病例提供者：倦了
病例整理：赵菲菲 卜叶波
病例资料
患者男性，71岁，体重70kg，1月19日因“左侧胫骨平台粉碎性骨折”入院。否认其他疾病史。胸部X线示左侧肋骨骨折，少量胸腔积液。实验室检查未见明显异常。住院期间患者可自行下床活动。因春节患者要求回家，预拟2月3日在腰硬联合麻醉下行骨折切开复位内固定术。术前未行双侧深静脉超声检查。
09:15 患者入室，BP 135/85mmHg，HR 95次/分，SpO2 97%。
09:30 行腰硬联合麻醉（L3-4），操作顺利，麻醉平面T11以下，麻醉效果满意，生命体征基本平稳。给予右美托咪定0.1mg泵注，甲强龙40mg静滴。
10:00 上止血带，开始手术。手术持续约1.5h，术中生命体征平稳。
11:42 松止血带，冲洗缝合。
11:45 患者诉呼吸困难，面罩给氧后稍缓解。
11:48 患者诉呼吸困难加重并出现意识丧失，大汗淋漓，头面部紫绀，血压、心率及氧饱和度均下降。立即面罩加压给氧，快速加压输液，给予甲强龙40mg，多巴胺分次静注，并呼叫上级医生，期间患者意识恢复，生命体征恢复。
11:55 患者再次出现上述症状，决定立即气管插管，机控呼吸。查体：意识消失，双侧瞳孔散大，直径约4mm，听诊右下肺未闻及呼吸音，双肺未闻及明显啰音。此时，BP 70/40mmHg，HR 30次/分，SpO2 70%，行胸外心脏按压。支援人员到位，立即分工协作，专人记录，并行右股静脉穿刺置管，快速加压输液，予肾上腺素1mg分次静注，并1mg泵注，异丙肾上腺素2mg泵注，甲强龙500mg静滴。同时呼叫ICU、心内科，超声科急会诊。超声提示：右房内细长光带回声，随心动周期在右房顶至三尖瓣口间漂动，考虑血栓？右心增大、三尖瓣重度返流；升主动脉增宽。术中共输入平衡液4500ml，代血浆1000ml。
12:25 患者意识未恢复，BP 125/70mmHg，HR 92次/分，SpO2 50%，瞳孔直径约2mm，带管送入ICU，给予低分子肝素抗凝治疗。
术后第一天，患者生命体征平稳，已睁眼，但意识未恢复。心脏超声示心腔内带状物较前一天变小。
术后第二天，患者意识恢复，不耐管，出现肺部感染，生命体征平稳。复查心脏超声提示：心腔内原有带状物消失，但原先带状物部位有一亮点；右室增大；肺动脉高压；升主动脉增宽。
2月9日，CT检查示：双肺动脉栓塞，肺动脉增宽，双侧胸腔积液，右中下肺及左下肺肺栓塞并膨胀不全。
2月11日，从ICU转入心内科治疗。
问题：
1、什么样的病人术前需要抗凝治疗？怎样评估和处理？
2、抗栓治疗的药物术前是否需要停用？何时停用？何时恢复治疗？
3、对手术出血不同危险分层的患者选择的方案有何不同？
精彩讨论
战友：zhpg0002典型的止血带综合征。止血带休克：肢体缺血一段时间后又恢复血流灌注，往往出现血压进行性降低的全身反应，轻者血压稍有下降，脉搏增快，患者多无自觉症状；重者血压剧降，脉搏、呼吸加快，心悸，出冷汗，发绀，精神症状，严重者休克。原因为①松止血带后，大量血液迅速充盈驱血后的肢体，血液再分配，血容量不足，有效循环血量突然减少；另外，松止血带时由于驱血肢体血管突然开放及无氧代谢产物经静脉回流循环，抑制心肌收缩是出现“止血带休克”的原因。②内脏损伤肺脏是肢体缺血/再灌注损伤的主要靶器官，病理变化表现为急性肺充血、水肿、瘀血，大量炎性细胞浸润，高原地区肺缺血/再灌注损伤发生时间更早、程度更重、死亡更快。③血栓，被阻断的局部组织因血液中断可引起细胞低氧与酸中毒，从而导致肌红蛋白、细胞内酶类和钾离子释放，尤其局部组织释放的血栓素还可破坏内皮细胞的完整性。止血带使用还可引起其他较为罕见的并发症，如筋膜间室综合征、横纹肌溶解和肺栓塞等。在严重动脉硬化和人造血管移植的患者可出现血管并发症，因此不能在移植人造血管处的上方缚止血带。
战友：hughersun
老年或者肥胖病人下肢手术后松止血带的时候抬高下肢再放，松了也继续抬高一段时间。止血带的慢放没用。曾遇到过一例年轻的肥胖患者，手术时间略长，慢放止血带也出现的典型的止血带休克。所以慎待每例病人，安全第一。有卧床史的一定要做下肢深静脉血栓B超检查。
战友：恬静
患者71岁，高龄有骨折病史，术前桥接抗凝不详，属于亚急诊手术。在VET风险评估中属于中高危患者，围术期VTE的发生率较高。在我国全髋、全膝关节和髋部周围手术骨折等骨科大手术中，有近50%患者形成了DVT，其中20%出现了有症状的PE。故在术前需要十分重视下肢DVT的预防、评估与处理。术中VET风险评估也在中高危以上，所以术中血压、容量都要加以控制，持续低血压或低氧血症，特殊体位(如俯卧位、头高脚低位、肾脏体位等)，手术时间过长，止血带的应用，不适当使用止血药物及利尿药物等等，都应该引起我们的重视。
专家点评
南方医科大学珠江医院麻醉科 张鸿飞 教授
急性肺栓塞是危及患者生命且较难成功复苏的临床急危重症，常见于骨科创伤患者、长期卧床患者等，亦可见于长途旅行及缺乏运动导致的下肢静脉血栓活动后急性脱落阻塞肺动脉所致，严重时危及患者生命。除下肢静脉血栓脱落可导致肺栓塞外，骨折手术中的长骨脂肪栓子、剖宫产时的羊水栓塞，甚至中心静脉或术野较大静脉出血时较多空气快速入血亦可导致。房颤患者可能存在心房内血栓，术中血流动力学不稳定或手术操作也可导致栓子脱落。即使在手术中监测较为完善的情况下，一旦发生较大血栓阻塞肺动脉，常常也难以复苏。术中因镇静药物使用、麻醉方法的不同，为急性肺栓塞的准确诊断带来一定困难。肺动脉血管造影是诊断急性肺栓塞的金标准，但多数医院因条件所限较难开展。经胸或食管超声心动图因操作简便，相对无创，通过不同切面判断右心室功能变化及肺动脉情况，诊断价值较高，且可重复检测。然而，即便诊断准确，但治疗的有效性受影响因素众多，且较大栓子可直接导致心搏骤停而难以复苏。因此，应重点强调其预防，同时避免相关的危险因素。本例患者术前因下肢骨折入院，术前虽可下床活动，但患侧下肢的活动必然受限，此时术前访视时需要重点询问患者近期下肢有无肿胀病史，同时需要术前进行下肢血管超声的常规筛查，并进行D-二聚体检测（敏感性高，特异性差）。根据《围术期静脉血栓栓塞症的诊断、预防与治疗专家共识（2017版）》下肢多普勒超声和静脉加压超声是诊断DVT的首选方法。B型超声检查对下肢静脉血栓形成的诊断率达90%，而对较深部位的静脉血栓诊断欠佳；采用加压超声探查法可使诊断精确率提高至97%。
该患者术中发生异常情况时，“BP 70/40mmHg，HR 30次/分，SpO2 70%”，可判断已经出现心搏骤停，需要尽快实施心肺复苏。所幸处理及时，同时肺栓塞较小，最终得以成功复苏。但“术中共输入平衡液4500ml，代血浆1000ml”，因未能明确术中出血情况，难以判断是否合理。
止血带综合征是为减少手术出血而使用止血带后导致的相关并发症，与下肢深静脉血栓导致的急性肺栓塞存在本质区别。止血带压力解除时如果速度过缓，因动脉血流恢复灌注而静脉回流阻断，此时反倒会引起出血，同时增加低血压的发生，因此采取缓慢释放压力在临床实际中并不可取，也不能预防缺血组织代谢产物回流对全身情况的影响。
术中出现不明原因的血流动力学不稳定时，应从容量状况、麻醉深度、过敏/脓毒症休克、心源性或梗阻性等因素分别排除，其中急性肺栓塞患者在气管插管情况下呼气末二氧化碳数值降低为高度预警指标，此时血气分析PaCO2明显升高，即可考虑并按照肺栓塞治疗，同时采取其他的检测方法进行确认。
知识小结
术中肺血栓栓塞的诊治
深静脉血栓（DVT）/肺动脉血栓栓塞症（PTE）是围术期患者的常见并发症和重要死亡原因之一，可见于多个外科，尤其是骨科。对于围术期静脉血栓栓塞（VTE），有效预防当为重中之重，避免PTE的发生，降低死亡率和医疗费用。关于围术期VTE的预防与风险评估，在上一期“精选病例 | 高龄骨科患者肺栓塞抢救及管理一例（附专家精彩点评）（微信链接）”进行了比较系统的整理，相关内容可通过以上链接查阅。但尽管采取多种预防措施，仍有术中发生PTE的病例报道。在PTE的救治过程中，也经常会让整个医疗团队以及家属陷入难以抉择的境地。本内容结合现有相关指南及文献，整理术中PTE的诊治流程，供参考。
一、术中急性肺栓塞（PTE）的临床表现
由于急性PTE的临床表现多种多样且缺乏特异性，其严重程度亦有很大差别，从轻者无症状到重者出现血流动力学不稳定，甚至猝死，故容易被忽视或误诊。常见临床症状和体征见表1。患者术中有可能为镇静或者全麻状态，无法表述；由于手术部位以及无菌单覆盖等原因，也不能很好地进行查体，故需要麻醉医生综合判断。
症 状 | 体 征 |
呼吸困难及气促（80%-90%） 胸膜炎性胸痛（40%-70%） 晕厥（11%-20%） 烦躁不安，惊恐甚至濒死感（15%-55%） 咳嗽（20%-56%） 咯血（11%-30%） 心悸（10%-32%） 低血压和休克（1%-5%） 猝死（1%） | 呼吸急促（52%） 哮鸣音（5%-9%），细湿啰音（18%-51%），血管杂音 发绀（11%-35%） 发热（24-43%），多为低热，少数患者可有中度以上发热（11%） 颈静脉充盈或搏动（12%-20%） 心动过速（28%-40%） 血压变化，血压下降甚至休克 胸腔积液（24%-30%） 肺动脉瓣区第二心音亢进（P2＞A2）或分裂（23%-42%） 三尖瓣区收缩期杂音 |
表1 急性肺栓塞的常见临床表现
1、首先术前即需要明确患者VTE的风险等级（可参考“精选病例 | 高龄骨科患者肺栓塞抢救及管理一例（附专家精彩点评）（微信链接）”）。
2、然后结合术中的临床表现和各项辅助检查：主要表现BP↓，CVP↑，SpO2↓，特别是伴有PETCO2的突然下降和PaCO2升高则考虑出现肺栓塞可能性大。心电图的T波、ST段的改变、肺性P波亦有提示作用。D-二聚体敏感性高，特异性差，但阴性可排除。血气分析表现为低氧血症、低碳酸血症、肺泡-动脉血氧分压差增大。TTE可表现为右心室负荷过重（图1），少数患者可发现血栓。肺动脉造影可确诊血栓形态和部位以及血管堵塞程度。伴有休克或低血压症状往往提示病情危重，为疑似高危PE的患者，可迅速达致死状态。3、鉴别诊断：包括急性瓣膜功能不全，心脏压塞、急性冠脉综合征和主动脉夹层等，可通过床边超声心动图检查进行鉴别。
图1 经胸超声心动图（TTE）在评价右室压力超负荷中的图像表现
二、危险分层
围手术期急性PTE临床症状的轻重主要取决于栓子大小、阻塞血流范围及部位以及原有疾病和发作的急缓程度。当高度怀疑PTE时，可根据血流动力学、辅助检查及实验室检查等进行危险分层（表2）。
早期死亡风险 | 血流动力学 不稳定* | 超声或CTPA （右室功能不全） | 心脏生物学指标升高 (cTnI,cTnT)和(BNP,NT-proBNP) | |
高 危 | ＋ | ＋ | ＋/— | |
中危 | 中-高 | — | ＋ | ＋ |
中-低 | — | 一个（或没有）阳性 | ||
低 危 | — | — | — | |
* 血流动力学不稳定的定义见（表3）
表2 急性PTE患者早期死亡危险分层
| (1)心脏骤停 | 需要心肺复苏 |
(2)阻塞性休克 | ①SBP＜90mmHg或在容量充盈的条件下仍需要升压药才能维持SBP≥90mmHg。 ②终末器官灌注不足(精神状态改变，皮肤湿冷，少尿/无尿，血乳酸升高) |
(3)持续性低血压 | 除外由新发心律失常、低血容量或败血症等引起的SBP＜90mmHg或下降幅度≥40mmHg且持续时间超过15min。 |
表3 急性高危肺栓塞血流动力学不稳定的定义（具备表内临床表现之一）
在临床实际的手术过程中，虽有可能出现各种危险层级的急性PTE，但多半只有在血流动力学出现一定变化之后（多为高危PTE），才会引起医生的更多关注。故笔者主要针对术中出现（疑似）高危PTE时的诊治进行总结。
三、术中伴血流动力学不稳定的疑似PTE的诊治
（一）诊断流程
当术中出现血流动力学不稳定且高度怀疑PTE时，首选经胸超声心动图（TTE）检查是否存在右心室功能障碍的表现（图1）。若不存在右室功能障碍的表现，则可排除PTE；若存在，则需判断能否立即实施CT肺动脉造影（CTPA），若CTPA为阴性，则排除PTE诊断。若CTPA为阳性，或者无法立即实施CTPA时，可按高危PTE治疗。术中伴血流动力学不稳定的疑似PTE诊治流程见图2。
（二）治疗
1、血流动力学与呼吸的支持治疗。
（1）通气与氧疗。首选高流量鼻吸氧或无创通气，当患者无法耐受无创通气时才气管插管，尽量避免气管切开，避免可能的抗凝或溶栓治疗导致局部出血加重，影响通气。机械通气时可采用肺保护通气策略，Vt6～8ml/kg(理想体重), 维持Pplat＜30cmH2O，保证SaO2＞90%。适当的低PEEP（＜5cmH2O）有利于该类患者氧合功能的改善，但较高的PEEP（＞10 cmH2O）造成的胸腔内正压，会减少静脉回流，进一步加重血流动力学的不稳定，故需谨慎使用。
（2）右室功能障碍的药物与机械支持治疗。（表4）
（3）心脏骤停时的高级生命支持治疗。此时同样适用心跳骤停高级生命支持指南，同时可考虑溶栓治疗，一旦使用了溶栓药物，在终止复苏之前，心肺复苏应至少持续60～90min。
图2 术中伴血流动力学不稳定的疑似PTE诊治流程
| 治疗策略 | 特性和用途 | 注意事项 |
容量优化 | ||
谨慎地容量负荷，生理盐水/乳酸林 格氏液≤500ml(15～30min) | CVP正常或较低的患者（如合并低血容量） | 容量负荷致右室过度膨胀，心室相互依赖性恶化，进而降低心排量。 |
升压药和正性肌力药 | ||
去甲肾上腺素0.2～1.0ug/kg/min 心脏骤停时使用肾上腺素 | 增加右室肌力和血压，促进心室相互作用，恢复冠状动脉灌注梯度 | 过度的血管收缩可能使组织灌注恶化 |
多巴酚丁胺2～20ug/kg/min | 增加右室肌力，降低充盈压 | 如果单独使用，可能会加重低血压；可能会引发或加重心律失常 |
机械循环支持 | ||
V-A ECMO/体外生命支持 | 快速短期的氧合支持 | 长时使用（＞5～10天）并发症，包括出血和感染；除非与手术取栓 相结合，否则无临床益处；需要经验丰富的团队 |
表4 急性高危肺栓塞右室功能障碍的治疗
在救治一般PTE患者时，抗凝和溶栓都是最重要的方法，但同样也面临增加出血的风险，故存在诸多禁忌症（表6），其中“活动性出血”则是几乎所有手术都要面临的问题。如何化解围术期（特别是术中）高危PTE救治面临的出血与止血的尴尬，始终是医疗团队以及家属难以抉择的困惑。
（1）评估活动性出血风险
在《2018年肺栓塞诊治与预防指南》（以下简称《指南》）中指出，当急性PTE合并活动性出血，建议评估出血严重程度（表5），并采取不同处理措施。尽管该《指南》所述出血分类与手术出血分类不尽相同，但也可借鉴参考。
活动性出血 | 具体表现 |
大出血 | （1）致死性出血； （2）某些重要部位和器官的出血（如颅内、脊柱内、腹膜后、关节内、心包等），及因出血引起的骨筋膜室综合； （3）出血导致血流动力学不稳定，和（或）在24～48h内引起HGB下降＞20g/L，或需要至少输注2U全血或红细胞； （4）手术部位出血需要再次切开、关节镜或血管内介入等，或关节腔内出血致活动或伤口恢复推迟，使住院时间延长或伤口加深。 |
临床相关非大出血 | （1）自发性皮肤出血面积＞25cm2； （5）牙龈出血时间＞5min； （2）自发性鼻出血时间＞5min； （6）因出血住院治疗； （3）持续24h肉眼血尿； （7）出血需输血但＜2U； （4）便血（厕纸可见出血点）； （8）观察者认为影响临床治疗。 |
小出血 | 其他类型的出血 |
表5 活动性出血定义及分类
①若为小出血，如四肢较小的手术，可通过局部治疗起到止血作用。若患者无其他溶栓禁忌症，可直接溶栓治疗（表6），并在治疗的同时，积极进行局部处理，减少出血。若存在其他溶栓禁忌症或溶栓治疗失败时，在具备条件时，可选择经皮导管介入治疗。若仍无效，在具备条件时，可考虑实施肺动脉血栓切除术的外科治疗手段。
| 介入治疗：包括经导管碎解和抽吸血栓，或同时进行局部小剂量溶栓。对于有抗凝禁忌的急性PTE患者，为防止下肢深静脉血栓再次脱落阻塞肺动脉，可考虑放置（可回收）下腔静脉滤器（IVCF），通常在2周内取出。一般不考虑永久应用IVCF。 |
②若为大出血或临床相关非大出血，抗凝/溶栓面临最大的风险是难以控制或致命性的大出血，故应全面权衡抗凝/溶栓的风险收益比。虽然《指南》建议暂停抗凝治疗，同时对出血原因进行治疗，但在临床实际中，如何进一步治疗，需要结合所在医院医疗条件等情况而定。
a.若医院具备各项条件，可首选经皮导管介入治疗，若仍无效则可考虑外科治疗。
b.若医院（特别是诸多基层医院）不具备介入或外科治疗条件时，是否抗凝或溶栓将是十分困难的决定，需要多学科会诊以及家属意愿等因素综合考虑。虽有经积极抗凝/溶栓治疗好转的病例报道，但也不乏治疗失败的病例。故目前还难以形成共识性的评估和诊疗方案。
借鉴《指南》急性中高危PTE治疗建议，可先给予胃肠外抗凝药物（首选普通肝素）进行初始抗凝治疗（表7，表8），并密切观察病情变化。视出血情况以及抗凝效果以决定下一步方案。但无论抗凝或溶栓治疗前，宜配血，做好输血准备，并提前留置足够外周静脉套管，以方便输液及采血，避免反复穿刺血管。
药物 | 使用方法 | 禁 忌 症 | |
rtPA | 100mg，静滴2h | 绝对禁忌症 出血性中风或不明原因卒中 缺血性卒中的6个月内 中枢神经系统肿瘤 严重创伤/手术/头部外伤3周内 出血倾向 活动性出血 | 相对禁忌症 短暂性脑缺血发作（TIA）的 6个月内 口服抗凝治疗 怀孕或产后1周 不可压迫的穿刺部位 创伤性复苏 难治性高血压(SBP＞180mmHg) 晚期肝病 感染性心内膜炎 活动性消化溃疡 |
0.6mg/kg，静滴15min （最大剂量50mg） | |||
链激酶 | 负荷剂量25万IU静滴30min，继以1万IU静滴12～24h。 | ||
快速给药：150万IU静滴2h | |||
尿激酶 | 负荷剂量4400IU/kg,静滴10min,继以4400IU/kg/h静滴12～24h。 | ||
快速给药：300万IU静滴2h | |||
表6 肺栓塞溶栓药物、剂量和禁忌症
APTT监测 | 初始剂量及调整剂量 | 下次APTT测定的间隔时间(h) |
治疗前检测基础值 | 初始剂量：80U/kg静注，继以18U/kg/h静滴 | 4～6 |
＜35s（＜1.2倍正常值） | 80U/kg静注，继以4U/kg/h静滴 | 6 |
35～45s（1.2～1.5倍正常值） | 40U/kg静注，继以2U/kg/h静滴 | 6 |
46～70s（1.5～2.3倍正常值） | 无需调整剂量 | 6 |
71～90s（2.3～3.0倍正常值） | 静滴剂量减少2U/kg/h | 6 |
＞90s（＞3倍正常值） | 停药1h，继以静滴剂量减少3U/kg/h，回复静滴 | 6 |
表7 静脉泵入普通肝素时APTT的监测与药物调整
药物 | 使用方法（皮下注射） |
依诺肝素 | 1.0mg/kg（每12h一次） 或 1.5mg/kg（一天一次） |
亭扎肝素 | 175U/kg（一天一次） |
达肝素钠 | 100IU/kg（每12h一次） 或 200IU/kg（一天一次） |
那曲肝素 | 86IU/kg（每12h一次） 或 171 IU/kg（一天一次） |
磺达肝癸钠 | 5 mg（体重＜50kg）；7.5mg（体重50～100kg）；10mg（体重＞100kg） 一天一次 |
表8 低分子肝素与戊多糖（磺达肝癸钠）用于治疗肺栓塞的推荐剂量
三、抗凝治疗的时限
在急性期救治成功后，为预防复发，可根据出血风险适时桥接抗凝治疗。《2019 ESC/ERS急性肺栓塞诊断与管理指南》给出如下建议（表9）。
| 推荐意见 | 推荐等级 | 证据级别 |
所有PTE患者建议抗凝治疗≥3个月 | I | A |
建议3个月后停止抗凝治疗的患者 | ||
对于第一次PTE/VTE继发于主要的短暂（可逆）危险因素的患者，建议在3个月后停止口服抗凝治疗。 | I | B |
建议3个月后延长抗凝时间的患者 | ||
对于VTE复发且无主要短暂（可逆）危险因素的患者，建议无限期口服抗凝治疗 | I | B |
对于抗磷脂抗体综合征患者，建议不定期口服VKA抗凝治疗。 | I | B |
应考虑延长抗凝时间3个月以上的患者 | ||
对于首次患PTE且无明显危险因素的患者，应考虑无限期延长口服抗凝治疗。 | IIa | A |
对于首次患PTE并伴抗磷脂抗体综合征以外的持续危险因素的患者，应考虑无限期延长口服抗凝治疗。 | IIa | C |
对于首次患PTE并伴有轻微短暂(或可逆)危险因素的患者，应考虑无限期延长口服抗凝治疗。 | IIa | C |
延长抗凝治疗的新型口服抗凝药（NOACs）剂量 | ||
如果非癌症患者在PTE后决定延长口服抗凝，在治疗性抗凝6个月后，则应考虑降低阿哌沙班（2.5mg,2次/天）或利伐沙班（10mg,1次/天）的剂量。 | IIa | A |
替代性抗血栓药物的长期治疗 | ||
对于拒绝服用或不能耐受任何形式口服抗凝剂的患者，可考虑阿司匹林或舒洛地特用于静脉血栓栓塞的长期预防。 | IIb | B |
抗凝病人的随访 | ||
对于接受长期抗凝治疗的患者，建议定期重新评估其药物耐受性和依从性、肝肾功能以及出血风险。 | I | C |
在围手术期，由于制动、创伤、应激等原因，血流缓慢、机体应激高凝状态、以及逆转或突然终止抗凝治疗等，可能导致的高凝状态，都是围术期并发深静脉血栓的重要因素。麻醉医师要提高围术期VTE的防治意识，更要掌握围术期PTE的诊治方案。当术中出现（疑似）PTE，特别是伴有大出血的高危PTE时，需要更好地评估权衡出血与止血的利弊，抢救患者生命，改善患者预后。由于目前尚缺乏足够评估术中抗凝/溶栓安全性和有效性的循证医学证据，且亦无具体数据表明出血风险评估方法和治疗方案可以更好地指导临床实践。仍需要在医院现有医疗条件下，进行多学科协作诊疗，并确保获得家属最大支持。
最后必须强调：围术期VTE，预防第一！预防第一！预防第一！
参考文献
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