临床工作中，经常会遇到急诊手术患者口服抗凝药物(DOAC)，怎么去管理这类患者出凝血，对麻醉医生提出了挑战。下面介绍了一例在接受DOAC（阿哌沙班）治疗的患者紧急主动脉夹层( TAAD)手术的案例。
病例分享
患者男性，67 岁，95 kg，以“右侧严重背痛、视力障碍和行走困难 2 小时”为主诉入院。入院时，患者表现出皮肤灌注不良。查体：右臂无脉搏，上肢血压（BP）不对称（左侧，130/58 mmHg，右侧，58/40 mmHg）和心率 60 次/分钟。I级舒张期心脏杂音，肺部听诊正常。既往史：“高血压”、“心房颤动”、“恢复良好的中风”，并接受美托洛尔 25 mg PO bid、阿托伐他汀 40 mg PO qd和阿哌沙班 5 mg PO bid治疗。相关实验室检测结果如下：血红蛋白137 g/L；血小板计数174 x109/L；乳酸6.3 mmol/L；国际标准化比值 (INR) 1.2，活化部分促凝血酶原激酶时间 (aPTT)30 秒；肌酐105 mmol/L；肌钙蛋白-T（高灵敏度）22 ng/L；和正常的电解质水平。入院时未评估抗 Xa 和 D-二聚体水平。CTA显示：A 型主动脉夹层从主动脉根部延伸至髂动脉下方水平，以及无名和右颈动脉受损。入院后患者被送入重症监护病房 (ICU)。开始进行有创左桡动脉监测，随后静脉输注拉贝洛尔 (45 mg/h)。经胸超声心动图显示，患者仍有恶化迹象，包括右眼视力模糊、难治性背痛和新的严重主动脉瓣关闭不全。于是决定立即进行外科手术。
麻醉过程
入院后 4 小时（最后一次阿哌沙班给药后 9 小时）进行手术。麻醉医生执行标准监测、BIS、脑氧饱和度、平稳快速序列气管插管、超声引导右桡动脉导管和肺动脉导管置入。在鼻咽 (NP) 和肺动脉导管处监测温度。右侧桡动脉血压比左侧低50%。插管后推注氨甲环酸2 g，随后以300 mg/h的速度连续输注，术中经食管超声心动图（TEE）证实了CT检查结果。此外，TEE显示冠状动脉开口有内膜片，舒张期塌陷，导致严重的主动脉瓣关闭不全。同时观察到双心室功能良好，无心包或胸腔积液。入室的ACT124 秒，该团队决定根据ROTEM 在体外循环 (CPB) 复温时的结果指导凝血因子和血液制品的给药。随后，给予 40,000 单位肝素，ACT 为786 秒，在 CPB 期间维持 > 480 秒。外科医生进行了右股动脉切开并进行动脉插管，随后进行胸骨正中切开术和插入腔房管。建立CPB，将患者降温至NP温度18˚C 脑保护策略为左颈动脉插管选择性顺行脑灌注（LCSACP），持续输注丙泊酚60 mg/kg/min，舒芬太尼0.3 mg/kg/h。在低于 28˚C 的低温期间，BIS小于 10，NIRS 大于 40。未使用巴比妥类或类固醇。逆行灌注冷血心脏停搏液用于心肌保护。整个手术完成，DHCA持续时间44分钟，阻断时间119分钟，CPB时间260分钟。
凝血管理及转归
ROTEM、组织因子外源性激活试验 (EXTEM) 和组织因子和血小板抑制剂细胞松弛素 D (FIBTEM) 基于纤维蛋白的外源性激活试验在与 CPB 分离之前35˚C 下进行，结果显示凝血时间延长和最大振幅降低（图 1A）。 CPB停机顺利，需要0.02 至 0.04 mg/kg/min 的去甲肾上腺素输注。CPB 停机后，用 350 mg 鱼精蛋白逆转肝素。 TEE显示升主动脉修复良好，双心室功能良好，主动脉瓣正常，降主动脉假腔缩小。ROTEM 指导的给药是 2,000 单位的人凝血酶原复合物浓缩物 (PCC)，4 g 纤维蛋白原浓缩物，308 mL浓缩血小板（相当于 4 个单位）和 D-精氨酸加压素 20 个单位。剩余的 CPB 循环血(400 mL)和经过处理的细胞保护血 (442 mL) 被输注。凝血管理后获得的 ROTEM 值表明血液静态功能有所改善（图 1B）。
同时，使用局部药物完成手术止血：手术密封剂 (Coseal)和带有凝血酶的止血基质(Surgiflo)。此外，吻合口覆盖有改良的 Cabrol 心包贴片。将Surgiflo注入补片和移植物周围空间以确保在补片缝合完成时止血。关闭胸腔，将患者转入ICU。术中和术后无需其他血液制品，最终术中和（术后最低血红蛋白77 g/L）出院血红蛋白浓度为87 g/L。在33小时后拔管，在 48小时取出胸管，总引流量为 510 mL。术后11天出院，完全康复。
知识拓展
TAAD 手术可能伴有大量失血，而预先存在的凝血障碍可能会加剧这种情况。凝血障碍的病理生理学与组织因子暴露有关，会导致凝血级联反应、血小板和纤维蛋白溶解的激活，这些可以通过 D-二聚体、纤维蛋白原降解产物水平升高和血栓弹性测定异常来检测。弹性测定分析显示 TAAD 患者的反应时间延长和幅度降低，这表明凝血因子消耗。但血液稀释、暴露于 CPB 回路和 DHCA 在由TAAD 引起的外科急症中的围手术期使凝血障碍进一步复杂化。
阿哌沙班是一种快速起效的 Xa 因子 (FXa) 抑制剂。它在1-3h内达到峰值浓度，具有12小时的消除半衰期，显著的蛋白质结合能力 (87%)，肝脏代谢，25% 肾脏排泄，可部分透析 (14%)。阿哌沙班的存在可以通过药物特异性抗 Xa 因子 (AFXa) 检测进行检测。然而，并非所有机构都提供针对 DOAC 的药物特异性 AFXa 或药物水平检测。DOAC 药理学、实验室研究和逆转管理总结于表 1。
546b6b6e1964bee6b958fd1a765ae9db.png (249.26 KB, 下载次数: 7) 2022-7-15 22:49 上传 文献检索在 DOAC 给药的TAAD患者中有15 例病例报告。这些患者的死亡率似乎很高，15 名患者中有 6 名死亡：3 名患者死于术中大出血，1 名未能CPB停机，另1名在术中大量出血后六周死于脓毒症，最后1名在等待手术时出现大量心包填塞死亡。以前的病例报告和指南建议仅在危及生命、关键部位出血或对支持治疗无效的大出血病例中进行实验室评估、最大支持措施和特定逆转剂的给药。如果最后一剂DOAC 在 2 到 4 小时内服用，口服活性炭可能会限制其胃肠道吸收。检测应包括标准凝血曲线（全血细胞计数、INR、aPTT 和纤维蛋白原），抗-Xa/抗-IIa（最好进行药物特异性校准）、DOAC 的血液浓度、D-二聚体水平、血栓弹力图、肌酐和肝功能测试（图 2）。 对于病情稳定的患者，建议采用保守的方法，包括延迟手术直到 DOAC 浓度在安全限度内（<30 ng/mL）。然而，这种方法可能不适用于所有类型的 TAAD 和其他心血管急症（即腹主动脉瘤破裂）。临床医生应仔细考虑延迟 TAAD 手术的风险和益处，因为没有干预的死亡率约为每小时 1%，三天为 50%。 推荐的支持性管理包括入住 ICU、监测和稳定血压、停用干扰止血的药物（DOAC 和抗血小板）、容量复苏和输血（图 2）。活化的凝血酶原复合物浓缩物（PCC）（25IU/ kg)在 ROTEM 上显著改善了3名术前接受阿哌沙班治疗并需要紧急心脏手术（心内膜炎、心脏移植和 TAAD）的患者的系列病例中的凝血时间。PCC 2,000 IU 已被推荐用于 FXa 抑制剂，并被激活 PCC 50IU/kg 推荐用于达比加群。其他非特异性术中措施包括一般凝血优化，如：钙、pH、温度正常化，以及除即时 ROTEM- 外给予抗纤维蛋白溶解剂（氨甲环酸） 使用因子浓缩物和血液制品进行指导的血液和凝血管理。 关于在 TAAD 或其他心血管外科急症患者中使用 DOAC 特异性逆转剂的时间和剂量的信息很少。美国食品和药物管理局已批准使用andexanet alfa 和 idarucizumab 分别用于逆转 FXa 抑制剂和达比加群。Andexanet alfa 是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，适用于因危及生命或无法控制的出血而需要进行逆转抗凝作用的阿哌沙班或利伐沙班服用者，其与 FXa 抑制剂结合的 FXa 重组无活性形式。其起效为2-5分钟，半衰期为1小时，比FXa抑制剂短。andexanet alfa 的推荐剂量是静脉推注 400 mg 或 800 mg，然后根据最后一次给药的时间和手术过程中出血的风险以 8 mg/min 的速度输注 2 小时。Andexanet alfa 降低抗 FXa 活性 (92%)，止血效果良好或优异 (82%)，急性大出血患者血栓事件的发生率为 10%（那些在 12 小时内接受择期手术的患者）排除）正在接受 FXa 抑制剂治疗。未来需要进一步的研究来阐明andexanet alfa 在需要用肝素抗凝的心血管紧急情况中的安全性和相互作用。Idarucizumab 是一种单克隆抗体片段，对游离和凝血酶结合的达比加群具有高亲和力，因此可迅速中和其活性。一个使用达比加群的患者的 TAAD 病例报告描述了术前使用 idarucizumab，没有不良事件。作者没有报告对凝血试验的影响。 一些机构可能没有可用的逆转剂。一种去除不可透析药物（例如抗 Xa）的方法是使用体外血液吸附（CytoSorb、CytoSorbents、Mon mouth Junction, NJ）。吸附器可以串联或平行放置在肾脏置换回路中、CPB 或体外膜氧合装置。最近接受心脏手术的急诊患者的病例报告表明，阿哌沙班、利伐沙班和替格瑞洛有效的 Cytosorb 去除效果良好。需要更多的研究来阐明 Cytosorb 在需要紧急心脏手术的 DOAC 患者中的作用（图 2）。 使用局部止血剂和辅助手术技术可能在此类复杂病例的大出血管理中发挥重要作用。该患者使用了两种不同类型的局部止血剂。Coseal 是一种合成密封剂，由于不含凝血因子，因此被认为是一种非活性止血剂。它直接应用于比较干燥的主动脉缝合线。SurgiFlo 是一种可流动的止血剂，结合了机械和活性剂的特性。将牛心包贴片缝合到主动脉周围区域，该空间充满了 Surgiflo，由于该患者存在凝血障碍，从而产生了局部填塞效果。缝合移植物周围贴片并用 Surgiflo 填充空间，充分控制出血。 总结 ROTEM指导的凝血治疗与适当的手术技术相结合，成功地控制了这一复杂病例中的凝血障碍，无需输注浓缩红细胞、新鲜冷冻血浆或冷沉淀物。麻醉医生在术中管理应结合凝血检测指标，及时输注凝血酶原复合物，同时建议外科医生使用局部止血剂和辅助手术技术，以达到充分止血，减少异体血液输注，降低并发症，促进快速康复。 文献来源：Neira Victor M,Baghaffar Abdullah,Doggett Nathan,et al.Coagulopathy Management of an Acute Type A Aortic Dissection in a Patient Taking Apixaban.[J].JOURNAL OF CARDIOTHORACIC AND VASCULAR ANESTHESIA.2022;36 (6)：1720-1725.
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