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临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，我们应该综合评估患者的血栓和出血危险，那么我们应该如何评估这样的患者，以及怎样给外科医生合理的建议呢？
本期微学堂采用问答形式，根据最新循证依据，逐一解读麻醉医生在临床工作中遭遇华法林的常见疑问。
问答一：华法林的作用机理
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Χ需经过γ-羧化后才能具有生物活性。而这一过程需要维生素 K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其 2,3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。
此外，华法林还因可抑制抗凝蛋百调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素 K1拮抗。香豆素类药物还可以于扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常。
图 1华法林的作用机制及代谢酶
问答二：华法林的药代动力学
华法林是两种不同活性的消旋异构体 R 和 S 型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高。口服90 min 后血药浓度达峰值，半衰期 36~42 h。在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。在肝脏中，两种异构体通过不同途径代谢。
问答三：华法林的抗凝强度
PT 反映凝血酶原（因子II）、因子VII、因子Χ的抑制程度。
在华法林治疗最初几天内，PT 主要反映半衰期为6 h 的凝血因子Ⅶ的减少。随后，PT 主要反映凝血因子Χ和因子Ⅱ的减少。通过测定凝血酶原时间（PT）来确定华法林药效是否消退，不同机构之间采用INR对PT进行标准化。
华法林最佳的抗凝强度为 INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。
不建议低强度 INR < 2.0 的抗凝治疗。在 VTE 和房颤患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示 INR < 2.0 时房颤并发卒中的危险明显增加。
问答四：围术期遇到华法林，何时停用？
华法林可阻断凝血因子产生过程中依赖维生素K的步骤，它通过抑制凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的功能来破坏凝血。
如果需要停用华法林，通常在择期手术之前5日停药（即，术前6日时最后一次给药），并尽可能在术前1日检测PT/INR。如果INR>1.5，可给予患者低剂量口服维生素K（如，1-2mg）以加速PT/INR的正常化，并在第2天复查。在INR≤1.4时进行手术。
对于拟行高出血风险的手术(例如颅内、脊髓、泌尿系手术)或需要椎管内麻醉的患者，维持INR在正常范围内特别重要。
华法林的停药时机取决于其生物半衰期（36-42小时）和观察到停药后PT/INR恢复至正常范围所需时间（如停药2-3日后INR降至＜2，4-6日后正常）。接受高强度抗凝(INR 2.5-3.5)的患者及年龄较大患者的INR恢复正常的时间可能更长。对于需要INR更快恢复正常的操作，可能需要另外采取措施来积极逆转抗凝作用。
停药会导致几日时间内抗凝药物未达治疗剂量。例如，据估计如果在术前5日停用华法林并在术后尽早恢复，患者会有8日左右INR处于亚治疗范围(术前4日和术后4日)。因此，对于血栓栓塞风险高或非常高的患者，可能适于应用桥接药物。
问答五：停用华法林后，该如何进行桥接？
桥接抗凝是为了尽量缩短患者的无抗凝间期，从而降低围术期血栓栓塞风险，但这需要与减轻术后出血风险的重要性相平衡。
需要桥接治疗的主要情形包括：
（1）3个月内发生脑栓塞或全身性栓塞事件；
（2）二尖瓣机械瓣置换；
（3）主动脉瓣机械瓣合并其他的卒中危险因素；
（4）房颤患者合并很高的卒中风险；
（5）在3个月内发生过静脉血栓栓塞；
（6）既往长期使用抗栓药物，停药期间曾发生血栓栓塞事件；
（7）冠状动脉支架置入后一定时限。
常用的桥接治疗药物是肝素或低分子肝素。由于低分子肝素使用方便，且不需要频繁监测凝血功能，目前在临床上更为常用。
桥接治疗可以单独在术前或术后进行，也可同时进行。
对于一般的房颤患者，无需常规桥接治疗。如患者血栓栓塞事件发生风险很高(如CHA2 ds2- VASc评分6分)，则应于术前和术后均进行桥接治疗。
对曾发生静脉血栓栓塞事件的患者，如需在急性发作的1个月内手术，需要在术前和术后均进行桥接治疗。发作超过1个月的患者，一般仅于术后桥接。
如果患者有较长时间无法口服药物(如，术后肠麻痹)，或是患者在前次围术期停用抗凝药期间出现过血栓栓塞事件，可能也适合采用桥接药物。这种做法是基于专家意见，尚未在临床试验中正式评估。
桥接治疗从原有抗栓药物停用、药效减退开始，直到患者术后止血充分、已恢复原有抗栓药物使用并达到停药前药效为止。
问答六：冠状动脉介入和器具植入术的患者，华法林是否停用？
在接受 PCI 治疗的患者中，有5%~10%长期服用华法林。
目前，国外指南对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前 5d停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。
欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处理策略差异很大，约 60%的医生采取桥接治疗。
近年来研究发现，不停用治疗强度的华法林，而直接进行冠状动脉造影或 PCI是安全的，但是缺乏大规模的 RCT 研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，而同时使用糖蛋白 Ⅱ b/Ill a 受体拮抗剂者出血增加。
同样，对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较低。
问答七：术后何时恢复华法林使用？
如果没有可能增加出血风险的意外手术事件，并且患者摄入了充足的口服补液，一般在术后12-24小时恢复华法林，通常在术后当晚或手术次日晚间恢复给药。术后剂量与术前剂量相同。
在围术期恢复华法林后，需要5-10日才能达到充分抗凝效果，即INR>2。因此，在这期间一般会对血栓栓塞风险非常高的患者和部分风险高的患者使用肝素桥接。
问答八：何为评估血栓风险的CHA2DS2-VASc评分、CHADS2评分？
问答九：肝素桥接，剂量如何选择？
治疗剂量 – 治疗剂量（也称为“全剂量”）适用于有潜在动脉血栓栓塞来源（如，心房颤动、植入了机械心脏瓣膜）或近1月内曾发生VTE的患者的桥接抗凝。
常用方案包括依诺肝素1mg/kg、一日2次皮下注射，或者达肝素100U/kg、一日2次皮下注射。
中等剂量 – 如果患者有心房颤动或近1个月内发生VTE而需要桥接抗凝，但更需要注意出血问题，可能适合中等剂量抗凝。
常用方案是依诺肝素40mg、一日2次，或者达肝素5000U、一日2次皮下注射。
预防剂量 – 预防抗凝剂量（也称“低剂量”）
一般不用于心房颤动患者的桥接，因为没有证据显示这种情况下预防剂量的肝素可以防止脑卒中。该剂量可能适用于近3-12个月内发生过VTE事件的患者。常用预防方案包括依诺肝素40mg、一日1次，或达肝素5000U、一日1次皮下注射。
问答十：对于紧急或急诊手术，如何逆转华法林？
如需行更紧急或急诊手术/操作，或者要治疗围术期出血，可能需要逆转患者平常所用抗凝药物的作用。有潜在促血栓形成作用的药物应仅用于处理危及生命的严重出血或预期的严重出血（如颅内出血、PT/INR升高情况下的急诊大手术），例如凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、血浆制品和速效逆转药物。
对于需要逆转华法林的患者，应根据抗凝程度(如，PT/INR、临床出血)、手术的紧急性和出血风险来确定合适的逆转策略。
如需半限期（semi-urgent，如1-2日内）逆转华法林，应停药并使用维生素K（如，口服或静脉给予2.5-5.0mg）。
如果需要立即逆转（如，急诊手术或有活动性出血），可使用PCC或血浆制品[如，新鲜冰冻血浆(FFP)和取血后24小时内冻存的血浆(PF24)]，并联合维生素K。值得注意的是，使用这些制品具有致血栓形成风险，应仅在出血危及生命且维生素K拮抗剂造成INR延长的情况下使用。
问答十一：使用华法林期间，还能进行椎管内麻醉/镇痛吗？
华法林作用机制不同于其他抗凝药，无论是在抗凝药停用还是启用时，凝血酶原时间/国际标准化比率(PT/INR)可能都无法准确体现其对凝血因子的影响。
华法林的首剂药效取决于剂量和可能增加敏感性的患者因素，例如，女性性别、高龄、虚弱、肝病或肾病、膳食维生素K缺乏、特定药物等。
如果考虑使用椎管内麻醉作为手术麻醉或术后镇痛，需协调麻醉时机和抗凝管理，使两者都能安全使用。
若术前接受华法林治疗，停药时间需充分，以便椎管内麻醉前凝血状态恢复正常。少数病例（如，为了限期或急诊手术）可能会用逆转剂，如维生素K，或凝血酶原复合物浓缩剂，对于已使用或拟使用华法林的患者，各麻醉学会的椎管内麻醉推荐有明显差异。
对于已停用华法林（最好是提前至少5日停用，即末次剂量在6日前）或者已逆转华法林的患者，若椎管内穿刺或置管时，根据PT处于检测实验室的正常范围内(或以下)或INR≤1.2而证实凝血状态正常，则可能适合脊髓或硬膜外麻醉/镇痛。
对于拟用华法林预防术后血栓的患者，椎管内技术的应用有争议，麻醉学会对该情况下椎管内麻醉及术后硬膜外导管的使用存在分歧。ASRA指南允许在单剂华法林后24小时内进行椎管内麻醉以及在启用华法林术后血栓预防期间留置椎管导管，但ESA和英国指南推荐在术后应用华法林前拔除硬膜外导管。
关于术后华法林血栓预防期间的椎管导管管理，美国局部麻醉学会（ASRA）的推荐，如下：
● 若接受了其他影响止血功能的药物（包括阿司匹林或其他NSAID），应在给予华法林前拔除硬膜外导管。
● 给予单剂华法林的24小时内，抗凝血作用尚未开始，此时可行脊髓或硬膜外麻醉和镇痛或是拔出硬膜外导管，无需证实PT和INR正常。若是给予了第2剂，或距给药已间隔>24小时，椎管内穿刺或置管应前确认PT或INR正常。
● 若留置椎管导管并使用华法林，应每日核查PT/INR。
● 若给予华法林后超过24小时，仅INR<1.5时才能拔除硬膜外导管。
● 对于INR为1.5-3的患者，ASRA没做拔管推荐。只要这些患者在使用华法林期间未联用其他影响止血功能的药物，我们会拔除硬膜外导管，然后监测神经功能24-48小时，或直至INR稳定在期望值为止。
● 若INR>3(很可能超过治疗范围)，推荐留置硬膜外导管的患者暂停或减量华法林，拔管延迟至INR<3时。
● 对于使用华法林的患者，应在硬膜外镇痛期间和拔管后持续24小时密切监测感觉和运动功能。我们建议使用最低有效浓度的局麻药，以便于评估感觉和运动神经功能。
参考文献（部分）：
1.围术期出凝血管理麻醉专家共识协作组. 围术期出凝血管理麻醉专家共识[J]. 中华麻醉学杂志,2020,40(9):1042-1053.
2.中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2013,52(1):76-82.
3.Horlocker TT. Regional anaesthesia in the patient receiving antithrombotic and antiplatelet therapy. Br J Anaesth 2011; 107 Suppl 1:i96.
4.Horlocker TT, Vandermeuelen E, Kopp SL, et al. Regional Anesthesia in the Patient Receiving Antithrombotic or Thrombolytic Therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Fourth Edition). Reg Anesth Pain Med 2018; 43:263.
5.Clark NP, Witt DM, Davies LE, et al. Bleeding, Recurrent Venous Thromboembolism, and Mortality Risks During Warfarin Interruption for Invasive Procedures. JAMA Intern Med 2015; 175:1163.
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作者: 交感神经 时间: 2022-10-4 18:13
非常有用的知识，收藏了
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