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标题: 呼吸疾病标志物 [打印本页]

作者: songhailong 时间: 2009-12-15 10:39
标题: 呼吸疾病标志物
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呼吸系统疾病生物标志物

能够作为生物监测的指标，称为生物标志物(biomarker)，它是机体与环境因子(物理、化学或生物学的)相互作用所引起的任何可测定的改变，包括环境因子在体内的变化，以及机体在整体、器官、细胞、亚细胞和分子水平上各种生理、生化改变。生物标志物可以分为接触标志物、效应标志物和易感性标志物3类。通过检测人体生物材料中毒物和/或代谢产物含量或由其所致的生物易感或效应水平，并与参比值进行比较，可以评价人体接触毒物的程度及可能的潜在健康影响。
1炎症生物标志物

血清克拉氏细胞蛋白(CC16)：CC16是呼吸道局部分泌最丰富的蛋白质之一。在健康非吸烟人群中其含量占支气管肺泡灌洗液总蛋白含量的2%左右。Bernard等人的研究发现，吸烟者和各种肺部疾患患者,其BAL中CC16含量明显减少。洪志勇研究认为血清CC16可以作为一个反映大鼠深部呼吸道损伤新的可靠指示物。

一氧化氮：NO是人体内重要的内源性调节分子之一。有人认为健康状态下，NO主要源于上呼吸道的粘膜组织，而在运动、感染等因素刺激下，气道内生成的NO量会发生改变。孙力军等研究哮喘患者口呼一氧化氮(NO)平均体积分数的变化发现，哮喘患者口呼NO平均体积分数为(28.9±6.6)×10-9高于不吸烟健康组(15.0±5.2)×10-9和无症状吸烟组(7.3±4.5)×10-9。认为，哮喘患者口呼NO平均体积分数增高,可作为哮喘气道炎症的一种检测指标。

细胞因子：呼吸窘迫综合症（ARDS）患者血清中TNF-α的水平较正常人明显升高，能够反映肺组织损伤的严重程度。与TNF-α相似，肺内IL-1β也出现在ARDS早期，ARDS患者支气管肺泡灌洗液中IL-1β水平明显高于正常人。
2变态反应性疾病生物标志物
职业性呼吸系统变态反应性疾病最常见的是职业性哮喘(occupational asthma)和变态反应性肺泡炎。
血清沉淀素：血清沉淀度测定是一项接触指标，阳性结果提示人体曾接触相应的抗原，是农民肺的辅助诊断指标之一。
IgE、IgG抗体：Raymond等用ELISA法测定酶接触工人体内特异性IgE、IgG抗体,发现在接触者体内,其水平显著升高。贺骥等报道，密切接触中药材粉尘导致哮喘患者血清特异性IgE（sIgE）阳性率51%（23/45），密切接触粮食粉尘导致哮喘患者sIgE阳性率45.8%（22/48），纺织工人哮喘患者sIgE阳性率21.6%，差异有统计学意义。认为与从事中药材和粮食加工业人员作业环境中孳生有大量尘螨有关。
炎症介质：通过检测炎症介质的释放情况可以评价组织的损伤。文保元等对30例接触二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)作业工人和12例哮喘患者进行了嗜碱粒细胞脱颗粒试验(HBDT),发现他们的脱颗粒指数(DI)和HBDT阳性率显著高于35例不接触MDI的对照人群，哮喘组DI与抗体IgE高度相关。对职业性哮喘患者外周血白细胞在抗原刺激下释放白三烯Ｃ4(LTC4)的观察发现，9例患者中有6例外周血白细胞在加抗原作用下释放LTC4明显增加。与病人临床表现和其他指标基本吻合。
嗜酸粒细胞：检测支气管哮喘患者痰中嗜酸粒细胞和呼出气中NO的含量，可以作为一种非损伤性的评价气道炎症的方法。有人观察用苯三酸酐(TMA)致敏的豚鼠的支气管肺泡灌洗液（BAL）中不同细胞的计数，根据嗜酸粒细胞过氧化物酶(EPO)和髓过氧化物酶(MPO)活性对嗜酸粒细胞和中性粒细胞进行计数。在职业性哮喘患者痰中，发现EPO和MPO都有明显增加。
3肺纤维化疾病生物标志物
铜兰蛋白( copper protein, CP):血清CP水平可反映肺纤维化病变进展情况。范雪云等研究发现，矽肺患者血清CP水平增高，且随矽肺的期别增高而增加。彭珊茁等报道，血清CP活性随血清Cu水平增高而升高，二者呈正相关，并且随矽肺加重及肺部合并症加重，CP呈上升趋势。娄克俭研究发现，Ⅰ期尘肺患者血清CP含量明显高于0+者，0+者血清CP含量明显高于无尘肺对照组，差异有统计学意义，认为检测CP含量对尘肺早期肺纤维化程度的估计具有一定的临床意义。
尿羟脯氨酸（Hyp）:尿中羟脯氨酸的含量能反应机体胶原代谢的情况。在矽肺与正常人之间比较，尿羟脯氨酸含量差异有统计学意义，且随矽肺期别的增高，排泄量也增高。尿羟脯氨酸测定可以反应病情变化和治疗效果。
抗氧化酶及脂质过氧化物：矽肺患者与矽尘作业工人血清中过氧化脂质（LPO）的代谢产物血清丙二醛(MDA)均显著高于健康人。有人曾提出，血清CP、SOD、MDA可以作为辅助矽肺早期诊断的指标。任爱国等在评价泡利芬治疗煤工尘肺的作用时，选择 SOD、CP和LPO作为疗效观察指标。
肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和淋巴毒素（LT-α，又称为TNF-β）。虽然两者来源于不同的细胞,但它们的生物作用极为相似，在体内具有诱发炎症反应以及刺激某些正常细胞生长的作用。近年来研究表明，TNFα在尘肺病变的形成过程中起重要作用，是尘肺发生发展的重要炎症介质。有学者认为血清中TNF的水平可反映煤工尘肺的严重程度。
最近的研究揭示TNF水平增高的原因是TNF基因多态性影响了TNF的转录，进而影响TNF的表达。Zhai和 Yucesoy等在评价TNF启动子区域内基因多态性与尘肺的易感性中的作用时,发现-308位点的多态性与煤工尘肺和矽肺有关联。Ding等发现TNF-α*A等位基因与大块纤维化的发展有关系。姚三巧等研究发现，TNF-α（-308）等位基因*A在病例组的分布显著高于对照组。表明携带此基因型的人可能易患尘肺。
白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)：研究发现，在肺损伤的过程中，IL-1β发挥直接或间接的作用，在纤维化动物模型的始动阶段，抑制IL-1β的生物活性作用减轻了疾病的严重程度。而携带IL-1α(-889)2/2基因型者比携带1/2和1/1基因型者产生较多的IL-1β，提示携带IL-1α(-889)不同基因型者对IL-1β的产生有调节作用。范雪云等研究发现，尘肺组IL-1α(-889)1/2+2/2基因型分布与对照组之间有明显的差异；尘肺组等位基因2的频率(57.6%)高于对照组(40.8%)，差异有统计学意义，携带IL-1α(-889)1/2或2/2基因型的接触粉尘者患尘肺的危险性增加。Yucesoy等报道，IL-1α(+4845)基因型及等位基因在矽肺组与对照组之间的差异无统计学意义。
IL-1受体拮抗剂（receptor antagonist,Ra）： Yucesoy等检测了318名发生矽肺的男性煤矿工人和163名健康对照的IL-1Ra (+2018)基因多态性，发现IL-1Ra(+2018)等位基因2的分布高于对照组，差异有统计学意义。该作者对325例矽肺患者和164例健康对照的IL-1Ra(+2018)位点的基因多态性分析发现，IL-1Ra(+2018)等位基因2的分布，在不同期别的矽肺患者携带率都明显高于对照组，差异有统计学意义(p<0.05)，提示IL-1Ra(+2018)基因多态性可能与矽肺的严重程度有关。
白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）：接尘工人肺内IL-6的表达及含量与肺组织内粉尘及肺纤维化的程度也有密切关系。王明臣等研究结果表明，IL-6介入了煤工尘肺的发病过程，与煤工尘肺的发生和发展均有密切关系。Zhai R等在对182名有相同粉尘暴露史的中国煤矿退休工人的研究中发现，病例组较对照组其血浆中IL-6的平均水平显著升高（P<0.01），并且个体血浆中IL-6的浓度与煤工尘肺 X光片的期别显著相关，结果提示血浆中IL-6的水平与煤工尘肺的纤维化进程相关。
刘艳红等研究发现，携带-634C等位基因的接尘工人更易患尘肺。尚未发现IL-6 (-174和-597)位点存在基因多态性，提示这两个位点的基因多态性与尘肺的发病可能无关。IL-6VNTR仅检测到等位基因D和等位基因E，未发现其多态性与尘肺发病有关联。
转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）： TGF-β（-509）基因位点与血浆中TGF-β的浓度有着密切的关系，对免疫系统有一定的影响，它与重度哮喘有关，与IgE水平增高有关。范雪云等研究发现，携带TGF-β（-509）TT基因型和-509*T等位基因的人群可能更易患尘肺。Jagirdar等研究发现，在矽肺患者肺组织切片上有大量染色的TGF-β，并且数量高于对照组，说明TGF-β在矽肺形成中起重要作用。有人对+915位点等位基因分析显示，携带+915*C等位基因和+915GC基因型可能是尘肺的易感因素。同时携带-509T和+915C等位基因的人群可能更易患尘肺。
人类白细胞抗原（（human leucocyte antigen，HLA）：范雪云等研究发现，病例组HLA-DRB1*08基因频率为8.79%，高于对照组（1.79%），差异有统计学意义（p<0.01）。Rihs等研究发现，204例接尘15年即发展为尘肺的矿工，其HLA-DR8（1*0801-0804）频率为7.97%，52例可比条件下的非矽肺矿工的频率为0.95%，两组间差异有统计学意义。对HLA-DRB1*09等位基因的研究发现，病例组的基因频率为4.53%，低于对照组（14.30%），差异有统计学意义。研究未发现尘肺组与对照组之间HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*1401、HLA-DRB1*1402等位基因频率的差异有统计学意义。

纤维粘连蛋白（Fibronectin,Fn）:以往的研究发现肺纤维化时，肺内纤维粘连蛋白含量明显增高, Fn的沉积是胶原沉积的前奏。有研究发现肺纤维化患者血浆Fn含量并无明显变化,而肺泡灌洗液中Fn的含量明显高于正常人。肺泡巨噬细胞和间质成纤维细胞Fn mRNA及其蛋白的表达也明显增强。

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