麻醉医生都知道，阿片类药物在镇痛界的地位可谓是大佬级别，独特而强大的镇痛作用和种类繁多的衍生物都足以让它在围术期“封神”。但是，呼吸抑制、肌肉僵直、恶心呕吐等明显的副作用以及成瘾性也使得医生们格外小心。
尽管经历了多轮“无阿片化”麻醉革命，但截止到目前为止，阿片类药物仍不能被完全取代。
既然还在流行，那必须要持续关注。麻醉医生们每天都在用阿片类药物，往往就在你觉得已经是非常熟悉的伙伴了，它就会给你点颜色看看，比如药物过量（或相对过量），此时你就要掏出来另外一个武器对付它——拮抗药。
根据药物与阿片受体的关系，阿片类药物及其拮抗药物可分为阿片受体激动剂、阿片受体激动-拮抗剂、阿片受体拮抗。今天就来翻牌，讲一讲备受冷落的阿片受体拮抗药。
阿片受体主要存在于中枢部位脑和脊髓，与阿片类药物一经结合，便通过激活信号转导通路和改变疼痛冲动传递，使神经兴奋性降低，从而产生镇痛作用。在外周的躯体和交感神经中也存在一些阿片受体，它们介导了某些副作用的产生。
阿片类药物拮抗剂能与阿片受体结合，但不发挥激动作用，属于竞争性拮抗。当前临床上主要应用的是纳洛酮、纳美芬、甲基纳曲酮，爱维莫潘等也有使用。
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简单来说，之所以使用阿片类药物拮抗剂，就是为了改善或终止阿片类药物的不良反应。为了方便理解，我们将这些不良反应简单地归为两类。
01.呼吸抑制
用于在阿片类药物中毒或阿片类药物麻醉患者自主呼吸不佳时促进自主呼吸的恢复。
前者常见于救治静脉吸毒者，在我国阿片类药物严格管控的情况下，非急诊医护人员很少会遇到。
后者是我们麻醉医生常接触的，见于术中使用或频繁追加大量阿片类药物，或时机不当地使用长效阿片类药物如氢吗啡酮，导致术后患者苏醒延迟，呼吸遗忘、嗜睡，甚至在拔管后氧合不能维持，需要不断呼唤、面罩机控呼吸等。
02.恶心呕吐、瘙痒、便秘、尿潴留、肌强直等各种不适
恶心呕吐也是阿片类药物的副作用之一，常出现在术后患者自控镇痛过程中，一般情况下停药处理即可，但如果确实出现药物明显过量（如浓度算错了），可以予以拮抗。
瘙痒、便秘尿潴留常发生于椎管内辅助应用阿片类药物，但是该种情况存在混杂因素。
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接下来我们逐一了解一下阿片受体拮抗药：
纳洛酮
纳洛酮（naloxone）是临床最常用的阿片类药物拮抗剂，除了上文总结的应用场景，它还可以用于拮抗新生儿的呼吸抑制，一般是因为受到母体内阿片类药物的影响；再一个就是用于激发戒断症状，对阿片类药物成瘾具有诊断价值。
纳洛酮可谓是阿片拮抗家族的得力干将，由于其亲脂性很强，用药后很容易透过血脑屏障，脑内药物浓度可达血药浓度的4.6倍，故静注起效迅速（1-2分钟），其作用维持时间约30-60分钟，这对于长效阿片类药物如氢吗啡酮来说，可能不够，需要再次注射甚至输注维持，但对于当前临床常用的芬太尼（作用时间30分钟）及其衍生物舒芬太尼（作用时间1小时）来讲，单次拮抗足够了。
况且短效阿片类药物阿芬太尼和瑞芬太尼已经得到广泛应用，临床麻醉上较少再出现此类药物过量以至于需要拮抗的情况。
需要注意的是，纳洛酮是非选择性的，既是外周又是中枢阿片受体拮抗剂，在减弱副反应的同时，也减弱了中枢镇痛作用。围术期使用它拮抗呼吸抑制的同时，完全有可能同时削弱镇痛疗效。
镇痛作用的突然、完全逆转，可能会导致强烈的交感激活（心动过速、心室易激惹、高血压、肺水肿），这对嗜铬细胞瘤患者可能是灾难性的事件。
因此，在术后对抗呼吸抑制时，最好将纳洛酮的剂量局限在维持通气所需的最小剂量，以保留一定的阿片类药物镇痛效应。
推荐的使用方法如下
- 静脉单次注射，成人40-80ug，必要时重复使用。
- 静脉输注，0.5-1ug/kg的剂量，每3-5分钟递增，直到恢复足够的通气量和清醒的意识状态。静脉用量很少超过0.2mg，一定要谨慎滴定，避免矫枉过正。
纳美芬
纳美芬（nalmefnen）是纳曲酮的衍生物，作用与纳洛酮相似，强度与之相同或更佳，但作用时间明显延长，是纳洛酮的3-4倍，在临床最大应用剂量1-2mg的情况下，几乎没有什么不良反应，安全性很好。
如果用于普通围术期拮抗阿片残余作用，静脉注射0.25ug/kg，每2-5分钟注射一次，直到出现效果为止。对于心脏患者，更需小心，剂量可从0.1ug/kg开始，总量一般不要超过1ug/kg。
纳美芬的平均半衰期是8.5h，有研究显示，对于使用吗啡行静脉PCA的患者，预防性应用纳美芬可显著减少对止呕药和止痒药物的需求。
甲基纳曲酮
甲基纳曲酮（methylnaltrexone）是纳曲酮的衍生物，多出来的这个“甲基”使得它的脂溶性降低，不易透过血脑屏障，只能与外周的阿片受体结合，逆转阿片类药物通过外周受体所介导的副反应，而不影响中枢镇痛作用。
常常用来处理阿片类药物引起的便秘（一般是因为长期使用阿片类）、恶心呕吐、尿潴留、术后胃肠功能紊乱，还有阿片类药物导致的周身极度不适、部位不明确的瘙痒感等。
据报道，甲基纳曲酮可在ERAS中用于减少阿片类药物导致的肠麻痹，可以在一定程度上逆转胃肠排空延迟，不影响镇痛。
该药的安全性也较高，一般静脉注射0.3-0.4mg/kg，皮下注射0.1-0.3mg/kg，均效果良好，未发现毒副作用。口服药物的剂量较大，也是数分钟即可起效。
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结 语
阿片类拮抗剂是重要的麻醉辅助用药之一，主要用于拮抗呼吸抑制和各种不良反应，应用时注意剂量合适，密切观察和谨慎用药是麻醉医生永远的行为准则。
参考文献
[1] 《现代麻醉学》第4版
[2]《摩根临床麻醉学》第6版
[3]《米勒麻醉学》第7版
内容 | 熹微
审核 | 刘天雨
编辑 | 果芊
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