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2020年美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种『阿片类激动剂』奥赛利定oliceridine用于治疗成人中度至重度急性疼痛，该药适用于：在医院或其他可控临床环境中的短期静脉使用，例如在住院和门诊过程中，该药不适用于家庭环境中使用。『阿片类药物』是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的标准用药。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，μ受体虽负责镇痛，但也是导致呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的主要受体。
研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中镇痛作用是通过激活G通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β-arrestin通路调节。
oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，只激活G通路而不影响β-arrestin通路。与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好，优先参与负责镇痛的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。
老年患者在接受阿片类药物的治疗过程中，更容易出现呼吸抑制等不良反应。因此有研究设计了一个双盲试验，比较奥赛利定oliceridine与吗啡对老年人呼吸的影响。研究以PetCO2 55mmHg（VĖ55）为终点来评估通气功能。
01研究方法
这项四组双盲、随机、交叉研究纳入了18名55-89岁健康志愿者，静脉注射0.5/2mg奥赛利定oliceridine和2/8mg吗啡后对呼吸的影响。
检测参与者CYP2D6基因型，记录发生高碳酸血症时的呼吸反应，并采集动脉血样。在治疗前和治疗后6小时内收集动脉血样。以PetCO2 55mmHg为终点，并进行药动学-药效学分析。
02呼吸测量
在呼吸测试中，受试者半卧位通过盖住口鼻的面罩呼吸。面罩被连接到气相色谱仪和压力传感器上，检测通气量、吸入和呼出的二氧化碳浓度。
研究收集给药前、给药后30min、1h、2h、3h、4h、5h和6h，共8个时间点的数据，包括：分钟通气量、呼气末氧气和二氧化碳浓度以及氧饱和度。
03药物浓度检测
分别在用药前0、2、5、10、15、30和45min，以及用药后1、1.5、2、3、4、5和6h，抽取患者2ml动脉血，测定奥赛利定或吗啡的吗啡-6-葡萄糖醛酸的浓度。另外留取一份样本检测受试者CYP2D6基因型来确定代谢状态。
04研究结果
最终18名志愿者数据纳入分析，随机分配至奥赛利定和吗啡组。
结果显示低剂量的奥赛利定对呼吸没有明显影响。大剂量奥赛利定和两种吗啡剂量都会引起快速的呼吸抑制，峰值效应发生在使用阿片类药物后的0.5-1h内。
但是在峰值效应之后，与吗啡相比，奥赛利定引起的呼吸抑制能更快地（3h内）恢复到基线。（图1）
引起50%的VĖ55的作用浓度为29.9±3.5ng/ml（奥赛利定）和 21.5±4.6 ng/ml（吗啡），血液中的效应室浓度平衡半衰期相差5倍，奥赛利定44.3±6.1min，吗啡214±27min。
与其他参与者相比，三个CYP2D奥赛利定代谢不良者对奥赛利定的清除率有明显差异，停药后的血浆浓度更高。
05研究结论
研究中对象为老年人，结果显示奥赛利定和吗啡相比，奥赛利定的呼吸抑制发生和消除更快，比吗啡快五倍，随着时间的推移，呼吸抑制的程度更小。
这与先前在年轻群体中进行的研究结果也较为一致。在未来的应用中，会有更广的应用情景，也需要更多的研究来验证奥赛利定的实际效用。
内容 | 丁 一
编辑 | 蔡 蔡
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