临床问题
美国成人哮喘患病率约为7.7%。哮喘是美国和世界各国最多发慢性非传染性疾病之。虽然美国与哮喘相关总死亡率从2001年的百万分之15.1下降至2017年的百万分之9.9，但美国黑种人和波多黎各人哮喘所致死亡率始终高于白种人。此外，尽管重度哮喘占所有哮喘患者的5%~10%，但其占哮喘相关花费的50%以上。
美国国家哮喘教育与预防计划专家组-3报告将哮喘定义为“以不同程度、反复出现的症状、气流阻塞、支气管高反应性和基础炎症为特征的复杂疾病”，并指出“哮喘这些特征的相互作用决定了哮喘的临床表现和严重程度，以及对治疗的应答。”本文重点介绍轻度至中度哮喘治疗进展。治疗方案应在确诊哮喘基础上决定，包括肺活量测定中的不同程度气流阻塞。
哮喘的典型症状也是其他一些呼吸和非呼吸系统疾病的症状。在肺功能正常和胸片正常情况下，慢性咳嗽提示我们考虑变应性和非变应性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、胃食管反流病、病毒感染后咳嗽综合征、慢性支气管炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎和血管紧张素转化酶抑制剂引起的咳嗽。如果患者出现慢性哮鸣，则鉴别诊断包括声带功能障碍、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、支气管肺癌和异物吸入。易与哮喘混淆的呼吸急促常见病因包括慢性阻塞性肺病、心力衰竭、肺栓塞和结节病。
特应性疾病个人史（如特应性皮炎或变应性鼻炎）或哮喘家族史提示哮喘。虽然哮喘常在儿童期发病，但许多儿童在青春期症状缓解，成年后又复发。在看似新诊断出哮喘的成人中，约一半实际上是儿童期哮喘复发。
哮喘典型诱因包括运动、冷空气以及吸入室内和室外变应原。哮喘患者通常表现出不同程度症状，症状可持续数小时至数天，并且在避免诱因情况下无需干预即可缓解。多达10%~25%的新发成人哮喘病例可归因于与工作相关的暴露（如木屑、谷物粉尘和动物皮屑），上述关联强调，评估职业史和明确曾接触已知致敏物质对于确定工作暴露和症状之间是否存在时间先后关系具有重要意义。
策略和证据
哮喘治疗目标
治疗哮喘的三个主要目标是控制哮喘症状、降低哮喘发作风险和尽可能减少药物不良反应。哮喘控制目标是减少日间和夜间咳嗽、胸闷、哮鸣和呼吸急促严重程度和频率；维持日常活动，不受哮喘症状限制，包括与上学、工作和运动相关症状；达到正常或接近正常的肺功能。降低哮喘发作风险的重点是预防哮喘重度发作，其定义为需要接受3天或更长时间口服糖皮质激素治疗、急诊就诊或住院治疗的哮喘发作。
治疗重点是患者宣教、控制哮喘诱因、监测症状和肺功能以及药物治疗。让患者积极参与哮喘治疗具有重要意义。相关措施包括向患者介绍如何识别和减少诱因，提供快速缓解症状药物和维持哮喘控制效果药物，鼓励患者坚持每日采取哮喘控制疗法，以减轻症状和尽可能降低风险，以及每次开出吸入剂时指导患者吸入器正确使用技术。一些研究表明，上述患者宣教可降低哮喘发作率。
哮喘严重程度和控制情况
根据就诊前4周内日间和夜间症状、之前一年内需要口服糖皮质激素哮喘发作次数以及肺功能，对哮喘严重程度和控制情况进行分类。指南建议对哮喘未得到控制的患者采取升阶梯疗法，并在患者哮喘通过稳定治疗方案得到控制3个月后采取降阶梯疗法
指南
图1显示根据全球哮喘防治创议（GlobalInitiative for Asthma，GINA）科学委员会建议绘制的年龄≥12岁轻度、中度和重度哮喘患者最新哮喘治疗方案。
图1. 2023全球哮喘防治创议（GINA）青少年和成人哮喘个体化治疗方案
缓解疗法
对于偶发哮喘症状患者，按需使用吸入型糖皮质激素和β2受体激动剂复方药物是目前首选方案；合适的确切吸入型糖皮质激素和β2受体激动剂复方药物取决于药物是否可及和是否可负担。一项多国、随机、事件驱动试验纳入正在接受含吸入型糖皮质激素维持治疗的中度至重度哮喘患者，结果表明，与按需单独使用沙丁胺醇相比，按需使用沙丁胺醇-布地奈德复方药物将哮喘重度发作率降低27%。
比较在缓解疗法中应用吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂（LABA）复方药物与吸入型糖皮质激素和SABA复方药物数据有限。福莫特罗独特之处在于它是一种快速起效LABA，因此可作为缓解药物，此外，它与吸入型糖皮质激素的复方药物已被证明是有效缓解疗法。然而，目前尚无直接比较吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物缓解疗法和吸入型糖皮质激素-SABA复方药物缓解疗法数据。一项纳入接受布地奈德-福莫特罗维持治疗患者的研究表明，在被分配接受布地奈德-福莫特罗缓解疗法患者中，哮喘重度发作率低于被分配接受单独SABA特布他林缓解疗法患者。
有临床证据支持作为各种严重程度哮喘缓解药物的吸入型糖皮质激素-福莫特罗制剂只有以下两种：布地奈德-福莫特罗和倍氯米松-福莫特罗。由于使用两种不同类别LABA存在安全性问题，因此不建议将吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物缓解疗法与吸入型糖皮质激素-LABA复方药物控制疗法同时使用。GINA建议在运动前使用吸入型糖皮质激素-福莫特罗作为预防措施，因为有证据表明吸入型糖皮质激素-福莫特罗比SABA更能预防运动诱发的哮喘。
第1和2级：轻度哮喘治疗
在第1级中，轻度哮喘的首选治疗（GINA路径1）是为缓解症状，按需使用小剂量吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物，第1级不再推荐控制疗法（表1）。替代治疗（路径2）包括使用SABA时即联用吸入型糖皮质激素（第1级），以及每日小剂量吸入型糖皮质激素联合按需SABA或者按需吸入型糖皮质激素-SABA（第2级）。有证据明确显示，为缓解症状按需使用β2受体激动剂时联用吸入型糖皮质激素有益，但关于哪种方案效果最佳的比较数据有限。
支持这一策略的是两项Cochrane荟萃分析，其比较按需使用吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物与按需使用SABA，以及按需使用吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物与每日使用吸入型糖皮质激素联用SABA。纳入2997名参与者的两项随机对照试验以低确定性证据证明，与按需使用SABA相比，按需使用吸入型糖皮质激素-福莫特罗显著降低需要接受全身性糖皮质激素治疗的哮喘发作几率，以及哮喘相关住院或者急诊或紧急治疗中心就诊几率。纳入8065名参与者的四项随机对照试验以低确定性证据证明，与吸入型糖皮质激素常规维持治疗联合按需使用SABA相比，按需使用吸入型糖皮质激素-福莫特罗并未降低需要接受全身性糖皮质激素治疗哮喘发作几率，但的确降低了哮喘相关住院或者急诊或紧急治疗中心就诊几率。
另一项纳入轻度哮喘成人患者的网络荟萃分析显示，与维持治疗使用吸入型糖皮质激素联合按需使用SABA或按需使用SABA相比，按需使用吸入型糖皮质激素-福莫特罗可降低哮喘重度发作风险。对SYGMA 1和2试验进行的汇总事后分析显示，按需接受布地奈德-福莫特罗治疗患者的哮喘重度发作率比每日接受布地奈德的患者低26%。而在每日使用小剂量吸入型糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂联合按需SABA良好控制哮喘患者中，按需接受吸入型糖皮质激素-福莫特罗治疗与每日接受吸入型糖皮质激素治疗的哮喘重度发作率无差异。
第3和4级：中度哮喘治疗
首选第3和4级治疗是采用小或中剂量吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物（布地奈德-福莫特罗或倍氯米松-福莫特罗）的单一吸入器维持和缓解治疗（SMART）。SMART方案可降低费用，简化患者治疗，因为只需一个吸入器即可快速缓解症状和提供维持治疗。替代性第3和4级治疗包括维持性小或中剂量吸入型糖皮质激素-LABA联合按需SABA或按需吸入型糖皮质激素-SABA复方药物。在一项对随机试验进行的荟萃分析中，将GINA第3级治疗后未得到控制的哮喘患者换成第3或4级SMART方案后，至首次哮喘重度发作时间延长，与升阶梯至第4级方案（吸入型糖皮质激素-SABA维持联合SABA缓解药物）相比，重度发作风险降低29%。此外，在第3或4级治疗后未得到控制的哮喘患者中，换成SMART方案后，至首次哮喘重度发作时间延长，与继续使用相同阶梯治疗相比，重度发作风险降低30%。
第5级：重度哮喘治疗
重度哮喘定义为同时存在的症状和肺功能损害导致患者需要使用大剂量吸入型糖皮质激素联合第二种控制药物（如LABA）或者几乎连续使用口服糖皮质激素治疗。接受第5级治疗（重度哮喘）患者应转诊接受专家评估（即过敏和免疫专科医师或肺科医师）、表型分析和添加治疗。哮喘表型严重程度是基于一种或多种下列生物标记确定：血液嗜酸性粒细胞水平≥150/μL，呼出气一氧化氮分数（FeNO）≥十亿分之20，痰嗜酸性粒细胞≥2%，在皮肤点刺试验或血液特异性IgE试验中对常年性气源性致敏原敏感，以及总IgE水平为30~700 IU/mL。
每例患者的独特生物标记谱指导生物疗法选择（例如对常年性气源性致敏原敏感且总IgE水平升高 vs. 血液嗜酸性粒细胞水平升高可能促使医师选择奥马珠单抗 vs. 哮喘其他生物疗法）。对于接受中或大剂量吸入型糖皮质激素-LABA治疗后哮喘仍未得到控制的患者，可考虑将长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）作为添加治疗。一项荟萃分析显示，在中或大剂量吸入型糖皮质激素-LABA基础上加用LAMA可使哮喘重度发作风险降低17%。
生物疗法是另一种选择(详见下文小程序)，特别有助于避免或尽量减少暴露于大剂量吸入型糖皮质激素和口服糖皮质激素治疗。用于治疗重度哮喘的六种生物制剂是奥马珠单抗、美泊利珠单抗、reslizumab、benralizumab、度普利尤单抗和tezepelumab，其可将哮喘重度发作相对危险度降低30%~70%。选择生物制剂时应考虑包括生物标志物在内的各种临床和实际因素。
不确定领域
我们需要在推荐升阶梯治疗之前用于客观评估患者依从性和吸入器使用技术的更好策略。有必要开展临床试验，以评估数字化吸入器和临床医师控制面板（为患者和医务人员提供关于用药行为和吸入质量的实时数据）对临床重要哮喘结局的疗效。有必要开展更多评估生物标志物（如血液和痰液嗜酸性粒细胞计数、FeNO水平、血清总IgE水平和变应原特异性IgE水平）作用的研究，以更好指导药物选择。
病例和建议
一名有哮喘病史的47岁女性正按需接受每日小剂量吸入型糖皮质激素和短效β2受体激动剂（SABA）治疗，此次到医院接受随访。患者自诉，每周有4天出现呼吸急促，这一情况发生于在户外观看女儿足球比赛时。过去一年间，她曾出现哮喘发作，因此需要在春季和秋季口服糖皮质激素治疗。该患者应如何评估和治疗？
该患者的肺功能损害（日间症状）和风险（哮喘发作）提示有必要将治疗升级。鉴于症状部位和哮喘发作时间，医生怀疑她患变应性哮喘和由花粉引起的变应性鼻炎，将进行针对气源性致敏原的皮肤测试，并提供有关环境控制措施和药物治疗的宣教。医生建议将其治疗方案从GINA路径2（替代方案）改为路径1（首选方案），并将治疗从第2级升高至第3级，包括改用小剂量布地奈德-福莫特罗作为维持和缓解治疗。与单独使用SABA缓解药物相比，吸入型糖皮质激素-福莫特罗缓解药物可减少各级治疗中的哮喘重度发作。将吸入型糖皮质激素-福莫特罗复方药物作为维持和缓解治疗可简化治疗方案，而且不更改药物即可升阶梯或降阶梯。
参考文献
Mosnaim G. Asthma in adults. N Engl J Med 2023;389:1023-31.
版权信息
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