生理学
肝是最大的内脏器官和腺体，重约3～4磅（约1.4～1.8kg），由四个不等的叶组成。最大的右叶和左叶被镰状韧带分开。较小的尾状叶和方形叶位于器官的内脏侧，在其他两个叶之间。进一步将肝分成八个部分，所有部分均被一层 薄薄的结缔组织所覆盖，称为 Glisson 囊。
02什么是肝门？
是指进入肝的胆总管、门静脉和肝动脉所在的中央肝门。
03简述肝的血液供应
肝有双重血液供应，约占心输出量的25%。肝总动脉起源于腹腔干（由主动脉发出），并在进入肝之前发出胆囊动脉。尽管肝总动脉仅供应肝总血流量的 1/4，但却负责肝一半的氧供。门静脉由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成，接受消化道、脾、胰腺和胆囊的血液，占肝血流量的75%，但供氧则低于动脉。两个系统相连接的区域称为肝动脉缓冲区（hepatic arterial buffer response，HABR），由腺苷介 导，并具有维持灌注的功能［1］。
04什么是肝窦？
肝窦是指肝内一种开放的孔隙血管或不连续的毛细血管。这种不连续的内皮允许与白蛋白相仿的蛋白质自由通过。肝窦与肝细胞被窦周（Disse）间隙分离。肝窦接受来自肝动脉的富氧血液和来自门静脉 的富营养血液，也是Kuppfer细胞的所在地，该细胞过滤并处理微生物、毒素和抗原。血液从肝窦流入每个小叶（肝的基本结构单位）的中央静脉。中央静脉汇聚成肝静脉，这些肝静脉离开肝并将血液回流入下腔静脉。
05什么是肝腺泡？
肝腺泡是肝的基本功能单位。它形成于门静脉管周围，由小动脉和胆管以及神经和淋巴组织组 成，从门静脉管流出的血液经肝窦流向中央小静脉。根据与门静脉管的接近程度，该血流分为三个循环区。1区的流量最高，而2区和3区的氧气和养分含量依次减少，使3区的肝细胞更容易因循环中断 而缺血。
06什么是门静脉系统？
门静脉系统引流胃肠道血液至肝。从食管远端到近端肛管的血液与脾、胰腺回流的静脉汇合，流入肝的静脉系统。因此，胃肠道吸收的诸多物质经历首过效应，进入全身循环之前选择性代谢和解毒。
07肝有什么功能？
肝的各种功能由肝细胞完成。肝通常与其他系统和器官合作，发挥数百种不同的功能。下面列出了部分主要功能，按内分泌、合成代谢和分解代谢特征排列：
病理生理学
01什么是肝硬化？发展需要多长时间？
肝硬化是各种慢性肝疾病的最终结果，所有这些疾病均会导致不可逆转的肝瘢痕形成，由此产生的纤维化（瘢痕）增加血流阻力，需要更高的灌注压血液才能进入。血流最终青睐于门体系统分流所提供的较低阻力，并开始完全绕过肝（及其行使的功能）。
幸运的是，肝是具有巨大储备功能的器官。仅需20%的肝即可维持正常功能，这就是许多隐匿性肝病需要数年才能表现出体征或症状的原因，也是活体肝移植成功的关键。
02美国肝硬化最常见病因有哪些？全世界最常见病因是什么？
虽然酒精中毒是美国最常见的肝硬化病因，但其只发生在10%～20% 的过量饮酒者身上。乙醇脱氢酶催化的乙醇代谢会导致严重的氧化损伤，从而消耗抗氧化剂并导致肝损伤。病毒性肝炎（特别是B型和C 型）是全世界肝硬化最常见的病因。
03肝衰竭的病因如何分类？
肝衰竭的病因可分为非胆汁淤积性和胆汁淤积 性肝硬化。
急性肝衰竭（又名暴发性肝衰竭）是指既往没有肝病的患者中，在不到26周的时间内，出现新发性脑病和国际标准化比值（INR）升高（≥ 1.5）。半数以上病例归因于药物（通常是对乙酰氨基酚）相关毒性。由于疾病进展迅速，通常并无门静脉高压 和肝硬化的征象。
只有 40% 的急性肝衰竭患者可自行恢复［3］。
05对乙酰氨基酚中毒导致肝衰竭的机制是什么？有哪些方法可改变其临床病程？
成人对乙酰氨基酚的主要代谢途径是葡萄糖醛 酸化。其主要代谢物相对无毒，并排泄至胆汁中。少 量药物通过细胞色素P-450途径代谢为 N- 乙酰对苯醌亚氨（NAPQI），NAPQI 是一种具有高度肝毒性的强氧化剂。超治疗剂量摄入后，由细胞色素P系统产生的NAPQI水平超过了可用谷胱甘肽储备的结 合/失活能力，有毒代谢物蓄积并开始破坏肝细胞。
口服活性炭易与对乙酰氨基酚结合，摄入对乙酰氨基酚后1h内服用具有明显益处。
8h内大量服用 N- 乙酰半胱氨酸（NAC）可显著降低毒性风险，因为 NAC 是谷胱甘肽前体，可增加谷胱甘肽的浓度来结合 NAPQI。
06病毒性肝炎的五种主要类型有哪些？如何传播？慢性感染的比例有多少？
甲型肝炎是最常见的病毒性肝炎（占所有病例的50%），具有高度传染性，主要通过粪-口传播。但美国每年估计有100 名患者死于感染相关的急性肝衰竭［4］。灭活的甲型肝炎病毒（HAV）疫苗可提供10年或更长时间的保护。
慢性乙型肝炎患者占世界人口的5%［5］。90%感染者可从急性感染中恢复，然而 1%～5%的成人仍处于携带者状态。80%～90% 的受感染儿童将成 为携带者。主要传播途径与接触受感染的体液有关。美国疾控中心推荐接种三剂乙型肝炎病毒（HBV） 疫苗，其对婴儿、儿童和暴露前接种的成人保护效力达90%，并且不再建议已完成该系列接种的正常 患者再次注射疫苗加强针。HBsAg和HBeAg血清阳性的女性，垂直传播率约为 90%［6］。
约25%的儿童期慢性感染者和15%的儿童期后慢性感染者，过早死于肝硬化或肝癌，并且多数患者在肝硬化或终末期肝病发作前并无症状［7］。
据估计，1.8%的美国人口携带丙型肝炎病毒 （HCV），提示约75%的急性感染者已转为慢性感染。丙型肝炎一般通过血液传播。从感染到肝硬化或肝细胞癌可能需要几十年，与 HBV 类似。新批准的药物可治愈90%以上的感染，取决于亚型［8］。
丁型肝炎病毒（HDV）仅在 HBV 存在的情况下传播，且以类似方式传播。HDV可与HBV同时 感染而传播或叠加在慢性感染基础上发生传播。所有肝炎感染中，HDV与HBV结合，死亡率最高， 可达20%。
戊型肝炎病毒（HEV）的传播和临床过程均类似于甲型肝炎。但妊娠期间该病更严重，可能导致急性肝衰竭。妊娠晚期急性感染的死亡率接近 20%［10］。
07急性肝炎感染或肝硬化是否增加手术风险？
急性肝炎是择期手术的重要风险之一，易导致高发病率和死亡率。同样，肝硬化（慢性）是非肝手术的主要危险因素。因此，应避免在失代偿状态下进行择期手术，如 INR 增加、脑病或感染。
08什么是布-加综合征？
布-加综合征是由肝静脉血栓形成引起的一种罕见疾病，通常表现为腹痛、黄疸、腹水和肝大。约 半数患者出现高凝状态，与妊娠、真性红细胞增多症、口服避孕药、狼疮抗凝物等原因有关。多数患者药物治疗无效或不能使用药物治疗而需要有创方法介入，例如通过外科手术在血栓周围进行血液分流。不幸的是，许多患者因急性肝衰竭而需要肝移植。
09什么是妊娠急性脂肪肝？
妊娠急性脂肪肝是肝细胞的微血管脂肪浸润， 可能与遗传性脂肪酸线粒体 β 氧化酶缺乏有关［11］， 估计发病率为1/20000～1/7000。妊娠急性脂肪肝症状通常出现在妊娠晚期，伴有恶心、呕吐、黄疸、腹痛和脑病。实验室证据可能显示肝功能指标升高和凝血酶原时间延长。肝活检具备诊断性，无论胎儿胎龄，均应尽快分娩。多数患者可以康复，但英国一项纳入57位女性患者的 研究中，一名需要肝移植，一名发生死亡［12］。
10什么是血色素沉着病？
血色素沉着病是一种常染色体隐性遗传性疾病 （美国纯合子比例为 0.5%）［13］，与肠道吸收增加有关。铁超载导致全身组织，特别是肝、心脏、胰腺和垂体有害物质堆积。女性由于月经来潮，发病率通常较低。血色素沉着病可导致糖尿病、充血性心力衰竭和皮肤色素沉着增加（“青铜色糖尿病”）。实验室检查显示血清铁和铁蛋白增加，转铁蛋白饱和度增加。经肝活检确诊。治疗方法是有计划性放 血。过量摄入乙醇和并存肝病毒感染会恶化疾病进 程，而晚期诊治除了移植外可能没有其他选择。
11什么是 Wilson 病？
Wilson 病（肝豆状核变性）是与铜积累有关的常染色体隐性遗传性疾病，与胆道排铜障碍有关。未经治疗通常致命，多数死于肝病［14］。症状包括广泛的神经功能障碍和肝功能障碍，最终导致肝硬化。最初的检查包括肝功能检测、全血细胞计数和血清铜蓝蛋白，以及眼裂隙灯检查和24 h尿液铜排泄测试。可能在检查中发现 Kayser-Fleischer环，其为诊断评分系统的内容之一，是指角膜周围出现新月形色素沉着。根据疾病严重程度，通常采用青霉胺与铜螯合剂治疗。对于急性肝衰竭或对治疗无反应的慢性肝病Wilson病患者，肝移植可以挽救生命。
12什么是α1抗胰蛋白酶缺乏？
α1 抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin，AAT）缺乏是一种涉及肺和肝的遗传性疾病。美国严重AAT缺乏者数量估计为80000～100000［15］。AAT 是弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和凝血酶的丝氨酸蛋白酶抑制剂。肺中该酶缺乏会因为弹性丧失而导致全腺泡性肺气肿。治疗通常包括输注纯化的人源抗蛋白酶。
AAT 在肝异常积聚引起肝病，并与肝硬化和（或）肝细胞癌的发生有关。终末期肝衰竭患者只能进行移植。幸运的是，一个正常表型的供肝在移植 后会产生和分泌正常的 AAT，可以治愈。
13什么是四氯化碳？
四氯化碳（CCl4）是一种化学物质，既往用于清洁溶剂、制冷剂和灭火器，1970 年被禁止销售， 其代谢生成一种剧毒的代谢物，能引起小叶中心坏死。自从人们认识到 CCl4 是最危险的肝毒素之一， 能够引起急性肝衰竭之后，其使用明显减少。
14什么是门静脉高压？
门静脉高压的临床定义是肝静脉压力梯度升高 至＞5mmHg。发生在门静脉淤血（出现血流阻力） 的环境中，使离开胃和小肠的静脉血通过低压侧支途径返回中心循环。梯度≥10mmHg（称为临床显著的门静脉高压）可预测肝硬化并发症的发生，包括死亡。
这种压力增加导致门体分流，毒素和废物不经肝过滤即进入中央循环，促进脑病的发展。门体分流也可能为胃肠道吸收的细菌绕过肝窦中的 Kupffer 细胞提供了通道［16］。
由于肝动脉血流与门静脉系统血流的相互关系， 门静脉高压导致对肝动脉血流灌注的依赖性增加。
15如何诊断门静脉高压？
如果患者具有已知的危险因素，且临床表现与 诊断一致，则可诊断为门静脉高压。虽然可以直接测量门静脉压，但更常用的评估手段是肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG），可 以将肝窦对血流的阻力引起的压力梯度量化。
通过将导管经右颈内静脉置入肝静脉测量静脉 压，获得游离肝静脉压（free hepatic venous pressure， FHVP），其与腹内压（由于腹水而升高）相关。随后导管球囊充气，楔入阻塞肝静脉，可反映下游门 静脉压力，称为肝静脉楔压（wedged hepatic venous pressure，WHVP）。这在概念上类似于肺动脉楔压， 创建一个远端静态流体柱，反映下游压力。
WHVP 减去FHVP即得到HVPG，近似于门静脉和下腔静脉之间的梯度。正常范围是3～5mmHg。
16什么是静脉曲张？何时会出现问题？
静脉曲张是指扩张的黏膜下静脉，是从门静脉 系统到奇静脉和半奇静脉的低阻力通道，可有效缓解门静脉高压。压力高于12mmHg 通常是静脉曲张破裂的临界压力。
胃底静脉曲张出血相比食管静脉曲张少，但严 重的胃出血更难控制。
静脉曲张破裂出血是失代偿期肝硬化的特征之 一，不幸的是，与肝硬化相关的死亡病例中约 1/3 由静脉曲张破裂出血引起。因此，患者常需要进行内镜检查和治疗，因为 20%～30%的患者将在诊断门静脉高压后2年内出血。最初发病后存活的患者 中，60%会在1年内再次出血［17］。
17急性静脉曲张破裂出血如何处理？
出血可通过束带、内镜下套扎或注射硬化剂治疗。急性出血还应容量复苏、纠正严重凝血障碍并降低门静脉压力。气管插管保护气道。降低门静脉压力的药物包括加压素、生长抑素和（或）奥曲肽。虽然 β 受体阻滞剂可降低门静脉压力，但可能并不适用于失血引起的低血压患者。球囊填塞也是处理突发性静脉曲张破裂出血的有效方法，但可能导致严重并发症，包括食管破裂和误吸。既往以三腔二囊（Blakemore-Sengstaken） 管置入食管，在胃内充气。根据球囊压迫胃食管交界处和减少静脉曲张血流的理论，采用1kg 重量的向上牵引力。如果存在持续出血，尽管有向上的压 力，仍有必要食管球囊充气以直接压迫相关血管。
18什么是肝臭？
它是指呼出气中带有香甜、粪便臭混合的气味。门体分流导致硫醇类直接进入肺部后呼出并在检查中发现。
19健康人群肝在突发性出血中有何作用？
肝在内脏系统中通常发挥贮存血液的作用。健康人群突发血容量降低时，肝能将高达1L的血液重新分配到体循环中。肝功能受损和血流改变情况 下，机体耐受突发大出血的能力减弱。
20门静脉高压如何导致血小板减少？
血小板减少是肝硬化患者的显著特征，与多因素有关。正常情况下，脾内含有约1/3的循环血小板。其中原因之一是血小板通过脾组织的运输时间 较长（10min）。门静脉高压情况下，增加的压力通过脾静脉传回，最终导致脾大。肿大的脾进一步减缓转运，血小板长期暴露在脾组织中会增加其被吞噬细胞破坏的机会［18］。其他相关因素包括酒精中毒 导致骨髓功能抑制，以及肝合成血小板生成素减少。
21肝移植患者肝衰竭的其他常见肝外特征 有哪些（按系统分类）？
22什么是斜卧呼吸？什么是直立性低氧血症？
斜卧呼吸是相对于端坐呼吸，是指直立位时呼吸急促。直立性低氧血症是指处于直立位时出现氧饱和度降低。这一系列症状通常与肝肺综合征有关， 也是右向左分流的证据。
这种临床体征通常既有解剖学的原因，又有功能性原因，极为罕见［21］。前者包括房间隔缺损、卵圆孔未闭或有孔房间隔缺损动脉瘤。不太为人所知的是功能性原因（本例为肝硬化）导致体位改变造成的异常分流，导致下腔静脉血流在心房水平重新分布。直立体位加重右向左分流［22］。
23低白蛋白的原因和后果是什么？白蛋白 在循环中能保留多久？
通常，肝通过调配每日蛋白质产量的15%以维 持循环中的白蛋白在 500g左右［23］。白蛋白的半衰 期约为20天。虽然肝负责生成白蛋白，但低白蛋白 也可能与肾损伤增加或肾衰竭加重有关。
作为渗透压的主要决定因素（80%［24］），低白 蛋白可能影响毛细血管床吸收体液入血的趋势，从 而导致水肿和腹水加重。值得注意的是，白蛋白由于其强大的负电荷，在血浆蛋白结合中发挥重要作用。低白蛋白可能导致部分与血浆蛋白高度结合的药物的游离浓度（代谢活性）更高，例如华法林、 呋塞米、苯二氮卓类和非甾体抗炎药。
24什么是腹水？其如何产生？如何治疗？
腹水是指腹腔积液，可导致不同程度的腹胀。腹水可以是漏出性，也可以是渗出性，取决于病因。检查时通常描述为有“移动性浊音”或“液波震 颤”，通过超声检查确认。
腹水最常并发于门静脉高压。肝硬化患者中常见低白蛋白和体液潴留，均会加重腹水。通常采取限制盐摄入、使用利尿剂（醛固酮拮抗剂）或穿刺治疗。难治性病例可通过手术将腹腔中的液体分流 回静脉循环（LeVeen 分流术），但难治性腹水也是肝移植的适应证。
25什么是 LeVeen 分流？
该手术是通过一个皮下引流管将腹腔液引流至颈内静脉或上腔静脉中，建立腹腔静脉分流，偶尔用于缓解难治性腹水。并发症包括分流术失败、液体过载、轻度弥散性血管内凝血（DIC）或感染。
26什么是原发性细菌性腹膜炎？
原发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial 176 peritonitis，SBP）是指在没有明显传染源的情况下腹腔内的“原发”感染，门静脉高压和腹水患者中常见，常规穿刺时有10%～27%的患者发 生［25］。如果体液中检测发现细菌或大量中性粒细胞 （＞250个 /mm3 ），则可确诊。症状通常包括发热、 白细胞增多、疼痛和不适，但部分患者可能并无症 状［26］。其病因可能与肠壁通透性增加或肝清除门静脉菌血症的能力受损有关。有SBP风险的患者多需要抗生素预防性治疗。
27什么是肝肾综合征？
肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是指急性或慢性肝衰竭患者出现肾功能隐匿性恶化，是肝硬化的常见并发症，部分原因与内脏扩张导致肾灌注下降有关。血管活性介质增加导致的灌注减少可有效模拟肾前性损伤的生理变化。
据估计，肝硬化和腹水患者诊断后1年内患HRS的比例为18%，5年内患HRS的比例为39%［27］。其 属于排除性诊断，肝功能未恢复或未接受肝移植手术，通常意味着患者只有几周的生命［28］。
HRS是一种功能性疾病，HRS患者的肾可作为供体成功用于其他受体，以解决其肾功能问题。
28什么是肝肺综合征？
肝移植患者中高达20%存在肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome，HPS），肝移植也是唯一有效的治疗方法［29］。多数患者最终出现休息和活动时均发生呼吸困难，也可出现直立性低氧血症和斜 卧呼吸。其病因尚不清楚，诊断包括门静脉高压、 呼吸空气时PaO2低于80mmHg 和肺内血管扩张（intrapulmonary vascular dilation，IPVD）。
可利用超声心动图、放射性标记白蛋白扫描或肺血管造影诊断 IPVD。使用手振生理盐水作为造影剂，被肺毛细血管过滤前，造影剂通常会使右心室 出现不透明现象。但如果静脉注射后在左心脏看到 不透明现象，则提示存在右向左心内分流或肺内分流。心内分流时，气泡会在3次搏动之内出现，而肺内分流在注射后3～6次搏动时出现气泡，表明存在 IVPD。
IVPD 中，核扫描显示较大的标记白蛋白分子通 过肺血管床。肺内血管未扩张的状态下，这些分子通常会留在肺血管床中。
29什么是门肺动脉高压？
门肺动脉高压（portopulmonary hypertension， PPHTN）定义为，缺乏其他诱因的患者出现门静脉高压合并肺动脉高压。PPHTN 是由于毒素通过门体分流绕过正常的肝代谢，血管舒张物质和缩血管物质之间不平衡所致。既往认为其是肝移植的禁忌。
5- 羟色胺通常被肝降解，可能与 PPHTN 有关。即使在全身血管阻力较低的情况下，循环中该物质的存在也可能导致肺平滑肌增生和肥大［30］。
经颈静脉肝内门体分流术
01什么是经颈静脉肝内门体分流术？
经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunting，TIPS）通常用于治疗门静脉 高压及其相关并发症，其缩写 TIPS（或TIPSS）更 为常用。
TIPS 通常在介入手术室进行，在门静脉和一支肝静脉之间建立一条降低肝血流阻力的人工通路。该导管的设计是为了减少脾、胃、食管下段和肠的压力，降低静脉曲张破裂的风险。
常通过颈内静脉穿入导丝和导引鞘后进入以下结构：颈内静脉→上腔静脉→下腔静脉→肝静脉，通 过肝实质进入门静脉。
一旦确认了解剖结构和压力，先用血管成形术球囊扩张导管，后放置网状内移植物（支架）。
02TIPS有什么好处？能否代替肝移植？
尽管该手术通常用来暂时缓解失代偿性肝硬化， 但也可作为肝移植的过渡。早期放置TIPS可将1年生存率由接受常规治疗的61%提高至 86%［31］。
植入的支架完全放置于肝内，可以在移植时取出。研究表明，多达90%的TIPS患者静脉曲张出血减少，但其对整体生存是否有益尚存在争议。
03TIPS应采取何种麻醉方式？
作为一种微创手术，TIPS可以在局部麻醉和小剂量静脉镇静的情况下进行。然而，患者往往已经到失代偿脑病的程度，反流 / 误吸风险更高，需要保证气道安全。
04手术的风险有哪些？
对于有经验的外科医生，该手术死亡率为0～2%［32］。重新分布的血流有效绕过肝（肠道的首过 清除），因此已经出现脑病的患者对其他毒素更敏感，手术后这些毒素绕过肝残存的解毒功能，进而产生相应的不良反应。
最后，该手术需要注射静脉造影剂才能有效显示，因此存在肾毒性及过敏的风险。
未完待续 ······