094818izsx62xv6z2qmsg0.jpg (180.1 KB, 下载次数: 115)
2019-9-18 09:48 上传
其次，甲苯磺酸盐作为药用盐的用途不是很广泛，目前只有两种API（活性药用成分）被配制成甲苯磺酸盐，一种口服给药（oral application Sorafenib-tosylate）和一种用于静脉内给药（Bretylium- tosylate）[4]。根据FDA批准的给药途径，苯磺酸盐可用于口服、静脉、经皮和眼科用药；而甲苯磺酸盐仅被批准口服和静脉给药。
094818i257pup2dly222b6.jpg (227.71 KB, 下载次数: 107)
2019-9-18 09:48 上传
此外，虽然两种盐均未通过美国GRAS认证，该指标为 FDA 评价食品添加剂的主要安全性指标。但是在Stahl and Wermuth药物盐分级系统中，两者均为2类盐[1]，2类盐为人体内不存在，但一般被认为安全的物质。
以上数据可见，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐都可作为药用盐安全使用于药物中，而且苯磺酸盐使用率高于甲苯磺酸盐。
然而，在两种瑞马唑仑药物中，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐只是化合物结构的一部分，单独讨论盐的毒性大小似乎没有很大意义。
根据相关专利所述，笔者发现，事实上，注射用苯磺酸瑞马唑仑与甲苯磺酸瑞马唑仑最大的不同点在于：
1.稳定性：基于盐型筛选的结果，甲苯磺酸瑞马唑仑热稳定性低，只有在2-8℃下避光储藏才能保证产品质量，不得冷冻；而苯磺酸瑞马唑仑避光贮藏，热稳定性较好，可以在室温保存，相比较之下运输贮藏更经济便捷。（来源：WO 2013/029431）
2.辅料安全性：据悉，苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，安全性高；甲苯磺酸瑞马唑仑辅料含有β-环糊精衍生物，然而该辅料用于注射药物时，在安全性和有效性方面仍存在问题。使用该品时，应严格限制环糊精的残留量，因其静脉注射时可能有严重的肾毒性，且由于其水溶性较低，非肠道给药可能造成肾脏损害、引起溶血性及注射部位坏死等毒副反应，无法满足静脉给药的需求。（来源：CN 107198691A）
苯磺酸瑞马唑仑起效快，代谢迅速且代谢产物活性低，可以减少药物之间的相互作用，具有良好的有效性和安全性，笔者认为，值得期待！
笔者：竹叶青
【参考文献】
[1] Thackaberry, Evan A . Non-clinical toxicological considerations for pharmaceutical salt selection[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2012, 8(11):1419-1433.
[2] Paulekuhn G S , Dressman J B , Saal C . Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(26):6665-6672.
[3] Thomson Reuters Integrity. [2018-02-07]. https: // integrity. thomson-pharma.com/integrity /xmlxsl
[4] Saal C , Becker A . Pharmaceutical salts: a summary on doses of salt formers from the Orange Book.[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 2013, 49(4):614-623.
[5] 傅超美.药用辅料学[ M ].北京: 中国中医药出版社,2008:10,43-48.
作者: greatstone 时间: 2019-9-18 15:46
期待国内制药企业赶超欧美
作者: zhupeilei 时间: 2019-9-19 09:34
宜昌人福的苯磺酸瑞马唑仑值得期待！！
作者: wtt001002 时间: 2019-9-19 09:40
光常温避光保存，稳定性好这点，就吊打甲苯磺酸瑞马唑仑了吧
作者: xtlong 时间: 2019-9-19 10:31
本帖最后由 xtlong 于 2020-7-21 00:38 编辑
1234567890
作者: xtlong 时间: 2019-9-19 10:32
本帖最后由 xtlong 于 2020-7-21 00:38 编辑
10987654321
作者: wtt001002 时间: 2019-9-19 11:14
你可能是没看到过宣传甲苯磺酸优的
作者: 非.鱼 时间: 2019-9-19 11:50
管他谁谁谁，能为中国医药行业带来发展的都是好的，力挺！！！
作者: wtt001002 时间: 2019-9-19 11:51
是不是人福的不知道，你很明显是恒瑞的哟
作者: wjj12345678 时间: 2019-9-19 11:52
xtlong 发表于 2019-9-19 10:31
既然比较没有意义，还写一篇比较的文章是为了啥
请你用眼睛看一看，单独比较盐的毒性 这几个字认得吗？
作者: cassiel_y 时间: 2019-9-19 12:31
因为恒瑞医药曾经发文比较两种盐的毒性。而文章反驳说这么比较没有意义，具体应该怎么看待两种盐型，文中也多角度列举了证据，这就是原因。您怕是着急回复，文章都没看完没看清楚吧。
作者: cassiel_y 时间: 2019-9-19 12:42
就是因为作者发现单独比较盐型没有意义，所以才写一篇文章。文中参考文献有，证据截图有，专利引用有，您还要说文章不客观，不客观的怕是您吧。人家作者什么单位重要吗？您这态度也让人对您的背景产生怀疑呢！
作者: 江南狗王可以吗 时间: 2019-9-19 12:43
作者是人福的，你怕是恒瑞吧？发个文章就急眼了吗？请您先把文章看完，半吊子就别出来丢人现眼可以吗
作者: 江南狗王可以吗 时间: 2019-9-19 12:50
您真是时代浪尖的弄潮儿，学术界的天鹰跑，医药圈的二郎神
作者: fir0907 时间: 2019-9-19 12:53
保存简单，这点好，不费事
作者: hh54ll 时间: 2019-9-19 19:24
仅仅储存温度这条就可以反应药物稳定性了。
另外，对于新药来讲，这种改盐基的不存在专利问题吗？原研没有提起诉讼吗？
作者: 海东青2019 时间: 2019-9-20 12:20
苯磺酸瑞马唑仑与甲苯磺酸瑞马唑仑之辨：单独比较盐的毒性没有意义? 瑞马唑仑由德国Paion公司开发，是一种短效GABAa受体激动剂，苯二氮卓类中枢神经系统药物。 药物与磺酸成盐后具有溶解度增加、溶解速率加快、稳定性增强、引湿性降低以及晶型更稳定等优点，且磺酸盐药物在改善有机弱碱性药物的机械性质，诸如流动性、黏合性、可压缩性等方面也具有独特的优势，因此通过与磺酸成盐是一种提高有机弱碱药物成药性的重要手段。德国Paion公司的瑞马唑仑采用的盐型是苯磺酸盐。 然而，近期有一种说法认为甲苯磺酸瑞马唑仑在已发表的化合物的基础上，仅仅改变了该品种的盐型。并且对甲苯磺酸盐的毒性低于苯磺酸盐的临床证据也有所质疑，认为“原研公司”完全不可能遗漏一个更优的盐型。针对这种言论，实在感悟良多，下面与诸位同道分享： 首次，原研公司可不可能遗漏一个更优的盐型呢？这个问题是很有水平的，但是要回答这个问题，就要看透所谓“仅仅改变了该品种的盐型”背后的关键信息！即并非“怎么改”，而是“为什么改”。比原研有效则改，科学合理必要则改，若这些理由都不成立，或者都未经验证，那当初为了什么而改？ 其次，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑之辨的背后，药物临床研发到底是在追求“落后产能”，还是“更优价值”？ 一、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐是“改盐”主要方向 根据汤森路透统计结果，目前处于临床研发阶段和已经上市的磺酸盐药物有两百余种，其中苯磺酸盐类有40种，甲苯磺酸盐类有39种，两者大致齐平。在药用盐的给药途径方面，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐都被批准口服和静脉给药。但值得玩味的是，一些文章会将苯磺酸盐和甲苯磺酸盐工业使用率进行对比，从而证明前者使用更加广泛，这种将工业用途与医药用途混为一谈的清奇脑回路是完全没有参考价值的，据笔者了解目前没有证据表明在医用领域内苯磺酸盐使用率显著高于甲苯磺酸盐。 在李少群，莫自耀发表的《链烷基苯磺酸钠对小鼠睾丸细胞毒性作用研究》中显示，小鼠每日经口染毒直链烷基苯磺酸钠 645、323mg/kg，同时设空白和阳性对照组，分别染毒一天和连续三及五天，用常规病理、电镜和酶组织化学技术进 行观察，结果发现，LAS 实验组睾丸组织病理形态学改变随着染毒剂量和时间的增加而明显加重，生精细胞线粒体凝聚性空泡变性；SDH、LDH、ACP 酶活性显著下降，提示苯磺酸盐具有一定的生殖毒性。而甲苯磺酸盐的生殖毒性尚未有报道，患者应用更安全。 二、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的稳定性怎么样？ 根据注射用甲苯磺酸瑞马唑仑稳定性报告显示，其50mg规格制剂在40℃±2℃、RH75%±5%条件下考核6个月、在25℃±2℃、RH60%±10%条件下考核24个月、在2℃~8℃、RH60%±10%条件下考核24个月，杂质、最大未知单杂和异构体基本无变化，总杂含量和酸度等各项考核指标与考核前无明显差异。 此外，据国家已经报批的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）说明书的指导储存条件为：遮光、密封，25℃以下保存。对比苯磺酸瑞马唑仑不存在热稳定性低，难以运输贮藏的问题。 三、、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的辅料安全问题 瑞马唑仑药物组合物一项专利谈到甲苯磺酸瑞马唑仑辅料含有β-环糊精衍生物，β-环糊精衍生物是否引起不良反应一直是人们的关注的热点。据悉，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）的辅料不含环糊精衍生物，不存在相关风险。而且目前β环糊精其实已经广泛应用于食品和制药领域，安全性其实已经被各界公认。 但苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，其中乳糖（残留蛋白）是一种具有风险的过敏性杂质。如2017年药物警戒风险评估委员会（PRAC）针对牛奶蛋白过敏的患者使用甲泼尼龙后出现了严重过敏反应，建议含有乳糖的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者。2019年我国药监局为保障公众用药安全，也颁布了修订含牛源性乳糖药物说明书禁忌和注意事项的相关文件。 综合看来，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑，后者化学及光学纯度高，具有更高的有效性和安全性，皮肤及呼吸道刺激小，毒性更低等诸多优势。笔者认为，十分值得期待！
作者: 海东青2019 时间: 2019-9-20 12:21
苯磺酸瑞马唑仑与甲苯磺酸瑞马唑仑之辨：单独比较盐的毒性没有意义?
瑞马唑仑由德国Paion公司开发，是一种短效GABAa受体激动剂，苯二氮卓类中枢神经系统药物。
药物与磺酸成盐后具有溶解度增加、溶解速率加快、稳定性增强、引湿性降低以及晶型更稳定等优点，且磺酸盐药物在改善有机弱碱性药物的机械性质，诸如流动性、黏合性、可压缩性等方面也具有独特的优势，因此通过与磺酸成盐是一种提高有机弱碱药物成药性的重要手段。德国Paion公司的瑞马唑仑采用的盐型是苯磺酸盐。
然而，近期有一种说法认为甲苯磺酸瑞马唑仑在已发表的化合物的基础上，仅仅改变了该品种的盐型。并且对甲苯磺酸盐的毒性低于苯磺酸盐的临床证据也有所质疑，认为“原研公司”完全不可能遗漏一个更优的盐型。针对这种言论，实在感悟良多，下面与诸位同道分享：
首次，原研公司可不可能遗漏一个更优的盐型呢？这个问题是很有水平的，但是要回答这个问题，就要看透所谓“仅仅改变了该品种的盐型”背后的关键信息！即并非“怎么改”，而是“为什么改”。比原研有效则改，科学合理必要则改，若这些理由都不成立，或者都未经验证，那当初为了什么而改？
其次，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑之辨的背后，药物临床研发到底是在追求“落后产能”，还是“更优价值”？
一、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐是“改盐”主要方向
根据汤森路透统计结果，目前处于临床研发阶段和已经上市的磺酸盐药物有两百余种，其中苯磺酸盐类有40种，甲苯磺酸盐类有39种，两者大致齐平。在药用盐的给药途径方面，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐都被批准口服和静脉给药。但值得玩味的是，一些文章会将苯磺酸盐和甲苯磺酸盐工业使用率进行对比，从而证明前者使用更加广泛，这种将工业用途与医药用途混为一谈的清奇脑回路是完全没有参考价值的，据笔者了解目前没有证据表明在医用领域内苯磺酸盐使用率显著高于甲苯磺酸盐。
在李少群，莫自耀发表的《链烷基苯磺酸钠对小鼠睾丸细胞毒性作用研究》中显示，小鼠每日经口染毒直链烷基苯磺酸钠 645、323mg/kg，同时设空白和阳性对照组，分别染毒一天和连续三及五天，用常规病理、电镜和酶组织化学技术进 行观察，结果发现，LAS 实验组睾丸组织病理形态学改变随着染毒剂量和时间的增加而明显加重，生精细胞线粒体凝聚性空泡变性；SDH、LDH、ACP 酶活性显著下降，提示苯磺酸盐具有一定的生殖毒性。而甲苯磺酸盐的生殖毒性尚未有报道，患者应用更安全。
二、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的稳定性怎么样？
根据注射用甲苯磺酸瑞马唑仑稳定性报告显示，其50mg规格制剂在40℃±2℃、RH75%±5%条件下考核6个月、在25℃±2℃、RH60%±10%条件下考核24个月、在2℃~8℃、RH60%±10%条件下考核24个月，杂质、最大未知单杂和异构体基本无变化，总杂含量和酸度等各项考核指标与考核前无明显差异。
此外，据国家已经报批的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）说明书的指导储存条件为：遮光、密封，25℃以下保存。对比苯磺酸瑞马唑仑不存在热稳定性低，难以运输贮藏的问题。
三、、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的辅料安全问题
瑞马唑仑药物组合物一项专利谈到甲苯磺酸瑞马唑仑辅料含有β-环糊精衍生物，β-环糊精衍生物是否引起不良反应一直是人们的关注的热点。据悉，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）的辅料不含环糊精衍生物，不存在相关风险。而且目前β环糊精其实已经广泛应用于食品和制药领域，安全性其实已经被各界公认。
但苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，其中乳糖（残留蛋白）是一种具有风险的过敏性杂质。如2017年药物警戒风险评估委员会（PRAC）针对牛奶蛋白过敏的患者使用甲泼尼龙后出现了严重过敏反应，建议含有乳糖的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者。2019年我国药监局为保障公众用药安全，也颁布了修订含牛源性乳糖药物说明书禁忌和注意事项的相关文件。
综合看来，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑，后者化学及光学纯度高，具有更高的有效性和安全性，皮肤及呼吸道刺激小，毒性更低等诸多优势。笔者认为，十分值得期待！
作者: wtt001002 时间: 2019-9-20 21:29
原研的还没出来您就改良优化了。您可真厉害呢
作者: zybfly 时间: 2023-4-11 07:57
海东青2019 发表于 2019-09-20 12:21
苯磺酸瑞马唑仑与甲苯磺酸瑞马唑仑之辨：单独比较盐的毒性没有意义?
瑞马唑仑由德国Paion公司开发，是一种短效GABAa受体激动剂，苯二氮卓类中枢神经系统药物。
药物与磺酸成盐后具有溶解度增加、溶解速率加快、稳定性增强、引湿性降低以及晶型更稳定等优点，且磺酸盐药物在改善有机弱碱性药物的机械性质，诸如流动性、黏合性、可压缩性等方面也具有独特的优势，因此通过与磺酸成盐是一种提高有机弱碱药物成药性的重要手段。德国Paion公司的瑞马唑仑采用的盐型是苯磺酸盐。
然而，近期有一种说法认为甲苯磺酸瑞马唑仑在已发表的化合物的基础上，仅仅改变了该品种的盐型。并且对甲苯磺酸盐的毒性低于苯磺酸盐的临床证据也有所质疑，认为“原研公司”完全不可能遗漏一个更优的盐型。针对这种言论，实在感悟良多，下面与诸位同道分享：
首次，原研公司可不可能遗漏一个更优的盐型呢？这个问题是很有水平的，但是要回答这个问题，就要看透所谓“仅仅改变了该品种的盐型”背后的关键信息！即并非“怎么改”，而是“为什么改”。比原研有效则改，科学合理必要则改，若这些理由都不成立，或者都未经验证，那当初为了什么而改？
其次，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑之辨的背后，药物临床研发到底是在追求“落后产能”，还是“更优价值”？
一、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐是“改盐”主要方向
根据汤森路透统计结果，目前处于临床研发阶段和已经上市的磺酸盐药物有两百余种，其中苯磺酸盐类有40种，甲苯磺酸盐类有39种，两者大致齐平。在药用盐的给药途径方面，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐都被批准口服和静脉给药。但值得玩味的是，一些文章会将苯磺酸盐和甲苯磺酸盐工业使用率进行对比，从而证明前者使用更加广泛，这种将工业用途与医药用途混为一谈的清奇脑回路是完全没有参考价值的，据笔者了解目前没有证据表明在医用领域内苯磺酸盐使用率显著高于甲苯磺酸盐。
在李少群，莫自耀发表的《链烷基苯磺酸钠对小鼠睾丸细胞毒性作用研究》中显示，小鼠每日经口染毒直链烷基苯磺酸钠 645、323mg/kg，同时设空白和阳性对照组，分别染毒一天和连续三及五天，用常规病理、电镜和酶组织化学技术进 行观察，结果发现，LAS 实验组睾丸组织病理形态学改变随着染毒剂量和时间的增加而明显加重，生精细胞线粒体凝聚性空泡变性；SDH、LDH、ACP 酶活性显著下降，提示苯磺酸盐具有一定的生殖毒性。而甲苯磺酸盐的生殖毒性尚未有报道，患者应用更安全。
二、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的稳定性怎么样？
根据注射用甲苯磺酸瑞马唑仑稳定性报告显示，其50mg规格制剂在40℃±2℃、RH75%±5%条件下考核6个月、在25℃±2℃、RH60%±10%条件下考核24个月、在2℃~8℃、RH60%±10%条件下考核24个月，杂质、最大未知单杂和异构体基本无变化，总杂含量和酸度等各项考核指标与考核前无明显差异。
此外，据国家已经报批的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）说明书的指导储存条件为：遮光、密封，25℃以下保存。对比苯磺酸瑞马唑仑不存在热稳定性低，难以运输贮藏的问题。
三、、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的辅料安全问题
瑞马唑仑药物组合物一项专利谈到甲苯磺酸瑞马唑仑辅料含有β-环糊精衍生物，β-环糊精衍生物是否引起不良反应一直是人们的关注的热点。据悉，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）的辅料不含环糊精衍生物，不存在相关风险。而且目前β环糊精其实已经广泛应用于食品和制药领域，安全性其实已经被各界公认。
但苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，其中乳糖（残留蛋白）是一种具有风险的过敏性杂质。如2017年药物警戒风险评估委员会（PRAC）针对牛奶蛋白过敏的患者使用甲泼尼龙后出现了严重过敏反应，建议含有乳糖的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者。2019年我国药监局为保障公众用药安全，也颁布了修订含牛源性乳糖药物说明书禁忌和注意事项的相关文件。
综合看来，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑，后者化学及光学纯度高，具有更高的有效性和安全性，皮肤及呼吸道刺激小，毒性更低等诸多优势。笔者认为，十分值得期待！
苯磺酸更容易过敏，这点要注意
| 欢迎光临 新青年麻醉论坛 (https://xqnmz.com/) | Powered by Discuz! X3.2 |