗜睡；（4）昼夜节律睡眠-觉醒障碍（CRSWD）；（5）睡眠相关运动障碍；以及（6）异态睡眠（图1）。
图1. 睡眠障碍分类失眠失眠是一种常见的睡眠障碍，其主要特征是在具备充足入睡机会的情况下，患者仍难以入睡或维持睡眠，进而导致白天功能受损，如易怒、注意力不集中或晨起后疲劳等。如果上述症状持续时间达3个月或更长，并且每周至少出现3次，即可诊断为慢性失眠症。
虽然大多数失眠的确切病因尚不明确，但研究表明，其发生可能与环境、心理、神经或行为因素密切相关。根据至少出现一种夜间症状（如入睡困难或睡眠维持障碍）进行定义，失眠的患病率在成年群体中约占三分之一。然而，当症状严重到显著影响日间功能时，患病率则降至约10%。女性较男性更易罹患失眠，患病风险高约60%，且失眠的发病率随着年龄增长而上升。
失眠的首选治疗方法为非药物治疗，特别是失眠认知行为疗法（CBT-I）。CBT-I已被确立为慢性失眠的一线疗法，因为相较于催眠药物，它能够带来更持久的症状改善效果。尽管如此，对于部分患者，药物治疗（如催眠药）也可作为辅助治疗选择，特别是在CBT-I无法充分缓解症状或患者无法获得相关治疗资源时（表1）。
表1. 失眠治疗药物
与睡眠相关的呼吸障碍阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见且最重要的睡眠相关呼吸障碍。其特征为反复发生的气道完全或部分塌陷，导致血氧饱和度间歇性下降，并频繁引发睡眠中觉醒，造成睡眠片段化和非恢复性睡眠。OSA患者常表现为严重打鼾和白天过度嗜睡。研究表明，OSA与心血管疾病、认知功能下降、糖尿病以及白天表现和情绪恶化风险的增加密切相关。
OSA的病理生理机制涉及多种因素，包括通气驱动力降低、神经肌肉功能障碍以及解剖结构易感性（如颈围较大、舌体肥大）。这些因素可单独或共同作用，导致睡眠期间气道完全塌陷（呼吸暂停）或部分狭窄（呼吸减弱）。OSA的主要危险因素包括超重/肥胖、男性和年龄增长。据估计，至少有20%的成年人患有轻度OSA，且男性患病风险为女性的2至3倍。对于存在不明原因的白天嗜睡或过度疲劳的患者，应高度怀疑并评估是否患有OSA。
夜间多导睡眠图（PSG）是诊断OSA的金标准。然而，由于家庭睡眠呼吸暂停测试（HSAT）具有成本较低、便捷性高的优势，且患者接受度较好，HSAT已被广泛用于OSA的初步诊断。OSA的诊断标准为每小时呼吸暂停-低通气指数（AHI）≥5次。根据严重程度，OSA可进一步分级为：中度（AHI≥15次/小时）和重度（AHI≥30次/小时）。
持续气道正压通气（CPAP）是治疗OSA最有效的方法。坚持每晚使用CPAP可显著缓解打鼾、目击性呼吸暂停和白天嗜睡等典型症状。虽然CPAP对改善高血压有明确疗效，但其对其他长期不良健康结局的影响尚不完全明确。除CPAP外，其他治疗选择包括口腔矫治器、侧卧位睡眠训练及多种手术方法，具体选择应根据OSA的严重程度而定。
无论选择哪种治疗方式，建议体重超重或肥胖患者积极减重，因为超重与OSA的严重程度高度相关。据估计，约58%的成年人因体重超重而患有OSA。体重管理不仅有助于缓解OSA症状，还能改善患者的整体健康状况（参见《减肥药再跨界，有效治疗睡眠呼吸暂停》）。
中枢性嗜睡障碍嗜睡症和特发性嗜睡症是两种主要的中枢性嗜睡障碍。嗜睡症是一种罕见疾病，患病率约占总人口的0.02%至0.18%，通常在青春期或青年期发病。其主要特征包括过度嗜睡、猝倒发作（在强烈情绪反应如大笑或惊吓后出现突发性姿势肌张力丧失）、入睡前幻觉（清醒至入睡过渡期间出现生动且常伴恐惧的视觉或听觉幻象）以及睡眠瘫痪（患者清醒但无法动弹）。虽然所有患者均表现出嗜睡症状，但并非每位患者都会出现其他典型症状。
嗜睡症分为两种亚型：1型和2型。1型嗜睡症既有过度嗜睡又有猝倒发作，主要由下丘脑中促食欲素（orexin）神经元缺失引起，导致大脑中促进觉醒的信号不足。有研究表明，该神经元的丧失可能与自身免疫过程有关。相比之下，2型嗜睡症仅表现为过度嗜睡而无猝倒发作，其具体病因尚不明确，部分病例也可能存在促食欲素神经元减少。此外，嗜睡症的家族遗传风险较低。
特发性嗜睡症与2型嗜睡症类似，同样以过度嗜睡且无猝倒发作为主要表现，两者在临床上难以区分。嗜睡症患者通过短暂打盹能显著缓解嗜睡症状，但特发性嗜睡症患者打盹时间虽长，但并不能带来明显的清醒感。尽管特发性嗜睡症的病因尚未明确，但普遍认为其本质为神经系统疾病。研究表明，轻微头部创伤或病毒性感染可能诱发该疾病，部分特发性嗜睡症患者与脑内奥曲肽信号通路减弱有关。由于缺乏统一的诊断标准，特发性嗜睡症和嗜睡症在普通人群中的确切发病率尚不清楚。
对这两类中枢性嗜睡障碍的评估通常包括夜间多导睡眠图（PSG）和多次睡眠潜伏期测试（MSLT）。诊断依据需满足过度嗜睡标准，即MSLT的平均入睡潜伏期少于8分钟。若检测到至少两个睡眠周期中出现快速眼动（REM）期，则可诊断为1型嗜睡症。当MSLT无法实施或结果不明确时，脑脊液中促食欲素水平低于110 pg/mL有助于确诊1型嗜睡症。
治疗方面，维持清醒的药物广泛用于控制嗜睡症和特发性嗜睡症的嗜睡症状。此外，对于1型嗜睡症患者，还可使用特定药物以预防猝倒发作。
昼夜节律性睡眠-觉醒障碍包括人类在内的大多数生物体的生理过程和日常活动都以昼夜节律（24小时）模式波动。人类与生俱来的昼夜节律周期略长于24小时。为了使昼夜节律系统与环境中的24小时光暗周期保持一致，昼夜节律系统会受到一些外部刺激（同步因子）的调节，其中最重要且最强有力的因素是光照。
当昼夜节律系统发生改变，或其时间与旅行、上学或工作所需的睡眠/觉醒时间不一致，导致睡眠/觉醒紊乱时，即会出现昼夜节律睡眠-觉醒障碍（CRSWD）。这会造成睡眠和觉醒功能受损。CRSWD的诊断通常通过评估患者病史、活动记录仪数据、睡眠日记和/或症状问卷确定。
最常见的CRSWD是轮班工作障碍，即由于总睡眠时间减少或轮班工作与正常睡眠时间重叠而引起的过度嗜睡和/或失眠。据估计，轮班工作者中有8%~26%会出现此类问题，而固定夜班工人中的患病率可高达32%。即便是白班工人，如果需要非常早地上下班或白班开始时间过早，也可能出现类似情况。
睡眠相位延迟障碍是一种昼夜节律性睡眠-觉醒障碍，患者夜间嗜睡的开始时间显著晚于正常时间，导致长期入睡困难（通常推迟约2小时或更长），并且难以在常规晨醒时间醒来。这种情况在青少年和年轻人中更为常见，因为他们的昼夜节律自然有延迟趋势。
与之相反，睡眠相位提前障碍的患者入睡和醒来的时间比正常人早得多。与睡眠相位延迟障碍相比，这种情况更常见于老年人。
时差障碍是另一种CRSWD，由跨越多个时区的旅行导致体内昼夜节律与目的地时钟时间不一致而引发。时差障碍症状包括白天功能受损、情绪低落、易怒和焦虑，但对于大多数旅行者而言，这些症状通常会在几天内自行缓解。
非24小时睡眠-觉醒节律障碍（Non-24）是一种罕见的CRSWD，主要见于完全失明的患者。由于缺乏光照输入，昼夜节律系统无法与24小时周期同步，导致内在睡眠时间相对于正常24小时周期逐渐漂移。这种节律漂移会导致失眠和/或过度嗜睡的日子与无症状的日子交替出现。尽管失明是Non-24最常见的原因，但部分视力正常者也可能发生此类节律紊乱。
昼夜节律紊乱的治疗方法包括光疗、外源性褪黑激素或褪黑激素受体激动剂、催眠药、促醒剂和行为干预策略，具体选择取决于昼夜节律紊乱的类型和严重程度。
异态睡眠异态睡眠广义上指睡眠期间出现的异常行为，包括梦游、梦呓和夜惊。这些行为多见于2~12岁儿童，但通常会随着年龄增长而逐渐消失。大多数异态睡眠可通过详细的临床病史进行诊断，必要时可进行脑电图检查以排除夜间癫痫发作等其他夜间发作性疾病。
快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是一种严重的异态睡眠障碍，常见于老年人。其特点是在睡眠期间出现剧烈动作，如踢腿、挥拳、摆臂或在伴有暴力内容的梦境中跳下床等。这种障碍通常是帕金森病、Lewy痴呆或多系统萎缩的早期表现，也可能与服用某些抗抑郁药（尤其是选择性血清素再摄取抑制剂）有关。
PSG检查中若在快速眼动（REM）睡眠期间出现典型的运动活动且无肌张力丧失，即可确诊RBD。进行PSG时同步录像有助于观察异常行为，但录像本身不足以做出诊断。
睡眠相关运动障碍的治疗应侧重于预防患者在睡眠中的自我伤害或伤及他人，并针对潜在病因进行处理。药物治疗方面，常用的药物包括氯硝西泮和褪黑素，以缓解症状并改善睡眠质量。
睡眠相关运动障碍最常见的睡眠相关运动障碍是不宁腿综合征（RLS）。RLS 有四个特征性症状：（1）强烈想要活动腿部的冲动，通常伴有腿部深处不适感，常位于膝盖或脚踝处，患者常将这种感觉描述为“爬行”或“蚁走”；（2）当腿部处于休息或不活动状态时，这种冲动会出现或加重；（3）活动腿部后症状可得到缓解；（4）症状通常在傍晚或夜间出现或加重。
睡前发作的RLS是导致失眠的常见原因。据估计，RLS的患病率占总人口的7%~10%，部分病例具有家族遗传倾向。缺铁可能是该病的重要致病因素之一，与中枢神经系统中的多巴胺功能障碍有关。超过80%的RLS患者还伴有睡眠周期性肢体运动（PLMS），表现为睡眠过程中肌肉不自主抽搐或抽动，每15~40秒发作一次。然而，值得注意的是，大多数PLMS患者并不符合RLS的诊断标准。
RLS的诊断主要基于患者的临床病史，通过确认四个特征性症状即可做出诊断，筛查工具的应用有助于提高诊断准确性。需要注意的是，肌痛、腿部抽搐和静脉淤血等其他疾病也可能表现出类似症状，容易导致误诊。治疗方案取决于症状频率和严重程度，对于症状频繁且显著影响生活质量的患者，药物治疗和物理疗法均可发挥积极作用。
PLMS常在接受PSG检查的患者中被发现，通常是因其他睡眠问题接受检查时偶然发现。然而，对于PLMS是否真正干扰睡眠并影响日间功能，目前仍存在争议。在某些病例中，当周期性肢体运动与睡眠中断密切相关且无法通过其他原因解释时，患者可被诊断为PLMD。
磨牙症是另一种常见的睡眠相关运动障碍，表现为夜间下颌紧咬或磨牙，可能导致牙齿磨损、颞颌关节疼痛和头痛等不良后果。据报道，约有8%的普通成年人和约40%的11岁及以下儿童存在磨牙症状。
其他注意事项睡眠时间不足、情绪紧张或创伤事件以及使用酒精、烟草或其他药物等物质都会加重睡眠障碍的症状。此外，许多药物也与失眠、嗜睡和其他睡眠障碍有关。
睡眠障碍评估
在综合分析病史和用药史并进行体格检查后，部分工具可帮助确定潜在睡眠障碍的类型和范围。
自我报告问卷几种公认且广泛应用的自我报告睡眠障碍临床评估工具包括：
[*]埃普沃思嗜睡量表（ESS）：ESS是一种评估日间嗜睡程度的问卷，由8个项目组成。患者需根据自己在8种常见情境下入睡的可能性进行4级评分。所有项目得分相加，总分范围为0分（完全不困）至24分（极困）。如果得分超过10分，提示存在白天过度嗜睡。
[*]失眠严重程度指数（ISI）：ISI是临床上广泛使用且被广泛接受的失眠严重程度评估工具。它包括7个与失眠症状相关的项目，每项采用0至4分的5级评分制。总分根据所有项目得分相加而得。总分8~14分表示“阈下失眠”，而15分及以上则提示存在“临床失眠”。
[*]睡眠日记：睡眠日记是一种用于记录个人数天、数周或数月内睡眠和觉醒模式的日志工具。患者需报告以下内容：睡眠时间（如熄灯时间、入睡时间、醒来时间和起床时间），睡眠体验（如醒后恢复感或相反的昏昏欲睡感），夜间觉醒情况，白天小睡情况（包括持续时间和时间段）。
[*]睡眠呼吸暂停筛查问卷：有多种简单的筛查工具可用于识别OSA高危人群，常用的方法包括：柏林问卷，STOP问卷（涵盖打鼾、白天疲倦、观察到的呼吸暂停和高血压），STOP-Bang问卷（在STOP基础上增加体质指数、年龄、颈围和性别因素）。
[*]时间型问卷：时间型问卷用于评估个体在一天中不同时间段（如早晨和傍晚）的清醒和警觉程度，对诊断昼夜节律睡眠-觉醒障碍具有重要意义。常用工具为晨昏问卷，该问卷包含19个项目，可帮助确定患者者的时间偏好型（晨型或夜型）。
睡眠的检测手段
[*]PSG是诊断OSA及其他睡眠障碍的金标准。该检查通过综合监测多项生理指标评估患者的睡眠结构和睡眠期间的异常事件，监测项目包括：脑电图（EEG）、眼电图（EOG）和颏肌电图（EMG），胸廓与腹部运动（用于评估呼吸努力），血氧饱和度（反映血氧水平波动），心电图（ECG）（用于监测心率和心律变化），气流（评估呼吸道通畅情况），体位和肢体运动（帮助检测与睡眠相关的体位性和运动异常）。
[*]HSAT作为一种便捷的初步筛查工具，主要监测呼吸相关信号，包括呼吸努力、气流和血氧饱和度。由于其监测范围有限，HSAT仅适用于识别OSA，无法评估其他睡眠障碍。
[*]多次睡眠潜伏期测试（MSLT）旨在客观测量日间嗜睡程度。测试过程中，患者在一天中有五次20分钟的小睡机会，记录其每次小睡所需的入睡潜伏期。为避免因前期睡眠不足而影响测试结果，通常要求患者在测试前两周填写睡眠日记或佩戴活动记录仪，以确认有充足的睡眠时间。MSLT常与PSG联合使用，特别是在诊断特发性嗜睡症和嗜睡症时。
[*]保持清醒测试（MWT）用于评估个体在要求保持清醒的情境下的清醒维持能力。该测试包括四轮试验，每轮要求受试者在光线昏暗、安静的房间中尽力保持清醒 20~40分钟。MWT常用于评估患者在需要持续警觉的职业环境中的清醒能力，尤其适用于驾驶、操作重型机械或执行高风险任务的职业人员，以预防潜在的灾难性后果。
其他检查手段
[*]动觉测量法是一种连续监测个体活动水平的方法，通过在非主导手腕上佩戴类似手表的装置进行，持续数周。该装置内置加速度计，可检测运动信号，并通过特定算法推断出睡眠和觉醒状态——当检测到运动较少时推测为睡眠状态，当运动增加时推测为觉醒状态。部分活动记录仪还配备光照和温度传感器，以增强数据的准确性和全面性。动觉测量法在昼夜节律睡眠-觉醒障碍和失眠症的诊断中具有重要辅助作用。
[*]暗光褪黑激素起始时间（DLMO） 是评估内源性昼夜节律系统是否与24小时周期同步的重要生物标志物。DLMO通过检测唾液、血浆或尿液中的褪黑激素水平或其代谢产物来测定，能够有效辅助CRSWD诊断。
[*]铁蛋白水平检测对于不宁腿综合征患者的评估具有重要意义。当血清铁蛋白水平低于75 μg/L时，应考虑进行铁补充治疗。
[*]脑脊液降视素（orexin）水平 测定有助于嗜睡症的诊断。当脑脊液中促食欲素水平低于110 pg/mL时，即可诊断为1型嗜睡症。
多学科团队在识别和治疗睡眠障碍中的重要性
睡眠障碍的有效治疗需要多学科临床团队共同努力，团队成员通常包括初级保健医生、睡眠医学专家、护士、呼吸治疗师、心理健康专业人员，有时还涉及社会工作者、营养师和健身教练。在某些情况下，如患者适合接受手术治疗，外科会诊同样具有重要意义。这些团队必须密切合作，确保患者能够顺利完成睡眠障碍的评估和治疗过程。然而，治疗过程中涉及多个专科可能会导致患者在接受必要的评估和诊断时出现延误或流程不畅，进而影响疾病管理效果。
总结
尽管睡眠障碍和睡眠问题在普通人群中普遍存在，但很少有医学院提供全面的睡眠医学培训，导致许多患者的睡眠障碍未被及时诊断和治疗。提高患者和公众对睡眠障碍症状及可用治疗方法的认知，对于促进患者整体健康、提升生活质量和改善福祉具有重要意义。
参考文献Robbins R, Quan SF. Sleep disorders. NEJM Evid 2024;3:EVIDra2400096.
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