卢嘉琪
急重症世界出品
摘 要
肥胖在ICU患者中非常普遍，这带来了许多挑战，其中之一是药物剂量。描述肥胖症药物剂量的高质量数据有限，这可能导致药物剂量策略不是最优的。例如，在以体重为基础的剂量中，不恰当地使用错误的体重会导致超治疗药物浓度和不良药物事件，或亚治疗药物浓度和治疗失败。一个为肥胖患者制定决策的通用框架，描述了一个逐步构建剂量方案的方法。这篇手稿将以这一框架为基础，提供误区和建议，为临床医生在严重肥胖的危重患者做出剂量决定时提供考虑。
关键词：药物剂量；肥胖；重症患者；药物不良事件；药代动力学
引言
肥胖症的药物剂量是具有挑战性的，因为在这一人群中缺乏观察到的药代动力学变化，以及高质量的数据来指导临床医生。肥胖的定义是体重指数(BMI)≥30kg /m2，并可细分为1级(BMI 30-35 kg/m2)、2级(BMI 35-40 kg/m2)和3级(BMI≥40 kg/m2)。3级肥胖通常被称为严重肥胖(以前称为病态肥胖)，这是最大的挑战，因为在药物产品说明书上批准剂量的研究中纳入的患者很少。然而，药物剂量通常不是根据BMI，而是根据体重来制定的。体重和药代动力学参数(如分布体积和清除率)之间的关系是复杂的，因为大多数药物不是根据总体重(TBW)，而是根据一些其他的体重指标，如理想体重(IBW)，瘦体重(LBW)或调整体重 (表1)。每一种体重指标都提供了脂肪量与无脂肪量的独特表征，这增加了该人群在制定剂量方案时的复杂性。
| 大小描述指标 | 定义 |
| 体重指数（BMI） | 根据身高和体重估计体脂 |
| 瘦体重(LBW) | 根据方程式或诺模图估计无脂肪质量。LBW似乎是用于肌酐清除量估算的最准确的重量单位(除非产品标签另有说明)。LBW的计算方法为：LBW男性（kg）=(9270×实际体重kg)/(6680+(216×BMI))LBW女性（kg）=(9270×实际体重kg)/(8780+(244×BMI)) |
| 理想体重(IBW) | 使用基于身高和性别的方程估计无脂肪质量。公式是有限的，因为他们没有考虑到与肥胖相关的额外瘦体重。IBW的计算方法为：IBW男性（kg）= 50kg+ (0.91 ×[身高cm−152.4])，或50kg+ 2.3(英寸>60)IBW女性（kg）= 45.5 kg + (0.91 ×[身高cm−152.4])，或45.5 + 2.3(英寸>60) |
| 调整后的体重 | 根据公式估计的无脂体重，试图考虑到与肥胖相关的额外瘦体重。他们通常使用与TBW和IBW差异相关的校正因子，最常见的校正因子为0.4。调整后的体重计算如下：IBW(kg)+0.4(TBW(kg)-IBW(kg)) |
据预测模型估计，到2025年，全球约13%的成年人口肥胖，男性和女性的肥胖患病率将分别达到18%和21%。这些数据促使临床医生在为肥胖患者构建剂量建议时提高了警惕，特别是在危重疾病的背景下。例如，不适当地将TBW用于基于体重的剂量可能会导致剂量过大，并增加药物不良事件的风险。相反，不适当地使用IBW会导致治疗剂量不足，并增加治疗失败的风险。不幸的是，缺乏高质量的数据或来自行业的以产品说明书中推荐剂量为形式提供的指导。事实上，一项研究回顾了成人重症监护病房(ICU)中100种更常用的注射药物的说明书。在按体重给药的药物中，只有30%的药物有一个特定的体重描述符(例如，TBW, IBW)。只有21%提供了被认为最低限度的信息。此外，在许多临床试验中，肥胖患者的代表性很大程度上偏低，这使得很难将研究中使用的剂量建议外推到床旁应用。
肥胖与脂肪组织质量、瘦体重、器官质量、血容量和心输出量的增加有关。肥胖可以对药代动力学变量有实质性的影响，特别是分布和清除率的体积。分布体积是一个理论参数，用来描述药物将分布到的腔室的大小。分布体积小的药物通常是亲水性的，在脂肪组织中的分布有限。分布体积大的药物往往更具亲脂性，并分布到脂肪组织或身体其他区域。关于清除率，肥胖与肾脏体积的增加有关，但它对清除率的影响是可变的。无论如何，任何观察到的净空增加通常与TBW的增加不成正比。
在严重肥胖(如BMI≥40kg /m2)的情况下，建议临床医生在制定这一具有挑战性人群的治疗方案时使用一个通用的给药框架(图1)。在这篇文章中，我们提供了10条指南，描述了重症肥胖症患者的用药剂量的误区与建议，以配合这个框架。这些误区与建议的顺序和排列并不代表任何类型的等级顺序。
图1. 严重肥胖危重患者决策的一般框架
1. 误区：对所有药物使用相同的重量计量大多数药物的产品信息不包含肥胖症的剂量信息，因为这不是FDA批准的说明书的要求。在产品说明书中没有可供选择的定义的情况下，临床医生必须假定在产品说明书中可用的术语“体重”指的是TBW。虽然对于最适合用于药物剂量的体重，特别是基于体重的药物剂量方案，存在分歧，但普遍观点是，对于更严重形式的肥胖患者，TBW不是首选的体重描述符。这是因为体重和药物药代动力学之间的关系通常是非线性的。我们建议根据用药情况和遇到的肥胖程度来计算剂量的体重。虽然对具体建议的完整审查超出了本手稿的范围，但本文提供了几个建议。
2. 误区：假设估计理想体重和瘦体重的公式产生类似的值IBW的公式是基于这样一个假设：对于给定的身高和性别，存在理想的体重。因此，通常认为IBW是无脂体重的代表或瘦体重(LBW)的替代品。然而，IBW的方程没有解释随着脂肪量的增加而出现的瘦体重的增加。它只是身高与体重的线性变换。此外，IBW不考虑身体成分的差异。使用Janmahasatian等人提出的公式，更准确地表示无脂体重是LBW。有了这个方程，LBW随着体重的增加而继续增加，并更好地反映了随着脂肪量的增加而出现的精瘦、代谢活跃的组织的增加。IBW方程没有观察到这一点，因此将其用作LBW的替代品可能会导致低估无脂质量和相应的药物剂量。一项评估氨基糖苷类药物剂量的研究将TBW、IBW和LBW作为权重指标与分配体积指数进行比较。只有LBW对所有重量层的分布体积进行了标准化。如果测量的LBW的某种形式不容易获得，我们建议使用Janmahasatian等人提出的公式，该公式使用计算机程序或自动电子表格计算，以将计算错误的风险降至最低。如果LBW不能整合到电子健康记录中，调整后的体重将是最合适的替代方案。
3. 误区：对于可以快速滴定见效的药物来说，假设体重并不重要虽然在重症监护病房中使用的许多药物可以迅速滴定达到效果，但选择正确的体重标准(用于基于体重的剂量)以尽量减少与初始剂量和剂量滴定有关的不良反应是很重要的。例如，丙泊酚通常以5μg/kg/min开始，并滴定以维持轻度镇静水平。对于5 ' 11″，150 kg的男性患者，起始剂量(未与体重挂钩)根据IBW为375 μg/min，根据调整体重为525 μg/min，根据TBW为750 μg/min。然而，丙泊酚的药代动力学研究表明，TBW和清除量之间存在非线性关系，因此最好使用替代的重量测量方法。在本例中，使用错误的体重将导致剂量差异高达2倍，增加了不良心血管副作用的可能性。当这些不良事件发生时，临床医生可能会感到有必要停用药物，并开出非首选的替代药物，如苯二氮卓类药物。此外，使用不适当的重量(即TBW)可能会导致最大剂量超过产品说明书中列出的或大多数临床医生接受的剂量推荐(推荐为80μg/kg/min)。具体地说，在上述例子中，以TBW为基础的80μg/kg/min将导致12,000μg/分钟的非重量指数剂量。当回归到更合适的体重指标时，使用IBW的剂量为160 μg/kg/min，使用调整后的体重的剂量为114 μg/kg/min。
4. 误区：假设肥胖只需要调整分布在脂肪组织中的亲脂性药物的剂量通过体外测试程序(如高压液相色谱保留指数和辛醇-水分配系数(LogP))确定的药物亲脂性对肥胖患者的药物剂量有重要意义。特别是，药物的亲脂性是影响其分布体积的主要因素，因为亲脂药物在脂肪组织中的分布不成比例。这种亲脂性药物分布体积的增加而不伴随清除量的改变将导致药物半衰期延长，达到稳定治疗浓度的时间更长。这一概论掩盖了一些药物在肥胖患者用药剂量方面的药代动力学的复杂性。例如，地高辛在没有肾衰竭的患者中有6 ~ 7 L/kg的大量分布，但该药物似乎主要分布在瘦肉组织中，因此其分布和清除率在正常体重和肥胖受试者中没有本质差异。即使对于不是亲脂性的药物，由于肥胖患者脂肪组织的增加而导致的瘦组织的增加，通常也会增加分布和清除量。这种与肥胖相关的瘦组织增加是Cockcroft-Gault等肾小球滤过率估计公式在调整体重后表现出比理想或实际情况(假设没有慢性肾脏疾病)更好的原因。使用Cockcroft-Gault方程估计的药物清除量的增加将转化为肥胖症患者与相同身高的正常体重受试者相比，需要增加肾脏消除药物的剂量。我们建议咨询临床药剂师，审查药物配置文件和剂量，以确定是否有必要对肥胖患者进行修改。
5. 误区：在评估药物浓度的实际患者队列研究中，优先考虑高于目标达标值的药代动力学特性分布体积和清除量是最能描述药物在体内分布的两个药代动力学参数。当单剂给药时，分布体积是最有影响的参数，例如负荷量。在描述维持剂量时，清除量更相关。一般来说，分布体积较小的药物在脂肪组织中分布较差，因此比起分布体积较大的药物，受肥胖影响较小。然而，清除和肥胖之间的关系要复杂得多。当考虑到肥胖者和非肥胖者之间存在的体积分布和清除量的差异时，应该检查剂量比例。虽然这可以提供有关预期药物处置的有用信息，但药物动力学特性并不总是预测药物浓度。例如，万古霉素的药代动力学数据显示，TBW和清除量之间的相关系数为0.948。在这种情况下，剂量比例的存在将意味着TBW将是维持剂量的最合适的重量度量。然而，根据药代动力学特性，评估产生目标浓度所需的万古霉素剂量的研究报告的日剂量远低于预期。在一项研究中，基于TBW的万古霉素剂量为20-25 mg/kg/day与较高的达标几率相关；显著低于肾功能正常患者的通常剂量(30-45 mg/kg/day)。第二个例子是氯.胺.酮。氯.胺.酮是高度亲脂性的(log P，3.1)，分布体积大，清除快。这些药动学参数将有利于基于TBW的剂量，但氯.胺.酮有一种活性代谢物，其效力约为母药的三分之一，消除较慢。重复给药或连续输液预计会出现蓄积。出于这些原因，建议使用除TBW以外的体重计量(即调整后的体重)。我们建议临床医生在制定肥胖人群的给药方案时，同时考虑临床和药代动力学数据，认识到根据药代动力学曲线做出的概括是有例外的。
6. 误区：寻求与用于测量准确重量的方法的一致性，并且一旦开始就不要改变用于剂量计算的重量考虑到有记录的体重的不准确性，能够准确和一致地测量患者体重的医疗设备在ICU环境中是必要的。用于药物剂量计算的权重一旦被测量并上传到电子健康记录中，就不应根据随后的测量进行更改，除非发现该值是虚假的，具有较大的误差，如小数点位置错误。这对于滴定有效的连续输液尤其重要。一旦稳定下来，改变计算的权重将导致合成剂量的变化，并可能增加发生ADE的风险。例如，体重90公斤的创伤患者开始使用丙泊酚，丙泊酚滴定到50μg/kg/分钟，以维持达到的轻度镇静水平。几天后(经过容量复苏和大量输血)，患者的TBW增加到110公斤。如果用于计算的权重被更改，所产生的剂量将不适当地增加约22%，这可能导致比预期更深的镇静水平。体重波动在ICU环境中很常见，试图对药物剂量进行相应的改变，就像基于体重的剂量方案所发生的那样，将是耗时的，并且只会增加剂量计算错误或不良影响的可能性。
7. 建议：在评估文献数据以辅助给药时，要验证某个患者的体重是否在临床试验中得到了很好的体现大多数药物剂量来源于在正常体重患者中进行的药代动力学研究，这些研究没有解释肥胖所遇到的药代动力学变异性。此外，临床试验往往促成循证指南中的推荐，但严重肥胖患者并不能很好地代表这一点。这导致了在为重症肥胖症患者构建床边治疗方案时的信息空白。鼓励临床医生在评估数据对肥胖患者的概括性时，评估患者的人口统计数据，特别是当他们与体型指标相关时。如果一项研究很好地包含了相关患者，那么推荐的剂量方案应该是合适的。必须强调的是，中位数报告的最大值仅意味着一个患者具有特定的体重或BMI，因此在个别患者体重接近这些极限值的情况下需要谨慎。报告研究中的四分位数范围可能会更好地解释包容性和概括性。
8. 建议：在没有临床试验的情况下评估药物的剂量比例当存在更严重的肥胖形式(如2级或3级)的患者在评估药物剂量对临床重要结果的影响的临床试验中没有很好的代表性时，临床医生通常必须从药代动力学研究的推断中得出给药方案。理想情况下，这些药代动力学研究的受试者将包括肥胖者，允许评估剂量比例。如果重要的药代动力学参数，如药物的分布体积和清除率与患者体重成比例增加，则该药物表现出剂量比例。例如，假设一种药物在正常体重受试者中平均为75kg，其分布体积为50升，清除率为100ml/min。如果药物呈剂量比例关系，同样的药物在身高相近但体重150kg的受试者身上的分布体积为100升，清除率为200ml/min。换句话说，体重150kg的受试者需要两倍的药物剂量才能达到与正常体重受试者相同的参数值(以及可能类似的治疗效果)。从另一个角度来看，当总重量增加任何一个给定的百分比时，未调整的(即没有按重量调整的参数，如mg/kg)分配体积和间隔值也增加相同的百分比。由于分布体积和清除率是独立的参数，它们中的一个、两个或两者都可能表现出剂量比例。值得注意的是，大多数为危重患者开出的药物，例如那些通常用于支持治疗的药物，并不表现出剂量比例。当没有观察到剂量比例时，应使用总重量以外的重量度量来计算基于重量的剂量，例如调整后的体重、LBW或IBW。
9. 建议：根据TBW，平衡使用较大剂量或按体重计算的剂量的益处与不良药物事件的风险制定肥胖药物剂量的最后一步是评估较大剂量可能发生的药物不良事件的风险。例如，对于一些药物，如镇静剂或阿片类药物，使用可以快速滴定见效的较小剂量可能会更安全。这在不使用机械通气或有其他不良反应危险因素(例如，高龄、终末器官衰竭等)的患者中尤为重要。相比之下，对于一些药物来说，剂量不足的风险可能会取代不良反应的风险。例如，依托咪酯通常在神经肌肉阻滞剂之前使用，用于快速程序插管。依托咪酯的分布体积很大，肥胖患者可能会出现剂量不足，这可能导致患者在伴随麻痹时意识不清。
10. 建议：在肥胖患者中，不适当的针头长度更有可能改变肌肉注射与皮下注射药物的药代动力学注射途径适用于无法口服或插管给药的危重患者。静脉注射的优点是避免了与其他注射途径相关的药物起效延迟，这在需要快速达到药物血药浓度时特别有利。然而，在某些情况下，其他注射途径是重要的给药选择，如低分子肝素（依诺肝素）通过皮下注射延长作用时间，或由于静脉途径不可用，咪达唑仑通过肌肉注射治疗癫痫持续状态时。与皮下组织相比，肌肉的血流量更大，因此大多数药物吸收速度更快。对于肥胖患者，由于组织深度的不同可能改变吸收模式，针头长度成为肌肉内和皮下给药的重要考虑因素。虽然研究表明肥胖在皮肤(即表皮和真皮)厚度上没有临床上的重要差异，但皮下组织厚度与体重指数成比例增加。因此，有意皮下注射导致非预期肌肉内给药的可能性在肥胖患者中降低，而有意肌肉内注射更有可能导致非预期皮下给药，特别是在使用较小针头长度的情况下(例如<25mm)。对于肌肉注射，可以使用合适的针头长度进行指导。
11. 结论这些概论代表了与极端肥胖危重患者用药有关的常见误区或建议，这些误区或建议可能伴随着这一人群的决策框架。药物剂量应根据存在的药代动力学变异性进行个体化，以最大限度地提高治疗效果，同时将不良反应降至最低。临床药剂师可以在制定这一人群的给药方案方面发挥重要作用。
来源：Journal of Critical Care 71 (2022) 154105
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