一、抗血栓药物治疗的监测
临床医师应熟练掌握抗血栓药物的作用机制、药理特点及监测方法，提高抗血栓药物的使用安全性。
规范1：临床医师应熟练掌握抗血栓药物的药理学特征。
临床医师必须熟悉各种常见抗血栓药物的作用机制（图2）及药物代谢特征（表1）。抗凝药物可通过抑制凝血因子的活性影响凝血瀑布的形成，从而发挥抗凝作用。按照作用机制不同，抗凝药物可分为4大类：维生素K拮抗剂、间接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂及Xa因子抑制剂。抗血小板聚集药物可通过多种机制抑制血小板聚集，主要包括环氧化酶抑制剂、二磷酸腺苷受体拮抗剂及血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。溶栓药物包括链激酶、尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA）。因降纤药物对抗血栓治疗缺乏有力的循证依据，故本文不作推荐。
规范2：临床医师应熟练掌握抗血栓药物的监测方法。
抗血栓药物是否起效、维持剂量是否安全，需要进行实验室监测。所有抗血栓药物相关出血的患者均需检测血常规并筛查凝血功能。常规凝血功能筛查至少包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）及血浆纤维蛋白原。因为不同类型抗血栓药物的作用机制不同，因此药物起效后对凝血功能指标造成的影响也有所不同，医师可根据指标的变化判断药物是否起效或过量（表2）。如需调整抗血栓药物的剂量，则需选择标准化及稳定性较高的凝血功能指标作为依据（表3）。
华法林可通过抑制维生素K相关凝血因子合成来发挥抗凝作用，常用PT/INR进行监测。华法林的剂量-效应关系在不同个体中差异很大，且其治疗窗较窄，出血风险高，必须密切监测。使用华法林后，应使PT/INR达到2.0~3.0为宜。
肝素类药物包括普通肝素、低分子肝素及磺达肝癸钠。APTT是监测普通肝素抗凝效果的常用指标，其正常范围因仪器、试剂的不同会有所不同，故需根据各实验室的正常范围为准。但APTT对低分子肝素及磺达肝癸钠不敏感，不能监测其疗效。普通肝素抗凝达标通常以达到患者APTT基线值的1.5~2.5倍为宜。全血活化凝固时间（activated clotting time，ACT）仅用于监测高剂量肝素时的抗凝效果，且与APTT的相关性较差。抗Ⅹa因子活性测定（Anti-Xa）已成为肝素类药物监测的有效手段，也是监测低分子肝素及磺达肝癸钠治疗的金标准。
直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulant，DOAC）主要包括直接Ⅹa抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)及直接凝血酶抑制剂（达比加群）。评估DOAC药物浓度的金标准是液相色谱串联质谱分析法（liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）。因为药物谷值浓度与临床出血事件高度相关，所以必须测定药物谷值浓度。但LC-MS/MS检测费用昂贵，导致其在临床难以广泛应用。因此，在自动凝血分析仪上使用目标药物校准的凝固法或显色法对DOAC血浆浓度进行定量检测的方法被逐渐推广。
直接Ⅹa抑制剂推荐使用PT进行定性评估。PT可随直接Ⅹa抑制剂的血浆浓度升高而延长。但PT对较低浓度的直接Ⅹa抑制剂不敏感，所以PT正常不能排除直接Ⅹa抑制剂的存在。由于国际标准化比值（INR）及国际敏感指数（ISI）是基于机体对维生素K拮抗剂的敏感性，因此对接受直接Ⅹa抑制剂治疗的患者，不应用INR表示PT。对于已知采用直接Ⅹa抑制剂治疗的患者，PT延长应视为起效，不能认为是“治疗强度适中或治疗过度”。因为准确性不高，故不推荐使用肝素校准的显色抗Ⅹa（C-FⅩa）测定法来检测直接Ⅹa抑制剂。
口服直接凝血酶抑制剂推荐使用TT进行定性评估。TT对达比加群非常敏感，低剂量的达比加群也可使TT明显延长。TT正常可排除高水平的达比加群。APTT随着达比加群浓度的增加以非线性方式延长，所以APTT延长也无法判断“治疗强度适中或治疗过度”。定量检测达比加群血浆浓度的方法包括LC-MS/MS法及蝮蛇毒发色试验（ecarin chromogenic assay，ECA）。除此之外，蝮蛇毒凝血时间（ecarin clotting time，ECT）检测、显色抗FⅡa（chromogenic anti-FⅡa，C-FⅡa）测定、稀释凝血酶时间（dilute thrombin time，DTT）检测，以及小程度稀释的蝰蛇毒时间试验（dilute Russell's viper venom time，DRVVT）也可用于定量检测达比加群。每个实验室根据自身情况选择定量检测方法，但事先都要与质谱法检测结果进行相关性比对（图3）。持续应用达比加群时，检测达比加群血药浓度谷值时的DTT>200ng/ml，或ECT检测高于正常上限3倍，或APTT检测高于正常上限2倍时，提示出血风险增高。
值得注意的是，患者可能同时接受两种或两种以上的抗血栓药物治疗，例如，抗血小板聚集药物联合抗凝药物治疗，这会增加实验室检测方法判断药物效果的难度。如果患者本身合并凝血功能障碍，应根据病情进行确诊实验，以协助诊断。
二、抗血栓药物相关出血的评估
规范3：临床医师应尽快明确抗血栓药物相关出血患者的现病史、既往史及用药史。
规范4：临床医师应准确评估抗血栓药物相关出血的严重程度。
依据2011年出血学术研究会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）制定的出血分类标准，抗血栓药物相关出血患者的预后与出血部位及出血量密切相关，其中0~2型为轻度出血，3~4型为严重出血，5型为致死性出血（表4）。准确判断出血的严重程度有助于制定针对抗血栓药物相关出血的治疗方案。例如，对最后1次服用直接Ⅹa抑制剂超过2个半衰期的创伤性蛛网膜下腔出血患者，如出血量很少且神经系统检查正常，可不需要进行逆转；对卒中量表评分>22分的颅内大出血事件，现有证据显示逆转治疗未使患者获益。如胸腔、气道、心包、腹腔、腹膜后及关节等关键部位的出血可能导致严重残疾，需要进行外科手术止血；胃肠道出血不属于关键部位出血，但可导致血流动力学不稳定，可根据出血情况于24h内行内镜检查以探明出血原因，必要时可行内镜下止血或介入治疗。
规范5：对抗血栓药物导致的非严重出血，在血栓形成高风险时可进行局部止血。
针对血栓高风险且非严重出血的患者，不建议进行常规逆转。非严重出血患者是否继续维持抗血栓治疗，应取决于患者的血栓风险、个人病史、出血程度及抗凝治疗方案；如抗血栓治疗属于关键治疗无法停止，可采取局部止血措施，如使用止血带、止血敷料包扎、填塞等，并密切观察后续出血情况再决定是否停止抗血栓治疗及进行逆转治疗。规范6：对抗血栓药物导致的严重出血，应立即停用抗血栓药物，并尽快止血及维持血流动力学稳定。
发生严重出血时，应立即停止使用抗血栓药物。对于关键部位的出血，应尽早进行确切的止血治疗，如加压止血、介入止血、内镜止血等。对于持续出血和(或)血流动力学不稳定的患者，应积极进行抗休克治疗。在进行容量复苏的同时，需避免血液稀释、低体温、酸中毒等继发因素加重凝血功能障碍。进行适当的输血替代治疗可提高严重出血患者的生存率，并降低再次出血的风险。
三、抗血栓药物相关出血的逆转
抗血栓药物导致患者处于高出血风险或已经发生严重出血，在患者无禁忌证的前提下，可采取逆转治疗。常用抗血栓药物的逆转剂见表5。
规范7：推荐应用凝血酶原复合物联合维生素K逆转华法林过量所致出血。
华法林相关出血可能持续至发病后72h[27]，因此一旦发生出血，须立即逆转华法林的作用。能够逆转维生素K拮抗剂抗凝作用的常用药物主要有3种：维生素K、凝血酶原复合物（prothrombin complex，PCC）及新鲜冷冻血浆（fresh frozen plasma，FFP），情况危急时可使用重组因子Ⅶa，但不推荐其作为急诊逆转抗凝的常规方法。一般维生素K静脉给药后6h，或口服给药后12h，INR可恢复正常。对于需紧急逆转的出血，则优先选择PCC。无PCC时，可选择FFP（表6）。规范8：推荐优先使用鱼精蛋白中和肝素类药物。
如需快速逆转肝素，应立即停止肝素并开始使用硫酸鱼精蛋白。鱼精蛋白的给药剂量应基于肝素使用时间计算（表7）。对于鱼精蛋白无特殊监测手段，但临床可通过观察患者出血情况及APTT的变化情况评价鱼精蛋白的逆转效果。
对肝素类药物进行逆转时须注意：（1）鱼精蛋白如果给得太快，可能引起过敏，既往有对鱼过敏者、接受过鱼精蛋白（如中效胰岛素）者、输精管切除者或男性不育患者的风险更高。如存在鱼精蛋白使用禁忌证，推荐使用rFⅦa进行抗凝逆转；（2）过多的鱼精蛋白（鱼精蛋白:肝素>1.3:1，单位为mg）可能导致血小板功能障碍及凝血酶活性降低，并加重出血；（3）鱼精蛋白能够逆转低分子肝素部分抗Ⅹa活性（依诺肝素54%，达肝素钠74%）。磺达肝素无特效解毒剂，可使用FFP、PCC、rFⅦa甚至血浆置换逆转其抗凝作用。
直接凝血酶抑制剂主要包括口服用药达比加群、静脉用药阿加曲班及比伐卢定。针对达比加群导致的出血，推荐如下处理流程：（1）停用达比加群；（2）评估最后1次给药时间、剂量及肾功能，若发病前距离最后1次给药超过了3~5个半衰期，则不推荐使用逆转药物；（3）推荐优先选择特异性拮抗剂进行逆转，即给予依达赛珠单抗5g静脉注射；如果没有特异性拮抗剂，且服药时间在2h以内，可考虑给予活性炭，标准的成人初始剂量为50~100g，然后每1、2或4h使用1次，每次12.5g/h；（4）对于清除缓慢或清除不完全等特殊情况（如肾功能障碍或肾衰竭），可行血液透析。
针对其他种类的直接凝血酶抑制剂如比伐卢定、阿加曲班等所致出血，还可尝试PCC、活化凝血酶原复合物（aPCCs）及醋酸去氨加压素（desmopressin acetate，DDAVP）等进行逆转，aPCCs使用剂量为25~50U/kg静脉注射，DDAVP的使用剂量为0.3μg/kg静脉注射。直接凝血酶抑制剂相关出血不推荐用rFⅦa或FFP治疗。
规范10：推荐使用特异性拮抗药物或凝血酶原复合物逆转Ⅹa因子抑制剂所致出血。
直接Ⅹa因子抑制剂主要包括利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。对于直接Ⅹa因子抑制剂过量导致的出血，推荐按照以下流程处理：（1）应首先停止用药。（2）评估最后1次给药时间、剂量及肾功能。如果在口服直接Ⅹa因子抑制剂2h内，可考虑口服活性炭，标准成人初始剂量为50~100g，然后每1、2或4小时使用1次，每次12.5g/h。（3）使用四因子PCC25~50U/kg静脉注射，如果四因子PCC不可用或患者对肝素过敏和（或）在过去12个月有肝素相关血小板减少症，可使用三因子PCC静脉注射（50U/kg）。（4）使用rhFⅦa静脉注射，剂量为20~120μg/kg。（5）对阿哌沙班及利伐沙班导致的危及生命的出血，可使用直接Ⅹa因子特异性抑制剂Andexanetalfa。
规范11：推荐使用纤维蛋白原替代治疗及抗纤溶药物逆转溶栓药物所致出血。
溶栓药物能够降低血浆纤维蛋白原水平，一旦使用过量可能导致出血。溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36h内。因此，溶栓治疗后至少48h内应密切观察病情变化。实验室监测指标推荐血浆纤维蛋白原、纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/fibrinogen degradation products，FDP）及D-二聚体等。
对于溶栓药物导致的出血，推荐以下处理流程：（1）立即停止使用溶栓药物。(2）首选输注冷沉淀（5~10U/次）或纤维蛋白制剂（2~4g/次）。1U冷沉淀由200ml血浆制备，含纤维蛋白原0.1~0.25g、因子Ⅷ80~100U、因子ⅩⅢ、血管性血友病因子及纤连蛋白等。（3）可使用氨甲环酸、氨基己酸等抗纤维蛋白溶解药。氨甲环酸体外活性大约是氨基己酸的10倍，半衰期为120min，可口服或静脉注射/滴注，静脉滴注一般成人1次0.25~0.5g，或10~15mg/kg静脉注射持续20min；或氨基己酸5g静脉注射，有泌尿道出血的患者禁用。（4）若存在因子ⅩⅢ缺乏，则治疗剂量约为0.1U/kg。
规范12：推荐在血小板功能监测的指导下对抗血小板聚集药物相关出血进行逆转治疗。
按照药物作用可将抗血小板聚集药物分为可逆性及不可逆性两类。可逆性抗血小板聚集药物经过3~5个半衰期，血小板功能即可恢复正常。不可逆性抗血小板聚集药物除抑制循环中的血小板功能外，对巨核细胞及新生血小板的功能也会产生影响。临床目前没有特定的“逆转”药物能真正抵消抗血小板聚集药物的效果。多项研究证实，卒中或心血管介入术后进行的长期抗血小板聚集治疗与出血的发生有关，且出血程度因药物种类及组合方案不同而存在区别。抗血小板聚集治疗相关的出血部位以消化道最常见，而颅内出血的后果最严重，死亡率可达60%以上。
对于抗血小板聚集药物导致的严重出血，推荐以下处理流程：（1）尽可能行血小板功能监测以明确抗血小板聚集药物效能[TEG血小板图法、LTA法、血小板功能测定（PFA）等]；明确血小板功能异常后，可进行血小板输注以逆转出血。（2）去氨加压素已被证明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，能改善患者的血小板功能，使用剂量为0.3μg/kg，用生理盐水稀释到50~100ml，在15~30min内静脉滴注，视病情间隔6~12h重复给药1~2次。（3）rFⅦa能在血小板表面促进凝血酶生成，可用于严重缺乏GPⅡb/Ⅲa的血小板无力症（Glanzmann病）患者，推荐使用剂量为90μg/kg，可间隔3h重复给药，2~3次可达止血效果。
规范13：对需要手术治疗的抗血栓药物相关出血，应尽快进行逆转治疗。
对于抗血栓药物导致的大出血，或者正在接受抗血栓治疗的患者发生大出血，如需进行手术止血，应尽快逆转抗血栓药物的作用，以减少手术中出血，提高止血成功率。不同抗血栓药物导致的血凝学异常对手术的影响也不同。研究显示，正在接受阿司匹林治疗的患者发生严重创伤甚至脑外伤时，病死率不会增高，但输血量明显增加，而正在接受氯吡格雷治疗的患者如发生严重创伤，其病死率会明显增高。因此，接受过抗血小板聚集药物治疗的患者如发生需要手术治疗的出血，应立即输注血小板。对于正在接受口服抗凝治疗并发生脑出血的患者，华法林与DOAC均是导致脑出血量增加的重要因素，需要立即进行逆转治疗。华法林可导致出血患者的死亡风险提高至少3倍，而DOAC对脑出血患者的病死率未见明显影响，但会导致手术治疗需求的增加。
四、抗血栓药物治疗的重启
规范14：应在控制出血后全面评估患者形成血栓和（或）再次出血的风险，确定重启抗血栓治疗的最佳时机。
出血及缺血事件风险因素的重叠为临床抗血栓治疗带来了较大的出血风险。多数情况下，出血事件纠正后重启抗血栓治疗可带来临床获益。重启抗血栓药物治疗之前，临床医师应全面评估患者重启抗血栓治疗的临床净获益（表8），并与患者积极沟通，共同决定重启抗血栓治疗的时机。对于消化道大出血已被控制且无抗凝禁忌证者，通常在7~14d重启抗凝，年龄>75岁患者首选DOAC。颅内出血已被控制且无抗凝禁忌证者，通常在4~8周重启抗凝，启动抗凝前应再次行CT/MRI检查。机械性心脏瓣膜患者因心源性栓塞风险高，建议尽早重启抗凝治疗。针对尚无循证证据的出血情况，可在全面评估患者病情后，经多学科会诊共同决定重启抗凝治疗的时机。
出处：重症卒中公众号，作者：刘翕然 魏雨菲
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