局麻药全身毒性防治专家共识（2020版）
万里，王云，王庚（执笔人），江伟，罗艳，唐帅，公茂伟，冯霞，张孟元，郭永清，米卫东（负责人）
局麻药在临床应用的非常广泛，使用者包括麻醉科医师、其他专业医师、牙科医师和护理人员。虽然在预防、诊断和治疗方面取得了很大进展，但局部麻醉药全身毒性（LAST）反应仍是临床较常见的严重不良事件。其风险因素包括：患者自身因素、局麻药中辅剂、阻滞部位、注射技术、局麻药种类、局麻药总剂量（浓度×容积）以及发现处理的及时程度[1]。LAST是区域阻滞麻醉中造成并发症和死亡的主要原因。美国麻醉医师协会（ASA）公布的一项数据显示，LAST产生的索赔额占区域阻滞麻醉相关死亡或脑损伤索赔额的三分之一[2]。因此所有实施局部麻醉医护人员均应具备防范意识，并接受相应防治的专业培训。
需要强调的是，由于伦理原因，LAST相关临床证据难以从临床随机对照研究（RCT）中获得，故目前有关LAST处理意见的证据等级均非来自RCT的数据，但这些建议，仍是临床实践中应当遵循的处理原则。
一、流行病学
由于国内尚无相关数据库用以统计LAST发生情况，目前数据资料均源于国外数据库，发病率与国内临床实际可能存有差异，但可供参考。
1、 发生率
由于数据统计时，各文献分别将中枢神经系统兴奋、轻度循环并发症、惊厥发作、心搏骤停或脂肪乳剂应用等、不同层次的毒性反应临床表现作为诊断标准，导致了所统计的发生率各异。如果以惊厥发作或心脏骤停作为诊断标准，LAST发生率约为0.004%[3]，但这可能低估了它的发生率。众多学者认为，手术当天使用脂肪乳剂，可作为数据库提取这一诊断的标记。有证据显示，如果将上述诊断标准均纳入评判，周围神经阻滞中LAST的累积发生率可达0.18％，同时可见脂质乳剂的使用频率在不断增加[4]，这说明临床在处理LAST的初期症状时，既已经在采取积极有效的治疗方案。如果以此标准判断LAST，重度并发症患者约占20%，其中惊厥发作者为8.1％，严重的心脏并发症占6.8％[5]。早期使用脂肪乳剂治疗，可极大减少LAST相关死亡的发生[4]。而LAST的发生是否与患者与存在着基础疾病有关，尚存在不同观点[5,6]。
由于药物、设备及操作技术的不断进步，以及规范化培训的有效开展，尽管周围神经阻滞的实施量逐年增加，但LAST事件的发生率却逐年下降达10%[7]；而且，与硬膜外阻滞和周围神经阻滞相关的LAST发生率均在逐年降低[3]。然而，由于存在惊厥发作、甚或心脏骤停风险，LAST防治仍应列为医师教育培训的基本内容[3]。
2、 局麻药种类与LAST
常用局麻药物全身毒性排序依次为，布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、利多卡因。布比卡因是全身毒性，特别是心脏毒性最高的局麻药，并且最难进行药物逆转和复苏。需要关注的是，利多卡因和罗哌卡因具有相对较低毒性这一特性，容易使临床产生麻痹心理，使得两者占总LAST总数的比例并不低，利多卡因达26%，罗哌卡因为21%[8]。故强调临床使用各类局麻药时，均应严格遵从剂量和安全操作流程指导。
3、 操作技术与LAST
临床证据证实与发生率有关的临床技术包括：(1) 周围神经阻滞与硬膜外麻醉周围神经阻滞时LAST发生比率更高，可达硬膜外麻醉的4～5倍[1]。(2) 不同部位周围神经阻滞全肩关节置换术行神经阻滞LAST发生率为膝关节或髋关节置换手术的4倍 [5]，说明肌间沟臂丛神经阻滞时局麻药入血的风险更高。在小儿，阴茎神经阻滞具有较高风险，故强调安全优化的实施方案、药物剂量和注射技术[8,9]。(3) 超声引导技术与单独使用神经刺激器引导比较，超声引导可将LAST的风险降低60～65% [7]。(4) 单次注射与连续输注技术大多数LAST发生于单次大剂量注射局麻药后，但是大约15%的LAST事件涉及连续局麻药输注，并且大多数出现于开始输注后1至4天，通常会伴有一定的前兆症状或血液动力学变化[8]，临床需予以关注。
4、 实施人员与LAST发生
越来越多的LAST事件（约20%）发生在传统医院之外的医疗机构，如诊所及体检中心，其中有50%见于非麻醉医师使用局麻药[6,8]。20%的LAST事件涉及局部浸润麻醉，特别易发生于未经过麻醉培训者应用该技术。类似情况还见于气道内大量局麻药的应用，或超量局麻药皮肤涂抹后经皮吸收。与教学医院相比，非教学医院LAST的发生率约增加3倍以上[10]。这些均提示，系统的局部麻醉药使用规范培训具有重要意义。
5、 儿科LAST
儿科患者LAST发生率为0.014～0.016%[11,12]，与小儿经导管连续局麻药输注技术相关的LAST发生频率较高，达0.153% [13]。小儿群体的LAST发病率低于成人，其原因可能是：①小儿区域阻滞多在全身麻醉下进行，增加了惊厥发作阈值；②局麻药使用剂量较小；③术前较少存有合并症等。
二、发病机制
临床常用局麻药呈弱酸性，通过影响神经轴突的动作电位起到阻滞神经传导的作用。局麻药对脂质和水具有亲和力，这种双亲性的化学特性允许这些局麻药穿过细胞膜、细胞质和细胞内膜。
在正常情况下，局麻药作用于细胞膜中的电压门控离子通道，从而抑制钠、钙和钾的转运来阻断神经传导。通过涉及通道阻滞、代谢信号传导和细胞内能量抑制（即抑制线粒体氧化磷酸化）等复杂且广泛的机制引起心脏的毒性反应，会抑制心肌收缩、减慢心脏传导及降低外周血管阻力[14]。初始表现为血压升高和心律失常，进而发展为传导抑制和收缩力降低（心输出量减少），导致心动过缓和低血压。与其相似，中枢神经系统的毒性作用最初表现为精神状态改变和/或轻微前驱症状，例如感觉异常、耳鸣和躁动等，后进展为肌肉小抽搐、惊厥发作甚或昏迷。
局麻药作用的心血管（CV）/中枢神经系统（CNS）比值，是指局麻药导致心率失常剂量与导致惊厥发作剂量的比值，反应了药物的心脏毒性。布比卡因的CV/CNS比值显著低于利多卡因，表明前者更难以根据中枢神经中毒的先兆症状来预判后续的心血管毒性反应；而且，布比卡因更易引起严重心律失常[15]。血浆浓度达到一定水平时，所有局麻药都将产生严重的心肌抑制[14]。
三、预防
有效预防可降低LAST发生率和严重程度，最重要措施是临床工作中细致规范的操作，并且及时处理前驱征象。预防的主要内容包括：①避免局麻药的血管内注射；②减轻神经周围软组织对局麻药的吸收；以及③提高医务人员对LAST风险防范的意识。
1、识别高风险人群
LAST高风险人群包括：①低肌肉量，特别是新生儿、婴儿和衰弱的老年人，研究发现大量吸收的局麻药会储存在骨骼肌中，因此肌肉质量低的患者发生LAST的风险较高；②心脏病患者，尤其是心律失常、传导功能障碍、缺血性心脏病和充血性心力衰竭者；③肝功能不全；④代谢性疾病，尤其是糖尿病、异戊酸血症、线粒体疾病和肉毒碱缺乏症；⑤中枢神经系统疾病；⑥低血浆蛋白结合率者，如肝脏疾病、营养不良、婴儿、孕妇；⑦实施筋膜间隙阻滞和广泛局部浸润麻醉患者。
LAST在儿科和老年患者中发病率更高，且发生具有极端年龄的倾向性[6,12]。有数据证实，6个月以下婴儿严重LAST发生率比其他儿童高6倍。除了较低的肌肉质量，婴儿和新生儿还表现出较高的血浆游离态局麻药浓度[16]。
对于高风险患者，如高龄、有心脏传导缺陷或有缺血性心脏病病史者，应减少局麻药剂量。但是，与小儿不同，成年患者体重或体重指数与局麻药血浆浓度并无相关性，因此目前尚无推荐意见来确定该减少多少剂量[17]；可以确定的是，减量应根据患者合并症情况，而不是单纯依赖体重或体重指数。
表1 局麻药全身毒性反应的危险因素[18]