知识更新 | 局麻药中毒的紧急处理 (2022) - 新青年麻醉论坛

以下文章来源于夜诊，作者jansoean

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2022-6-20 17:27 上传

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引言
局麻药全身毒性(LAST)是局麻药使用的严重并发症，主要影响心血管和中枢神经系统 (CNS)。从注射局麻药后不久开始，LAST可能出现多种症状，包括癫痫发作、精神状态改变、低血压、心律失常、急性呼吸衰竭甚至心脏骤停。文献报道LAST发病率很低，每 10,000 次周围神经阻滞发生2-2.8 例。与LAST相关的发病率和病死率的准确数据有限。2019 年美国毒物控制中心协会国家毒物数据系统年度报告记录了686次局麻药暴露，其中考虑了LAST，并指出几乎一半的此类病例没有症状。在某种形式的LAST患者，36%出现轻微症状，14%出现中度症状，3.5%出现严重症状。0.4%的患者死于LAST。2020年报告中也报道了类似的数据。因此，急诊医师了解这一重要并发症非常重要。

方法
本文为急诊临床医生提供了LAST的重点概述，在PubMed中搜索了1970 年 1 月 1 日至 2022 年 2 月 28 日期间的英语文章，使用关键字和医学主题词“局麻药全身毒性”或“LAST”进行文献检索，根据与急诊科评估和处理的临床相关性共筛选出98篇文章并形成这篇综述，纳入的文章包括了回顾性和前瞻性研究、系统评价、荟萃分析、叙述性评价、临床指南、病例报告、病例系列，非英语文章被排除在外。

药代动力学和病理生理学
局麻药在几个方面有所不同，包括它们的酸解离常数 (pKa)、亲脂性和蛋白结合。这些因素，连同注射部位的血供，影响血浆峰值浓度和达到峰值水平所需的时间，所有这些都会影响发生LAST的可能性。局麻药的亲脂性与效力相关，药剂的蛋白结合能力与药剂的有效循环水平相关。具有较高蛋白结合的药物其循环游离水平较低。

局麻药阻断基于细胞膜的电压门控钠通道，主要在心脏和中枢神经系统 (CNS)中防止钠流入、随后的去极化和动作电位的产生。局麻药还可以阻断钙和钾通道，影响胆碱能受体和N-甲基-d-天冬氨酸受体，并可能干扰细胞内代谢过程。因此，局麻药会出现一系列毒理学表现。

LAST的病理生理学涉及局麻药与心脏钠通道和/或脑神经元的结合。所有局麻药均可引起LAST，但心脏和中枢神经系统毒性因麻醉药物而异。在中枢神经系统内，钠通道阻断会破坏抑制性神经元去极化，从而导致神经兴奋，包括肌肉激活、感觉和视力变化以及癫痫发作。随着局麻药血浆浓度的升高，可能会出现 CNS 抑制，导致精神状态改变、昏迷，甚至呼吸停止。在心血管系统内，局麻药会导致心肌功能障碍、传导障碍和血管张力不稳定。传导系统异常是由于主要在希氏束处的钠通道阻滞，损害动作电位传播并导致间期延长（PR和QRS间期）。QT间期也可以通过钾通道（外排）阻断延长。心肌功能障碍通过阻断钙通道和钠通道交换泵发生。值得注意的是，LAST可能在低于预期的血清浓度下发生，因为局麻药在线粒体和心脏组织中积累的比例相对于血浆至少为 6:1。布比卡因和罗哌卡因更容易引起心律失常，而利多卡因和甲哌卡因更容易降低收缩力，表现为全身性低血压。

心血管和 CNS 毒性在数值上用以心血管塌陷与CNS之比 (CC:CNS)进行表示。CC:CNS比是与引起癫痫发作所需的药物剂量相比，引起灾难性心血管衰竭所需的药物剂量。CC:CNS比率较高的患者往往具有更大的安全空间，因为在心脏毒性发作之前会更早出现 CNS 症状；相反，局麻药的 CC:CNS 比率较低，在较低的组织浓度下具有较大的心脏毒性。具有较低 CC:CNS 比率的局麻药表现出从 CNS 体征和症状到心血管衰竭进展更快。虽然对两个靶器官系统（CNS 和心血管）的毒性影响在医学上都可能是显著的，但就LAST严重程度和最终结果而言，心脏毒性被认为是最重要的。因此，CC:CNS 比率不仅有助于确定各种局麻药的心脏毒性风险，而且有助于确定心脏毒性的出现时间。

酰胺类局麻药包括布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因和罗哌卡因。这些通过细胞色素P450系统在肝脏中代谢。布比卡因与显著的心脏毒性和心律失常风险增加有关，因为对非活性钠通道的亲和力更高，与这些通道的解离速度更慢，延缓了动作电位的恢复。与左旋布比卡因和罗哌卡因相比，布比卡因从 CNS 症状到心血管衰竭的进展更快，因此，它的 CC:CNS 比率较低，其次是左布比卡因、罗哌卡因和利多卡因。

酯类局麻药包括苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丙美卡因和丁卡因。这些由血浆胆碱酯酶代谢，产生可从尿液中排出的水溶性代谢物。酯类往往具有较短的血浆半衰期，这降低了LAST的发生率。

危险因素
几类危险因素与发生LAST的可能性相关，包括药理学、患者和药物使用问题（表 2）。药物因素包括特定的局麻药和给药的总剂量。如前所述，CC:CNS 比一个重要的药理学因素，CC:CNS比较低的药物与早期心脏毒性有关，而比较高的药物具有更大的安全范围——换句话说，心脏毒性的发生最小和/或延迟发生。与LAST相关的其他重要药理学危险因素是局麻药的用量和随后的吸收量。局麻药的剂量是需要考虑的，因为剂量大于推荐的最大剂量会使患者发生LAST的风险更高（表1）。建议使用最低有效剂量的局麻药。

表1-建议的局麻药剂量[td]

局麻药	普通最大剂量	肾上腺素最大剂量
布比卡因/左布比卡因	2mg/kg	3mg/kg
利多卡因	5mg/kg	7mg/kg
甲哌卡因	5mg/kg	7mg/kg
丙胺卡因	6mg/kg	8mg/kg
罗哌卡因	3mg/kg	3mg/kg

第二类风险是患者因素。最易感人群包括极端年龄人群，例如婴儿和老年人，以及线粒体功能障碍人群（例如，肉碱缺乏症患者）。婴儿的结合蛋白 α1-酸性糖蛋白 (AAG) 浓度降低和肝脏清除不成熟，这会增加血浆游离局麻药水平。

虽然儿童LAST的总体报告发生率低于成人（每100,000次注射 8 次vs每100,000次注射 27 次），儿童LAST记录病例的一半以上发生在 3 岁以下的患者中。老年患者的器官灌注和肝功能下降，从而降低了局麻药的清除率。终末器官功能障碍也与LAST相关。患有严重肾病的患者有高动力循环和局麻药清除率降低，但他们也往往有更高水平的 AAG。因此，这些患者通常没有更高的风险，除非患者出现尿毒症和代谢性酸中毒，这会进一步降低局麻药的清除率。由于局麻药的清除率降低，终末期肝病也可能增加持续输注或重复阻滞LAST的风险。严重的心脏病会增加LAST的风险，包括有活动性缺血、射血分数降低和预先存在的传导障碍的人群。由于肝脏和肾脏灌注减少，以及心脏对生理障碍的耐受性降低，这些患者发生LAST的风险也有所增加。其他代谢因素包括酸中毒、缺氧和高碳酸血症。由于心输出量增加和 AAG 浓度降低，怀孕会增加发生LAST的风险，这会增加注射部位的吸收并导致更快的麻醉剂吸收和更高的峰值血清浓度。最后，肌肉量显著减少的患者发生LAST的风险更高，因为骨骼肌是全身吸收局麻药的储存库。

药物使用因素在LAST的发生也发挥一定的作用。给药部位会影响LAST的风险。富血管组织、不联合使用肾上腺素的局麻药以及直接注射到血管系统中会增加LAST的可能性。血管内注射与LAST的最大风险相关。然而，即使是局部给药也可能导致LAST，特别是在以高剂量应用于粘膜时（如清醒插管气道给药）。已报道多例口服粘性利多卡因后LAST病例。EMLA乳膏和外用丁卡因也可导致LAST。由于更大和更快的血浆摄取和全身吸收，在富血管部位使用局麻药会增加LAST的风险。这些部位包括肿胀麻醉（整形外科手术中使用的一种局部麻醉形式，将稀释的麻醉溶液注入皮下组织）、肋间阻滞、尾部/硬膜外麻醉、筋膜间腹壁平面阻滞、腰大肌隔室阻滞、坐骨神经阻滞和臂丛神经阻滞和宫颈阻滞等。一项针对>25,000次周围神经阻滞的大型注册研究表明，超声引导与LAST风险降低相关（OR0.23，CI 0.088–0.59，p = 0.002）。超声引导可以减少实现成功阻滞所需的局麻药量，并减少不明血管内注射的次数。有关LAST的危险因素列表，请参阅表2。

表 2-LAST危险因素

药理学：特定药物，给药量，CC:CNS比

患者方面：极端年龄，患者体型小，女性，妊娠，慢性营养不良状态，严重的急慢性终末器官疾病/功能障碍（心脏、肾脏、肝脏、CNS），酸中毒（代谢 +/- 呼吸），缺氧

给药方面：给药技术（局部<注射），部位，注射部位的血运情况，血管内注射

临床表现
患者可能出现多种症状（表3），但时间进程取决于注射部位（即，动脉内、静脉内、皮下等）、注射量以及所用药物的CC:CNS 比。大约 25% 在注射后 1 min内出现症状，22% 在1-5 min内出现症状，10% 在 6-10 min内出现，20% 在 11-30 min内出现。在不慎血管内注射的患者中，症状通常会在 5 min内出现。对于全身注射LAST的患者，症状通常在20-30min内出现。然而，已经有报道发病时间的变化，一项研究指出 30 min后有 22%会发生LAST，而另一项调查报告称，23% 的患者在 60 min后表现出最初的体征和症状。中枢神经系统毒性是最常见的初始表现，约 80% 的患者可出现；在各种CNS毒性表现中，高达 68% 的患者会出现癫痫发作。几乎一半有症状的患者会同时出现 CNS 和心血管症状，而大约 10% 的患者只会出现心血管症状。

表3-LAST的体征和症状[td]

一般体征和症状	中枢神经系统体征和症状	心血管和呼吸系统体征和症状
恶心/呕吐耳鸣金属味口周麻木颤抖虚弱/头晕	视力模糊言语不清癫痫昏迷精神状态改变（从激动到反应迟钝）	极端血压（低血压和高血压）心动过缓和心动过速房室传导阻滞和束支传导阻滞恶性心律失常急性呼吸衰竭（由于精神状态改变）心脏骤停

早期症状可能包括金属味、口周感觉异常、视力/听力变化、头晕、构音障碍、味觉障碍、肌肉抽搐、激动、幻觉和精神状态改变（表3，图1）。多达三分之一的病例将进展为伴有心律失常和/或低血压的显著心血管表现，而 20% 的LAST患者有孤立的、不太严重的心血管症状。心血管特征比较宽泛，包括传导障碍（房室传导阻滞和束支传导阻滞）、心律失常、低血压或高血压，以及心脏骤停（通常是心搏停止）。心律失常包括心动过缓（伴或不伴房室传导阻滞）和室上性心动过速；也可发生室性心动过速（有或无脉搏）和心室颤动等恶性心律失常。严重的LAST可在数分钟内迅速发展为心动过缓和低血压，然后进一步发展为恶性心律失常和心脏骤停。

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图 1-利多卡因毒性和血清浓度的体征和症状

急诊处理
LAST的急诊处理包括早期识别、确保充足的氧合和通气、治疗癫痫发作和心血管对症支持治疗（表4、表 5、图2）。作为确保适当治疗的一种手段，美国区域麻醉和疼痛管理协会(ASRA) 2020LAST检查表提供了一套专门的处理建议。有关已知或疑似LAST患者的潜在干预措施列表，请参阅表 4 。

表 4-LAST患者的一般处理注意事项

一般治疗：识别相关反应，20%脂肪乳推注/输注

癫痫发作：苯二氮卓类药物
气道和呼吸：氧合和通气，早期气管插管
低血压：等渗静脉液体补液，血管加压药（去甲肾上腺素）
心律失常：胺碘酮，心脏电复律/除颤
心脏骤停：标准治疗，肾上腺素推荐较低剂量（推注剂量 ≤1 μg/kg)
避免这些干预：标准推注剂量肾上腺素、标准剂量丙泊酚、钙通道和β受体阻滞剂、普鲁卡因胺和利多卡因

表 5-20%脂肪乳应用于LAST的适应症、剂量和给药方法

适应症：癫痫发作、恶性心律失常、低血压、心脏骤停
给药：>70kg时首先静脉推注100 mL（2-3min），然后输注200-250mL（15-20 min）；≤70kg时首先静脉推注1.5 mL/kg （2-3min），然后输注 0.25 mL/kg/min

注意：20%脂肪乳可在心脏骤停期间给药，如持续存在严重毒性表现，可重复推注两次并输注速度加倍。

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中重度LAST的一般治疗方法包括标准复苏，需注意额外使用20%脂肪乳和使用低剂量肾上腺素。处理的第一步是识别其发生。当然，细微的症状和体征会使早期诊断变得具有挑战性。如果怀疑 LAST，应停止注射。应获得一般复苏设备和用品并将其放置在一边，必要时应给氧疗。缺氧和酸中毒（代谢性和呼吸性）都可以增强毒性，增加毒性的可能性和影响，并延长LAST；如果可能的话，这些问题必须在临床医生的能力范围内加以解决。如果气道受损、氧合受损和/或通气不足，则建议早期气管插管和机械通气。如果患者癫痫发作，应给予苯二氮卓类药物；如果在初始治疗后癫痫发作持续存在，则应在短时间内给予后续剂量的苯二氮卓类药物，直至达到最大剂量。如果患者持续发作，可使用小剂量丙泊酚或氯.胺.酮，必要时气管插管。

若患者出现低血压，则开始晶体液静脉液体复苏，如血压仍然低，则适当使用去甲肾上腺素。在室性心动过速或室颤患者中，一线治疗为胺碘酮，应避免使用利多卡因等钠通道阻滞剂。心脏电复律和/或除颤应根据心电图提示进行使用。在与LAST相关的心脏骤停患者中，肾上腺素剂量应减少至<1μg/kg，因为全剂量（即肾上腺素 [1:10,000] 1 mg IV）会增加恶性心律失常的风险。值得注意的是，肾上腺素剂量的推荐是基于动物研究，最佳肾上腺素剂量仍然未知。此外，应避免使用血管加压素、钙通道阻滞剂和 β 阻滞剂，因为它们会加重低血压。对于难治性心脏骤停的患者，可能还需要体外膜肺氧合(ECMO) 和/或气道干预。

LAST治疗的一个关键药物是20%脂肪乳（表5），其作用机制尚不清楚。20%脂肪乳被认为充当脂质池，可从目标组织中去除局麻药并将其输送到其他身体部位进行解毒。20%脂肪乳可通过增加肌细胞的细胞内钙来改善钠通道功能并增强肌力。20%脂肪乳还能改善线粒体代谢和脂肪酸加工。然而，许多评估LAST治疗的 20%脂肪乳的文献主要包括患者对其他心脏生命支持疗法没有反应的病例报告，其他主要文献支持还包括了动物研究。

20%脂肪乳应用于与LAST相关的癫痫发作、严重心脏毒性（例如，血流动力学损害心律失常、低血压、心脏骤停）的患者，并且可用于心脏骤停期间。具有轻度 CNS 毒性（例如，口周感觉异常、视力/听力改变、头晕、构音障碍、味觉障碍、肌肉抽搐）的患者通常不需要使用20%脂肪乳进行治疗，但应接受支持治疗并密切监测症状进展。

根据 ASRA建议，20%脂肪乳应在2-3min内静脉推注，随后根据理想体重在15-20min内输注。对于>70kg的患者，ASRA建议在2-3min内静脉推注100mL，然后在15-20 min内静脉输注200-250mL。对于<70kg的患者，2-3 min推注1.5 mL/kg，然后是 0.25 mL/kg/min静脉输注。如果患者在接受推注后2-3min仍有持续的心血管不稳定，则可以每 5min重复一次推注。美国医学毒理学会 (ACMT) 和大不列颠及爱尔兰麻醉师协会 (AAGBI) 建议对所有患者推注1.5 mL/kg脂肪乳。如果20%脂肪乳推注和输注后显著得到改善，输注可减少至0.025 mL/kg/min。然而，如果不稳定再次出现，根据 ACMT 指南，可给予另一次推注，或输注增加到0.25 mL/kg/min。值得注意的是，丙泊酚不是20%脂肪乳的合适替代品，因为丙泊酚是在10%脂肪乳中制备的，可能导致心血管抑制。20%的脂质乳还含有蛋黄磷脂和大豆油，因此不应将其用于对这些物质中的任何一种过敏的患者。

预防
有几种策略可以降低LAST风险。局麻给药前回抽是确保药物不会直接误入血管内的关键。注射前，应根据使用的特定局麻药计算最大剂量，目标是提供最低剂量的局麻药，以达到所需的麻醉持续时间和程度。体弱、肌肉量减少、孕妇、老年人、婴儿、尿毒症和严重心力衰竭患者的最大剂量应减少（减少约10-20%）。值得注意的是，在超重患者中，应使用理想体重来计算最大允许剂量。如果可能，最好使用CC:CNS比较高的局麻药（罗哌卡因和左布比卡因）。将肾上腺素与局麻药结合使用可能是有益的，因为直接血管内注射会增加心率（每min增加>10次）和收缩压（增加>15 mmHg）。如果观察到心率和血压显著增加，则可能是血管内注射，并且可能会发展为LAST。超声可以通过提高药物注射的准确性、减少所需的总剂量、可视化解剖区域有穿刺风险的血管以及评估潜在的血管内注射（如果目标结构中的视觉扩散不存在）来降低区域阻滞中LAST的风险发生。进行区域阻滞时，局麻药应以3–5mL等分使用，然后在重复注射前暂停30–45秒（一个循环时间）。这可以允许在进一步给药之前检测过量剂量。同样，注射前间歇性回抽有助于识别无意的血管内注入。

结论
本文为急诊临床医生处理LAST患者提供了知识更新。LAST是一种可能危及生命的局麻药使用并发症，可能会在急诊科中遇到。患者最常出现CNS和心血管症状和体征。那些处于极端年龄或器官功能障碍的人面临更高的风险。无意的动、静脉注射，以及重复剂量和更高剂量的局麻药与发生LAST的更大风险相关。早期识别和干预，包括支持治疗和静脉给予20%脂肪乳是主要的治疗方法。使用超声引导、注射前回抽以及使用所需的最小局麻药剂量可有助于降低LAST风险。