图1，用于管理大量创伤引起的出血的内部治疗流程。3F-PCC，三因子凝血酶原复合物浓缩物；APA，抗血小板剂；aPTT，活化部分促凝血酶原激酶时间；aXa，抗 Xa 因子；BE，碱过剩；Lct，乳酸；DOAC，直接作用的口服抗凝剂；EC，红细胞浓缩物；ECA，Ecarin 显色试验；FFP，新鲜冷冻血浆；FVIII，凝血因子 VIII；FXIII，凝血因子 FXIII；Hb，血红蛋白；Hct，红细胞比容；INR，国际标准化比率；PT，凝血酶原时间；rFVIIa，重组活化凝血因子 VII；RVV，罗素的毒蛇毒液；TC，血小板浓缩物；TXA，氨甲环酸；VEM，粘弹性法；VKA，维生素 K 拮抗剂。
建议10
推荐证据
对于粘弹性（例如TEG，ROTEM或Clot Pro）或基于超声诱导共振（例如Quantra）等离子体凝血测量，可以使用不同的POC测量。直到2015年，VEM在创伤引起的凝血功能障碍中的证据很少。从那时起，与传统凝血测定（CCA）相比，VEM引导的大规模输血方案提高了创伤后的总生存期。此外，其他POC测量在接收快速血栓弹力图相关值方面可能更有帮助且更具成本效益。
新数据 最近发表了一项随机对照试验（RCT）（11），调查了基于粘弹性止血试验（VHA）的大出血方案（MHPs）与传统凝血试验（CCTs）MHPs相比，预防和治疗凝血病。创伤后24小时和28天，各组之间没有结果差异。
讨论
CCA对于入院后的基线测量和非危及生命的凝血病的指导性止血治疗至关重要，但对于危及生命的凝血病，周转时间太长。VEM允许检测纤维蛋白溶解障碍和创伤前使用抗凝血剂。然而，没有证据表明VEM与CCA指导下的治疗相比具有优越性（11）。此外，在日常使用时，需要对VEM系统进行大量的维护。因此，在没有生命危险的创伤出血中，应排除凝血病，进一步治疗应遵循标准凝血检测。入院时和止血治疗前应抽血。之后，应根据VEM值启动治疗，或使用VEM进行监测，如果治疗的启动不能推迟到那时。
内部推荐
入院时应确定 CCA，包括 PT、活化部分凝血活酶时间 （aPTT）、INR、纤维蛋白原浓度、血细胞计数和 VEM 参数。在危及生命的凝血功能障碍中，应在保存 VEM 样本后开始止血治疗。
建议11
推荐证据
POC血小板功能设备有全血多电极阻抗聚集测定法（MEA）、血小板反应性测定法、血管扩张剂刺激的磷蛋白，或带有测量血小板功能通道的VEM设备。到目前为止，已发表的研究方法是高度异质性的，而且完全没有RCT数据。因此，在监测药物诱导的血小板抑制和检测未知抗血小板药物（APA）摄入的创伤患者的血小板功能障碍之间存在差距。此外，虽然初步数据表明POC测量的血小板功能与颅内出血（ICH）进展之间存在相关性，但在创伤中使用止血疗法指导仍然难以捉摸。
新数据
没有。
讨论
有关创伤引起的血小板功能紊乱的数据是有限的（13）。POC血小板功能评估，如Multiplate、TEG PM或VerifyNow，只应在合理怀疑有APA摄入时使用。如果创伤前的APA摄入被证实，应优先考虑稳定止血（例如，通过血小板浓缩剂）。另外，非POC血小板功能分析仪（PFA）100也可用于血小板功能评估。然而，这些系统需要大量的维护，而且需要考虑到依赖于实验室的大约2小时的周转时间。
内部推荐
在严重创伤或创伤引起的ICH中怀疑有创伤前APA摄入的情况下，应通过全血MEA使用POC血小板功能测量和/或非POC血小板功能分析仪确定血小板功能。
建议21
推荐证据
很少有人体研究观察到基于胶原蛋白、明胶、纤维素、纤维蛋白、合成胶水或粘合剂的局部止血产品对内出血和外出血的有效使用。多糖基和无机物只被批准用于外部出血。
新数据
没有。
讨论
关于创伤引起的出血中的局部止血的数据很少，因为大多数研究是基于动物模型。只有少数人关注人类受试者，其中大多数不包括与创伤相关的出血。 因此，仅应将局部止血剂作为一项附加措施。
内部推荐
在严重创伤引起的出血的二线治疗后，可考虑使用局部止血剂。
建议22
我们建议出血患者的管理方案应考虑在前往医院的途中给予第一剂TXA。我们建议TXA的使用不要等待粘弹性评估的结果。
推荐证据
CRASH-2试验观察到TXA给药后死亡率显著降低，出血风险降低，但血栓栓塞并发症不增加。到目前为止，儿科队列的证据很少。
新数据
在STAAMP试验中，早期院前应用TXA优于创伤后1小时以上的应用。CRASH-3研究证实，最好通过早期TXA给药可降低死亡率。入院前较高浓度的TXA推注与结局改善无关，但与更多的血栓栓塞并发症相关。
讨论
TXA 是一种被广泛接受的药物，用于出血风险增加的情况，尤其是在创伤诱发的出血中。然而，TXA承担了一些风险，需要权衡潜在的利益。首先，TXA的施用与syndecan-1和血管生成素-2浓度降低有关，这可能减弱蛋白酶介导的血管糖萼分解。此外，TXA的应用与创伤患者纤维蛋白溶解关闭的风险增加密切相关。纤维蛋白溶解关闭是指分解纤维蛋白凝块的生理过程的急性损伤。在创伤患者中，纤维蛋白溶解关闭的风险升高，并且与死亡率增加有关。最后，描述了与TXA相关的各种不良事件（AE）。在大多数多中心研究中，TXA给药后没有更频繁地观察到血栓栓塞事件。尽管如此，人们必须记住，CRASH-2和WOMAN试验都没有关注创伤引起的出血。尽管有充分的研究设计和庞大的队列，但这些研究的结果可能不会不加反射地转移到创伤患者身上。
内部推荐
对于成人，如果入院时出现大量出血和/或休克以及缺少院前给药，则应给予 1 g TXA，然后在 8 小时内输注 1 g。进一步或延迟 TXA 应用应取决于 VEM 中证实的纤维蛋白溶解过多。 除此之外，还应在现场申请TXA。适用于预期出血风险较高的儿科患者，可使用适应的方案。
建议23
我们建议在入院后立即开始监测和支持凝血的措施。
推荐证据
早期基于流程的凝血管理方案降低了多处受伤患者的输血率和死亡率
新数据
没有。
讨论
最近发表的一项回顾性研究观察到，早期凝血支持与红细胞浓缩物（ECs）输血率降低和住院时间（LOS）缩短有关。需要接受增加血浆使用量，因为大多数固定输血方案都基于这一概念。最近，对PROPPR研究的子分析描述了大规模输血方案激活的时间和血液制品的初始到达与达到止血和死亡率增加的时间延长有关。因此，应在治疗过程中尽早实施以目标为导向的凝血管理方案。
内部推荐
入院时应进行早期目标导向的凝血管理。
建议24
推荐证据
虽然FFP与ECs同时给药与死亡率降低有关，但不同输血比之间的死亡率没有可检测到的结局差异。建议28将讨论纤维蛋白原的作用。
新数据
对PAMPer和COMBAT试验的事后分析认为，如果运送到医院的时间超过20分钟，入院前给予血浆与降低死亡率有关。然而，只有在没有超过10个单位的ECs需求的病人中才可能获得生存益处。当院前血浆和EC输血相结合时，死亡率降低最为明显。最后，PROPPR研究表明，固定的输血比例可能并不合理，因为它们对止血的影响是高度动态的。
讨论
公布的新数据主要集中在入院前输注血液制品的情况。因此，固定输血比可能并非对所有患者都有可比的益处。在讨论血液制品的早期给药时，需要考虑相关的低钙血症和死亡率增加的风险。
内部推荐
使用 POC 测量系统，应根据创伤诱发的凝血功能障碍和 VEM 结果的预期程度施用血液制品，例如 FFP、纤维蛋白原和 PCC 制品。在危及生命的出血的情况下，应立即以至少 1：2 的 FFP：RBC 比例施用血液制品，并在复苏期间检查 VEM 结果以相应地调整治疗。相反，在非危及生命的创伤性出血中，应在使用血液制品之前检查 VEM。
建议25
推荐证据
以前的一些研究评估了在大量创伤引起的出血中使用由POC VEM或CCA指导的目标导向的复苏策略。VEM指导下的概念的主要优点是获得了关于凝血病的潜在机制的信息。这有利于进行有针对性的治疗，从而降低病人的死亡率、，并胜过固定比例的输血方案。
新数据
没有。
讨论 前面提到的各种研究观察到，当使用目标导向的治疗策略治疗创伤引起的出血时，结局有所改善。然而，遵守这些概念不应延迟危及生命的出血的治疗。此外，在计划短期和长期治疗时需要考虑患者的危险因素。
内部推荐
应在创伤诱导的出血治疗流程中实施目标导向策略。然而，无论是常规凝血试验还是 VEM，都不应延迟危及生命的创伤性出血的治疗。
建议26
推荐证据
早期给予血浆和ECs可以降低死亡率。然而，输血浆可能导致重要的并发症，并且是一些病人死亡率增加和结果恶化的独立风险因素。此外，FFPs不能纠正创伤引起的凝血病，并可能导致血液稀释。
新数据
没有，因为我们在建议24中讨论了RCT。
讨论 很少有调查结果有助于该建议。血浆输注存在各种潜在风险，但在创伤凝血病治疗的整体概念中需要考虑这些风险。另见建议24中的讨论。
内部推荐
在严重创伤诱发的出血中，应在血液可用时给予血液制品，但应避免基于FFP的凝血复苏策略。对于非危及生命的创伤性出血，应在输血流程中联合使用不同的红细胞、FFP 和 TK，以避免血液稀释。此外，可以考虑额外输注特定的凝血因子（见建议27）。
建议27
推荐证据
血栓弹力测定（TEM）可以指导基于CFC的目标导向治疗。这导致临床结局的改善，并降低创伤引起的凝血病患者的死亡率，特别是以前用维生素K拮抗剂（VKA）治疗时（另见建议33）。然而，凝血酶原复合物浓缩物（PCC）增加了凝血酶的潜力，使患者暴露于血栓栓塞并发症的风险增加）。 此外，施用凝血因子XIII（FXIII，由凝血酶激活并诱导纤维蛋白交联）的证据非常稀缺。建议28将论及纤维蛋白原水平的相关性。
新数据
最近发表的一项荟萃分析观察到，与单独使用FFP相比，同时给予PCC和FFP可降低死亡率和输血率，而不会增加血栓栓塞并发症的风险。没有关于使用FXIII浓缩物的新数据发表。
讨论
由于基于CFC的概念已经成功地用于治疗创伤凝血病，因此进一步的研究集中在不同的PCC产品上。与3F-PCC相比，四因子PCC（4F-PCC）似乎在既往接受VKA治疗的患者中更有效地使INR正常化。此外，当使用4F-PCC而不是3F-PCC时，患者的死亡率较低。然而，在施用任何PCC产品时，必须考虑血栓栓塞并发症的潜在风险。
内部推荐
在危及生命的出血中，应根据血液供应情况给予血液制品。治疗前应保存血液样本用于 VEM 基线测量。对于非危及生命的出血，应根据 VEM 进行治疗。当 EXTEM 凝血时间 （CT） 为 >80 秒时，PCC 给药可能是合理的。由于血栓栓塞并发症的发生率较低，应首选4F-PCC。到目前为止，FXIII 在创伤性凝血障碍的初级治疗中没有发挥重要作用，但可能在进一步的疗程中起作用。因此，应定期监测FXIII水平。
建议28
推荐证据
作为血小板聚集配体，纤维蛋白原与凝血高度相关。因此，低纤维蛋白原血症与大量出血和死亡率增加有关。因此，在收到 VEM 和实验室测试的结果之前，建议先给予 2 g 纤维蛋白原浓缩物用于早期凝血支持。可以使用 FFP、冷沉淀物和纤维蛋白原浓缩物补充纤维蛋白原。在 FFP 中，纤维蛋白原水平高度可变，这可能导致大量液体恢复纤维蛋白原水平，随后导致血液稀释恶化凝血。此外，在治疗效果方面，没有显示冷沉淀或纤维蛋白原的明显优势。最后，仍然没有明确的证据表明使用纤维蛋白原可以降低死亡率，因为大多数以前的研究只是回顾性的或观察性的。
新数据
最近的一项荟萃分析显示，纤维蛋白原的给药并没有降低创伤凝血障碍的死亡率或输血需求。然而，纳入研究的高偏倚风险和异质性可能会限制该分析的影响。在RETIC随机对照试验中，基线纤维蛋白原水平超过100mg / dL的患者使用单剂量纤维蛋白原浓缩物成功治疗。相比之下，较低的基线纤维蛋白原水平与重复剂量的需要有关。此外，观察到纤维蛋白原给药可缩短LOS，而没有不良事件。另一项比较纤维蛋白原浓缩物，PCC和血浆输注在大量创伤诱导出血中的RCT仍在招募患者。
讨论
虽然甚至在入院前给予纤维蛋白原也是可行的，但早期补充纤维蛋白原对创伤性凝血功能障碍的有效性的证据很少。此外，创伤凝血病中纤维蛋白原的给药方案是高度异质性的，并且没有一个现有的方案被证明是优越的。 当施用纤维蛋白原时，观察到纤维蛋白原浓缩物的纤维蛋白原水平升高和有利的存活率高于冷沉淀物。
内部推荐
根据基线纤维蛋白原水平和功能性纤维蛋白原缺陷的 VEM 体征，建议早期补充纤维蛋白原浓缩物。当 FIBTEM A10 为 <10 mm 时，纤维蛋白原给药可能是合理的。在危及生命的创伤性出血中，应给予 2 g 纤维蛋白原作为一线治疗，无需事先进行检测。
建议29
我们建议给予血小板以维持血小板计数高于 50 ×109/L。
我们建议持续出血和/或 TBI 患者的血小板计数维持在 100 × 109 /L 以上。
如果给药，我们建议初始剂量为 4 到 8 个单个血小板单位或 1 个单采术包。
推荐证据
血小板在止血中起着重要作用，最初的计数可以预测病人的结果。虽然单独输注浓缩血小板（PC）可能无法恢复计数，但相互输注PC和ECs可以降低创伤引起的凝血病的死亡率。然而，创伤患者的血小板计数阈值还没有最终确定。
新数据
最近发表了两项荟萃分析，观察到较高的PC：EC输血比可降低死亡率，同时维持血栓栓塞并发症风险。 创伤性脑损伤（TBI）患者疗效的证据有限。
讨论
目前关于PC管理的证据是不一致的。输血可以改善止血和降低死亡率，但血小板补充的具体作用仍不清楚，因为大多数研究包括固定输血比例的PC管理。此外，目标血药浓度还没有最终确定，而且不同产品的血小板浓度差异很大 。
内部推荐
一般来说，血小板计数应保持在 50 ×109/L 以上。对于持续出血的患者，推荐阈值为 100 × 109/L。当原发性止血功能受损（通过 VEM 验证）时，应考虑输注 PC。
建议30
推荐证据
钙与凝血具有根本的相关性，因为它会影响血小板的功能 。低钙血症可直接由创伤和大量输血 引起，并与死亡率增加有关。推荐使用氯化钙而不是葡萄糖酸钙，尤其是当肝功能受损时。
没有。
讨论
没有证据表明预防低钙血症可降低患者死亡率。然而，可能建议监测离子钙水平并避免病理水平。
内部推荐
入院时应持续监测离子钙水平，钙水平应保持在参考范围内（>0.9 mmol/L）。
其他内部建议
除了正常水平的离子钙外，应避免体温过低（正常体温或身体核心温度高于 34°C），应持续监测 pH 值并将其保持在参考范围内（根据 7.2 避免酸中毒）。
建议31
推荐证据
RFVIIa在内源性凝血系统中起着至关重要的作用。到目前为止，很少有研究报告了接受rFVIIa治疗的患者的有益结局。
新数据
没有。
讨论
rFVIIa在创伤引起的凝血病中的使用仍然是超说明书的，并且与血栓栓塞并发症的发生率增加有关。因此，应仔细考虑rFVIIa作为最终比率。没有证据表明使用rFVIIa可以改善结局。
内部推荐
RFVIIa应仅被视为大量创伤性出血的最终比值。
建议33
推荐证据
4F-PCC的给药通过补充抑制因子FII，FIX，FVII和FX来促进VKA的立即逆转。尽管有多种给药流程，但25-50U/kg的标准剂量通常就足够了。此外，维生素K通过补充缺失的止血蛋白来支持VKA拮抗作用。
新数据
没有。
讨论
使用4F-PCC可以逆转VKA治疗。最近的研究侧重于比较非创伤性出血中的固定剂量和可变剂量方案。总体而言，体重依赖性可变剂量方案优于固定剂量方案，但在固定剂量方案中入院到开使用药时间较短、。 当 PCC 不可用时，FFP 可用作替代方案。然而，有效量较高，增加了与高容量补充相关的次要风险。
内部推荐
如果大量创伤诱发的出血中怀疑 VKA 摄入，应立即使用 PCC 作为 VKA 的逆转。如果4F-PCC不可用，则可以使用3F-PCC。
建议34和35
我们建议在接受或怀疑接受其中一种药物治疗的患者中测量口服直接抗 Xa 因子药物（如阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班）的血浆水平。
我们建议针对特定药剂校准抗 Xa 活性的测量。如果无法进行测量，我们建议寻求血液专家的建议。
如果出血危及生命，我们建议静脉给予 TXA 15 mg/kg（或 1 g），并考虑使用 PCC（25-50 U/kg），直到有特定的解毒剂可用。
我们建议在接受或怀疑接受达比加群治疗的患者中使用稀释的凝血酶时间测量达比加群血浆水平。
如果无法测量，我们建议测量标准凝血酶时间，以便定性估计达比加群的存在。
如果接受达比加群的患者出血危及生命，我们建议使用 idarucizumab（5 g 静脉注射）治疗，并建议使用 TXA 15 mg/kg（或 1 g）静脉注射治疗
推荐证据
除了出血量增加，直接作用口服抗凝剂（DOAC）的血浆水平已被证明影响凝血测定。 因此，对于疑似摄入的患者，早期评估凝血测定和直接测量DOAC水平至关重要。在存在危及生命的出血后严重创伤和当怀疑达比加群摄入时，应开始用伊达鲁珠单。 建议在达比加群中和后重复所有凝血试验，以划分潜在创伤诱发的凝血功能障碍的程度。
新数据
没有。
讨论
尽管 DOAC 摄入的流行率不断上升 ，但缺乏关于创伤前 DOAC 摄入后检测和治疗的 RCT 数据。用于损伤前 DOAC 摄入的市售 POC VEM 工具有，例如，粘弹性 ClotPro 凝血时间（用于阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班）和罗素毒液 (RVV) 测试凝血时间（用于达比加群）。体外数据显示，idarucizumab 降低了达比加群的血浆浓度，andexanet alfa 降低了 FXa 抑制剂的浓度，但没有使 VEM 正常化。在猪创伤模型中，尽管之前摄入了利伐沙班，PCC 仍有效减少失血、恢复止血和平衡凝血酶生成。然而，结果数据仍无定论。在一项回顾性研究中，受伤前 DOAC 摄入与不良结局风险增加无关。此外，在受伤前 DOAC 和 VKA 摄入之间没有检测到结果差异。在 AAST 试验中，DOAC 逆转与死亡率无关
内部推荐
如果怀疑 DOAC 摄入导致大量创伤性出血或 ICH，应测定校准 aXa 活性、VEM（对于阿哌沙班、依多沙班或利伐沙班：RVV-测试；对于达比加群：ECA-测试 ClotPro）或稀释的 PT（对于达比加群）。应根据 DOAC 逆转算法指示解毒剂治疗或 3F-PCC 治疗。
建议36
推荐证据
当患者接受 ICH 手术治疗时，创伤前 APA 摄入会增加死亡率。然而，没有证据表明输注 PC 可以在 APA 给药后恢复血小板功能。因此，除非计划进行神经外科手术，否则不推荐对患有 ICH 和损伤前 APA 摄入的创伤患者进行 PC 输注。除 PC 输注外，rFVIIa、TXA 和去氨加压素可用作直接 APA 解毒剂。使用去氨加压素时，ICH 推荐的剂量为 0.4 μg/kg，并应与抗纤溶药物（如 TXA）联合使用。
新数据
没有。
讨论
在非创伤性和与创伤有关的出血中，结果与预先存在的APA治疗之间的关系仍有争议。最近发表的两项研究证实了局部和全身给予去氨加压素以减少出血的疗效。然而，后者并没有观察到血栓细胞的任何功能改善。其他研究观察到在APA治疗后接受PC的患者死亡率较低，出血量减少，当使用病原体灭活的PC进行输血时，血小板增量较低。只有在一项RCT中，成功地研究了一种新的药理学方法（PB2452），尽管以前摄入过APA，但它直接改善了血小板功能
内部推荐
如果怀疑在大量创伤性出血或 ICH 中摄入 APA，应通过 VEM（例如多板分析仪）评估血小板功能。在 VEM 指导下，可以在神经外科干预之前评估 PC 输血。
结论
欧洲创伤性大出血和凝血功能障碍管理指南是治疗多发伤患者的金标准。但是，该指南需要经常更新以捕获最新证据，并且可以根据个人和基础设施资源调整建议。最后，创伤性大出血的管理应跨学科进行，因为凝血功能障碍具有很高的死亡风险。
来源：
- Niemann. Coagulopathy management of multiple injured patients - a comprehensive literature review of the European guideline 2019. EFORT Open Rev 2022;7(10):710-726
https://doi.org/10.1530/EOR-22-0054
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作者: 麻醉小小龙虾 时间: 2022-11-7 20:53
我觉得最后一句最重要创伤性大出血的管理应跨学科进行，因为凝血功能障碍具有很高的死亡风险
作者: Naci... 时间: 2024-5-16 22:34
不错，值得一看
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