作者：胡小风
编排：刘辉、张美峰
审校：王屹
广济教学板块：
浙江大学医学院麻醉手术部广济教学板块主要致力于推送英文原版《米勒麻醉学》与时下麻醉学领域的最新临床研究进展、科研热点或指南更新。旨在帮助麻醉从业人员掌握最新的麻醉学相关知识，出陈易新、泮林革音，欢迎各位同仁驻足聆听。
在21世纪，II型糖尿病（T2DM）已经成为人类健康的主要威胁之一。根据国际糖尿病联盟(IDF)的预测:到2030年，可能会有超过5亿人遭受这种大流行疾病的折磨，超过60%的糖尿病患者将罹患大血管并发症，包括心肌梗死、中风、外周动脉疾病和心血管死亡。特别是病程较长和/或需要胰岛素治疗的II型糖尿病（T2DM），经常合并心力衰竭和慢性肾脏疾病。这3个疾病(II型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏疾病)有相互连接并共享的几个代谢和信号级联反应通路，其中任何一种的进展都会使其他2种疾病恶化。因此麻醉医生需要在术前对患有糖尿病的手术患者进行系统的评估并熟知目前所服降糖药物的特性，从而保证围术期患者的生命安全。
一、糖尿病及口服降糖药
糖尿病是一组因胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起的，以高血糖为特征，糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱的一种内分泌代谢性疾病。
I型糖尿病治疗以胰岛素注射为主，II型糖尿病（T2DM）治疗则是口服降糖药联合胰岛素注射。目前常用的口服降糖药可分为七大类：
分类 | 代表药物 | 机制 |
糖苷酶抑制剂 | 阿卡波糖 | 延缓肠道碳水化合物吸收 |
双胍类 | 二甲双胍 | 抑制肝糖生成 |
二肽基肽酶4抑制剂 | 沙格列汀 | 延长内源性胰高血糖素样肽1的作用 |
噻唑烷二酮类 | 罗格列酮 | 增加靶器官胰岛素的敏感性 |
磺酰脲类 | 格列美脲 | 促进胰岛素分泌 |
格列奈类 | 瑞格列奈 | 刺激胰岛素的早时相分泌 |
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 | 达格列净 | 促进尿糖排泄、抑制肾小管葡萄糖重吸收 |
二、SGLT2i的降糖及心肾保护作用
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）是一种新型口服降糖药，2012年首次在国外被批准用于改善T2DM的血糖控制，我国国家食品药品监督管理总局也于2017年3月13日正式批准商品名为“达格列净”的SGLT2i可作为单药治疗，用于II型糖尿病成人患者改善血糖控制。由此达格列净成为在我国上市的首个SGLT2i。
机制：SGLT2i是一种低亲和力、高载量的Na+葡萄糖转运体，主要位于近曲肾小管的S1段，以1:1的比例偶联，主动转运肾小球过滤的钠和90%的葡萄糖。SGLT2i通过阻断肾脏近端小管中的SGLT2转运蛋白促进尿糖和尿钠排泄。而在没有高血糖的患者中，SGLT2i的降糖效果则明显减弱。此外，许多研究表明其具有良好的代谢特征，并可显著减少主要的不良心血管事件和总死亡率以及慢性肾脏疾病的进展。
糖尿病临床应用选择：最近2021年台湾心脏病学会工作组，在2020年8月美国心脏病学会（ACC）专家共识决策路径的基础上，制定了一种新的阶梯式共识路径，以期降低主要不良心血管事件的风险，这一共识途径为卫生保健工作者在日常实践中选择新的抗糖尿病药物提供了指南的补充。如下图所示：
总的来说：SGLT2i作为一种新型糖尿病药物，在糖尿病伴心血管病患者中应用的有效性和安全性都已得到公认。然而，这一新型药物却伴随着一种新的、难以发觉的风险！
三、SGLT2i相关的正常血糖糖尿病酮症酸中毒(EuDKA)
正常血糖糖尿病酮症酸中毒通常指血糖水平正常或仅轻度升高（＜13.9mmol/L）但伴有糖尿病酮症酸中毒的其他特征，如代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐＜15mmol/L和/或血液pH＜7.3)、尿酮(酮体≥++)或血酮(β-羟基丁酸盐≥3mmol/L)。EuDKA症状与DKA的常见症状相似，如多尿、多饮、脱水、恶心、呕吐、腹痛和感觉改变。其中血液中β-羟基丁酸盐是主要的诊断指标，而尿酮体因其敏感性低易漏诊只能作为参考指标。
2015年，FDA和EMA报告糖尿病酮症酸中毒是T2DM和T2DM中使用SGLT2抑制剂的罕见但可能危及生命的不良反应，并提出警告：DKA可能出现“非典型”表现，即血糖水平正常或轻度升高，这可能会延误诊断和治疗。
据估计，SGLT2i使用者出现DKA的发生率为1‰。SGLT2i相关的DKA通常被称为“正血糖型糖尿病酮症酸中毒(EuDKA)”，这类病人高血糖的程度通常比预期的要低。在105例与SGLT2抑制剂相关的DKA的回顾研究中，35%的患者入院时血糖浓度＜200mg/dL(11.1mmol/L)，DKA发作前SGLT2i治疗的持续时间差异很大(0.3-420天)。
SGLT2i相关的酮症酸中毒的发生机制可能有如下几点：
1. SGLT2i诱导糖尿降低血糖，从而减少胰岛素用量，进一步降低了胰岛素与胰高血糖素的比率，这是抑制肝酮体生成和游离脂肪酸脂解的关键因素；
2. SGLT2i抑制胰岛α-细胞上的SGLT2，直接刺激胰高血糖素的分泌，从而上调内源性葡萄糖的生成、酮类的生成和脂解；
3. 在肾脏中，SGLT2i增加酮的重吸收；
4. 糖尿还导致渗透性利尿和脱水，从而触发胰高血糖素、皮质醇和肾上腺素的合成，进一步促进脂肪分解和酮体生成。
如下图所示：
SGLT2i相关的DKA最常发生在有一个或多个胰岛素缺乏和/或酮体生成的额外危险因素的患者中。包括胰岛素减少或终止使用时、过量饮酒、围术期禁食、低血容量、代谢应激（急性感染、手术、心肌梗死、胰腺炎和高强度运动）等，如下表所示：
易发因素 | |
1 | 胰岛素分泌细胞储备能力低的患者 |
2 | 限制饮食的患者 |
3 | 有血容量不足风险的患者 |
4 | 胰岛素剂量突然减少的患者 |
5 | 由于疾病、手术或酗酒而对胰岛素需求增加的患者 |
6 | T1DM患者超说明书用药（如SGLT2i超说明书用量，T2DM患者伴急性应激状态等） |
7 | 成人隐匿迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）或GAD65抗体阳性患者 |
因此，考虑到围术期患者会长时间禁食以及手术刺激，我们不能忽略EuDKA的发生风险。应该关注患者SGLT2i的服用情况，对于可能发生的EuDKA做出充分的预防和诊疗措施，国内外均对该类患者做出了指导建议：
中国 1. 联合胰岛素治疗时，避免随意停用胰岛素或过量降低剂量； 2. 急性应激状态（如感染、创伤）发生时应暂停SGLT-2i抑制剂，应激状态解除后重新使用； 3. 减肥手术前，低碳饮食时停用，术后重新评估是否能使用； 4. 大型手术前3天停用，术后可以进食且恢复良好后重新使用，停药期间使用胰岛素替代； 5. 有脱水风险时停用，直到不再脱水； 6. 酗酒时停用，之后重新评估 |
美国 7. 在2017年AACE/ACE T2DM综合管理方案共识声明中建议：如在SGLT-2抑制剂过程中，如患者出现恶心、呕吐等不适或代谢酸中毒时，应及时评估尿酮水平和/或血酮水平； 8. 2020年8月ACC专家共识决策路径建议：如计划外科手术，应至少3天暂停SGLT-2i治疗； |
欧洲药品管理局 1. 在大手术前至少3天停用SGLT-2i； 2. 在因严重疾病住院的患者中停用SGLT-2i； 3. 在存在其他DKA易感危险因素的情况下，用胰岛素代替SGLT-2i。 |
备注：AACE:美国临床内分泌医师协会；ACE：美国内分泌学会；ACC：美国心脏病学会
四、正常血糖糖尿病酮症酸中毒(EuDKA)的治疗措施
一旦发生酮症，建议采取循序渐进的补救措施，以降低进展到DKA的风险。
1. 立即停止SGLT2i，除非发现并解决了引起DKA的其他原因，否者不要重新开始；
2. 确保使用0.9%的氯化钠等渗溶液恢复容量；
3. 应用胰岛素治疗前，确保血钾水平高于3.3mmol/L；
4. 起始连续静脉输注胰岛素给药；恢复酸碱平衡后，转变为深层皮下注射胰岛素给药；
5. 在治疗起始时即可考虑葡萄糖溶液输注。
病例分析和随机对照试验表明，早期应用这些措施可以逆转酮症，防止进展为DKA。
总结
目前临床医生给予T2DM患者的治疗模式正在发生改变。SGLT-2i可以降低T2DM患者（大多数合并有 ASCVD）急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的发生率。SGLT-2i还有明确的心脏衰竭获益和肾功能获益的证据，即使在非T2DM的患者中心脏衰竭获益也依然显著。
服用SGLT-2i的患者在多种易发因素下易发生“正血糖型糖尿病酮症酸中毒”（EuDKA），如计划行外科手术，应至少提前3天暂停SGLT-2i治疗，以防术后酮症酸中毒。围术期应该密切关注患者症状，必要时检测血酮体水平，以免漏诊，一旦确诊立即停止SGLT2i使用，并水化和胰岛素治疗，并参考DKA治疗方案纠正电解质紊乱。
THE END