孙杰博士：围术期β受体阻滞剂使用的争论
孙杰 麻醉学博士 江苏省人民医院麻醉科副教授 硕士研究生导师麻醉医师需要在围术期调控外科手术患者的血流动力学稳定，不可避免地需要使用降低心率的药物如β受体阻滞剂，特别是对于术前存在冠心病或存在心肌缺血风险的患者，如何在围术期正确使用β受体阻滞剂？对于术前存在心肌缺血风险的患者围术期需要维持多少的目标心率仍然纵说纷纭。本文就此展开讨论。
从1975年至1994年，关于围术期心率调控的临床研究很少，非常有限的临床观察发现，围术期使用降心率药物可减轻心脏搭桥手术和血管外科手术后的室上性心律失常和心肌损伤。 1995年ACC/AHA关于心脏病人行非心脏手术围术期评估与处理指南，没有提及冠心病人行非心脏手术时的最佳心率，但是指南提出：如果患者术前需要使用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或（和）硝酸酯类药物，术中和术后使用这些药物对可能对患者有利(非正式推荐)。
1996年-2001年期间，一些临床研究发现术前使用β受体阻滞剂、α2受体兴奋剂可减少手术后心脏事件和6个月的死亡率。其中较为有影响的研究是于1999年发表于新英格兰医学杂志的一项多中心研究—DECREASEⅠ研究，该研究发现，对于发生心脏事件高风险的手术患者，围术期使用比索洛尔可降低死亡率近90%。 2002年ACC/AHA关于心脏病人行非心脏手术围术期评估与处理指南提出：对于术前已经使用β受体阻滞剂的患者、行血管手术的高风险患者（Ⅰ推荐）或冠心病患者（Ⅱa级推荐），β受体阻滞剂应该尽可能在手术前数天至数周内使用，维持静息心率50-60次/分，α2受体兴奋剂可能有相似的作用（Ⅱb级推荐）。
2002年到2006年,尽管有研究发现围术期使用β受体阻滞剂可降低围术期并发症和死亡率，但是另一些研究发现围术期使用β受体阻滞剂不能减少心脏事件，特别是对于心肌缺血低风险的患者，并且首次有研究提出β受体阻滞剂可能导致围术期心动过缓和低血压。
因此，2006年ACC/AHA关于心脏病人行非心脏手术围术期评估与处理指南对以往研究提出质疑，认为很多主张围术期使用β受体阻滞剂的研究存在一些缺陷：研究的统计学效能不足、研究的双盲性、没有比较不同剂型和不同剂量的β受体阻滞剂、没有确定目标心率、没有研究β受体阻滞剂的时机、时程及用药监测等。在新的指南中增加了 β受体阻滞剂使用的禁忌症：对于失代偿心衰、非缺血心肌病、高度传导阻滞和严重瓣膜病患者禁忌使用β受体阻滞剂（Ⅲ推荐），并建议术中和术后控制心率不超过80次/分，而不是50或60次/分。另外，指南建议进行研究评价β受体阻滞的危害，尤其对于心肌缺血低风险的患者，期待大规模多中心的研究结果。
POISE临床实验(2002-2007)发表于Lancet2008年，一项大型的临床研究（涉及23个国家、190家医院的8351位存在血管硬化的患者）不仅没有观察到β受体阻滞剂的益处，还观察到了它的危害-脑梗塞和死亡率增加。发现：非心脏手术前2-4小时给予美托洛尔缓释制剂200mg/天（介于以往研究发现：美托洛尔200mg/天的降心率作用和抗心绞痛作用强于美托洛尔100mg 2次/天或阿替洛尔100mg/天）或安慰剂，连续服用并观察30天，结果发现美托洛尔心肌梗塞比例降低（美托洛尔组4.2% vs 安慰剂组5.7%），而死亡率(美托洛尔组3.1% vs安慰剂组2.3%)和脑梗塞发生率（美托洛尔组1% vs安慰剂组0.5%）增加。
介于POISE研究的影响，2009年ACC/AHA关于心脏病人行非心脏手术围术期评估与处理指南降低了围术期β受体阻滞剂使用的推荐级别(这一点AHA指南和欧洲ESC心脏指南存在分歧)，提出：对于术前已经使用β受体阻滞剂的患者，围术期需要积极使用β受体阻滞剂（Ⅰ级推荐），心肌缺血高风险患者，围术期需要使用β受体阻滞剂维持目标心率和血压（Ⅱa级推荐）。对于心肌缺血中、低风险的患者使用β受体阻滞剂效果不确定（Ⅱb级推荐）。存在禁忌证和围术期过度使用β受体阻滞剂、特别是对于术前未用β受体阻滞剂的患者可能有害（Ⅲ推荐）。避免静息心率小于50次/分和收缩压小于100mmHg，术中和术后心率控制在60-80次/分，避免围术期低血压。
尽管POISE研究是目前最大的多中心临床研究，但对其研究结果仍有专家提出质疑：入选病人没有根据心脏风险分级，β受体阻滞剂使用剂量过大、使用时间过长。2009年另一项著名的临床研究—DECREASE Ⅳ研究，发现：对于中度心脏风险分级的围术期患者，使用比索洛尔和他汀类药物，围术期患者心率控制在50-70次/分，30日内的死亡率下降2/3，并没有发现围术期β受体阻滞剂导致脑梗塞的增加。更有学者回顾性比较了不同β受体阻滞剂的影响，发现相比阿替洛尔和美托洛尔，比索洛尔不容易引起脑梗塞，而相比美托洛尔，接受阿替洛尔治疗的患者死亡率更低。但没有更进一步的前瞻性的、等效剂量的比较。而另两项关于艾司洛尔的研究表明围术期使用短效β受体阻滞剂可维持稳定的目标心率，减少心肌缺血的发生。
自从DECREASE系列研究发表后陆续有学者对其数据的可靠性提出质疑。因此围术期使用β受体阻滞剂的益处受到更多学者的怀疑。2014年美国AHA/ACC关于心脏病人非心脏手术处理指南对围术期使用β受体阻滞剂做了进一步总结(同年欧洲麻醉医师协会也降低了围术期β受体阻滞剂使用的推荐级别)：对于术前已经使用β受体阻滞剂的患者，围术期需要积极使用β受体阻滞剂（Ⅰ级推荐），手术后需要根据患者具体的情况调整甚至停用β受体阻滞剂（Ⅱa级推荐）。心肌缺血中、高风险患者，围术期使用β受体阻滞剂可能有益（Ⅱb级推荐）。术前使用β受体阻滞剂需要经过一段时间过渡期，观察期其安全性和耐受性（Ⅱb级推荐），术前未用β受体阻滞剂的患者，手术当日使用β受体阻滞剂是危险的，特别是大剂量、长效制剂、无剂量滴定和缺乏不良反应观察的前提下（Ⅲ级推荐）。新的指南依旧强调围术期使用β受体阻滞剂需要滴定剂量，但没有过度强调所谓的目标心率，认为目标心率应该个体化。另外围术期脑梗塞和死亡毕竟是小概率时间，围术期心肌缺血更为常见，不能因为过度担心这些小概率事件而畏惧β受体阻滞剂，还需要在临床应用中权衡利弊。
总结与展望进几年，关于围术期β受体阻滞剂的利与弊，仍然争论不休。围术期β受体阻滞剂的“利”主要体现在减少围术期心脏事件、降低围术期心肌梗塞和降低死亡率；“弊”主要体现在围术期低血压和慢心率事件增加，可能导致脑梗塞和死亡率增加。
如何把握β受体阻滞剂对临床病人的利与弊，需要我们做到：１、对于心脏风险高的非心脏手术患者，围术期要积极使用β受体阻滞剂，目的是维持目标心率从而维持心肌的氧供需平衡和血流动力学稳定。２、某些情况下（交感张力低或心肌β受体下调），β受体阻滞剂降低心率的作用可不敏感而却明显抑制心肌收缩力，不能盲目追求目标心率而过度使用β受体阻滞剂导致低血压或其他副作用。３、既要维持心肌氧供需平衡，更要注意维持全身重要脏器的灌注，特别要注意慢心率、低血压和（或）严重贫血的双重或三重表现可能是脑梗塞、肾功能不全或死亡率增加的前奏。４、以往多数临床研究集中在手术前和手术后使用中长效β受体阻滞剂的作用，术中使用短效β受体阻滞剂可实现对心率的快速和精确调控，维持麻醉过程中血流动力学稳定，但对患者预后的影响需要进一步评价。(江苏省人民医院孙杰原创供稿 新青年麻醉论坛专用)
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