图源 | 全景视觉
病例介绍
一位20多岁的青年患者，接受了三次经蝶窦内窥镜手术以求根治垂体肿瘤，在第三次内窥镜手术后出现了『非典型面部疼痛』。经多次CT扫描和核磁共振检查后排除了炎症、肿块或其他器质病变的可能。
患者自述术后左侧面部有烧灼感和紧迫感，疼痛从左鼻唇襞近端开始，从左眉向左太阳穴和颧骨放射。经过临床评估，可以观察到感觉异常、触诱发痛和异常性疼痛主要分布于三叉神经V1支眶上和眶下区，V2上颌分支以及左耳前后方区域。
疼痛严重影响患者日常活动，并自述有焦虑、抑郁和失眠等情况，为控制疼痛应用了各种一线和二线药物，如加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、去甲替林和强的松，不仅镇痛效果差，副作用还难以耐受，比如嗜睡、方向感变差、情绪失控等。
患者还接受了多种手术治疗，包括肉毒素注射、激发点激素注射，以及三叉神经、眶上神经和眶下神经阻滞，不幸的是这些治疗方法均未能持续的缓解疼痛。
作为三线治疗方案，患者开始口服『复方氯.胺.酮』，剂量为5-10mg/次，3次/天。经过1个月随访，自述服药以来疼痛明显缓解，情绪总体改善，疼痛评分从6-8降至3分左右，并且无需服用羟考酮治疗爆发性疼痛（患者以往在睡前服用以求改善睡眠）。
然而实验室检查随访发现，患者出现了尿皮质醇水平升高。垂体腺瘤切除术和库欣病病史需要内分泌科进行14年的常规随访，每两年进行一次实验室检测以监测皮质醇水平(图1)。
图1 患者14年促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇水平变化。前三条垂直的黑线对应于三次经蝶窦内镜手术。垂直虚线对应伽玛刀放射治疗。伽玛刀放射治疗(虚线)后开始一线和二线疼痛治疗。氯.胺.酮于2022年7月11日开始使用，用最后一条虚线表示。
在2022.1.13开始氯.胺.酮治疗之前，患者的皮质醇水平为13.9 mcg/24小时(图2)。
图2 氯.胺.酮引入和停用后的皮质醇水平。氯.胺.酮在2022年8月15日发现皮质醇水平升高后立即停药，停药2周后进行后续测量。
然而从2022.7开始口服氯.胺.酮治疗1个月后，皮质醇水平显著上升到90.5mcg/24h(2022.8.15，图2)。
此时高度怀疑患者皮质醇水平升高是由于垂体瘤复发或应用氯.胺.酮所致，因为在此期间没有进行其他干预措施。根据内分泌医生的建议，停用氯.胺.酮2周，而后测皮质醇水平恢复到了基线水平(2022.9.16，图2)。
停用氯.胺.酮期间，患者自述疼痛评分恢复到6-8分，并伴有情绪恶化。由于氯.胺.酮既往控制疼痛效果显著，开始让患者每周仅服用几次氯.胺.酮，5-10mg/次，即使疼痛发作或突发性疼痛加重，最多服用不超过2次/天。
患者自述以上方案尽管可以一定程度上控制疼痛，但『爆发性疼痛』发作更加频繁，并重新使用羟考酮改善睡眠，总体疼痛评分为5分。
这种间歇性使用氯.胺.酮在疼痛控制方面不如最初稳定的每日剂量有效，但患者的皮质醇激素水平在这种方案下保持了稳定水平，可以显著减少皮质醇升高风险和任何库欣病症状。
精彩讨论
在慢性神经病理性疼痛的案例中，离子通道的异常改变、外周敏化和中枢敏化是导致自发性疼痛、痛觉过敏和异常疼痛的主要病理改变，氯.胺.酮拮抗NMDA受体的机制可以有效减轻中枢致敏。
图源 | 百度图库
慢性疼痛会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的反应减弱，随着时间推移，可能会导致皮质醇分泌水平的逐渐下降。『皮质醇激素』具有典型的抗炎作用，有助于减轻疾病进程中的急性疼痛，然而皮质醇水平激增反过来会导致促炎状态。
适当的皮质醇水平对于最佳的药代动力学是必不可少的，任何失衡都可能导致药物的生物利用度达不到最佳水平，鉴于皮质醇在疼痛管理中的关键作用，可能需要治疗和维持皮质醇水平以实现镇痛作用。
一些专家建议对由于这种相互作用而产生顽固性疼痛的个体进行常规皮质醇监测，因此维持稳定和正常范围的皮质醇水平可能对疼痛管理至关重要。
目前氯.胺.酮、皮质醇和疼痛之间的确切关系尚不清楚，但有一些研究已经报告了一些潜在相关性。如Wegman-Points等人在一项大鼠研究中观察到氯.胺.酮输注后组织和血浆皮质醇水平显著增加，且有统计学意义。
同样在一项双盲研究中，与接受安慰剂的受试者相比，接受亚麻醉剂量氯.胺.酮的受试者血浆皮质醇水平升高。
总之已发表的文献表明氯.胺.酮和皮质醇之间存在潜在的相关性。然而，氯.胺.酮影响皮质醇水平的程度以及如何进一步影响疼痛管理仍然知之甚少。
通过长期密切监测皮质醇水平，结合患者库欣病的病史，我们能够识别氯.胺.酮给药和停药对皮质醇水平的影响。
此外，本病例揭示了皮质醇水平升高和疼痛管理改善之间的相关性，当应用氯.胺.酮会降低疼痛评分，升高皮质醇水平；当停用氯.胺.酮且皮质醇水平下降时，患者会经历疼痛复发和总体疼痛评分的进展。
这些发现可以推论氯.胺.酮对NMDA受体作用，以及它对皮质醇水平的影响，在减轻患者疼痛症状中起着至关重要的作用。
此病例报告强调了氯.胺.酮治疗复杂慢性疼痛的有效性和可行性，也强调了氯.胺.酮和皮质醇水平之间的重要相关性，以及它们对疼痛调节的影响，此外医生需意识到：氯.胺.酮对皮质醇水平的影响和潜在并发症，如诱发『库欣综合征』。
最后总结
本病例强调了氯.胺.酮和皮质醇水平之间的重要相关性，以及它们对疼痛调节的影响。虽然氯.胺.酮可以作为治疗慢性复杂性疼痛的有效三线药物，但具体作用机制仍不清楚，潜在的长期并发症也是面临的挑战。
参考文献：Darwish Y, et al. Ketamine for atypical facial pain and hormonal dysregulation: a casereport[J]. Reg Anesth Pain Med, 2023.
作者 | 姚玮杰
编辑 | 许志鹏END
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