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疼痛科医生在门诊询问患者相关疼痛病史时，往往会问患者“最近睡眠怎么样...疼痛影响睡眠吗...会痛醒吗”？为什么需要知道睡眠情况呢？
正因为睡眠与疼痛有着重要的双向关系：睡眠问题和疼痛有许多共同的合并症，如焦虑、压力和抑郁，各因素间会相互加强。如疼痛会扰乱睡眠，而睡眠不足会增强疼痛感受，并促进疼痛向多个部位扩散，导致免疫、代谢、心血管和认知功能以及情绪调节失去平衡，引起焦虑、恐惧和担心等不良情绪，从而形成一个『恶性循环』。
对于疼痛患者，镇痛药物的使用是必不可少的，吃药是减轻患者疼痛感受的首选，但吃了止痛药睡眠就会改善吗？答案是不一定，因为镇痛药物对睡眠也有一定的影响。
以下我们简要概述一下常见的镇痛药物，如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿片类药物、三环和SNRI类抗抑郁药物以及加巴喷丁类药物是如何影响睡眠。
睡眠周期形成
睡眠是一个动态过程，包括快速动眼(REM)睡眠和非快速动眼(NREM)睡眠交替组成，NREM睡眠又分为N1、N2、N3三个阶段。
一个成年人的睡眠周期需要经过N1、N2、N3以及REM睡眠阶段。
N1睡眠阶段：清醒到睡眠的过渡，平均需要90分钟。此阶段脑电图α(8-11赫兹)节律消失，出现较慢的θ波(4-7.5赫兹)。N2睡眠阶段：这时期是主要的睡眠阶段，约占总睡眠时间的50%。N3深度睡眠阶段：此时期唤醒阈值最高。此后，深度N3睡眠时间会逐渐消失。在早晨需要清醒时刻，REM睡眠增加（图A）。
睡眠障碍和疼痛
睡眠不足会使促炎细胞因子水平升高、放大伤害性感受信号，从而加重疼痛感受。另外，睡眠减少会通过抑制细胞因子的清除来扰乱淋巴流动并影响疼痛的慢性化。反之，伤害感受器的敏感性增加使调节疼痛刺激的中脑边缘系统失调、影响睡眠行为。
有研究表明，NREM睡眠中的N3深睡眠阶段与整体睡眠质量相关，延长N3深睡眠阶段可以整体改善睡眠状态，从而提高疼痛阈值缓解疼痛症状。
此外，REM睡眠紊乱影响与情绪和认知有关的中脑边缘过程，REM的缺失可能导致痛觉过敏。但总的来说，总睡眠的缺失是疼痛过敏反应的主要驱动因素而非特定的REM睡眠缺失。
各类镇痛药对睡眠的影响
1、非甾体类抗炎药
对健康人的急性疼痛(1天)来说，使用布洛芬和对乙酰氨基酚治疗后不会引起睡眠结构的显著改变，但布洛芬会增加清醒次数而干扰了睡眠效率。乙酰水杨酸(ASA)在治疗4天期间N2睡眠增加，N3睡眠减少。但在睡前只服用一次ASA的研究中没有观察到这些效果。
在痛经患者中，与安慰剂相比，双氯芬酸增加了REM睡眠，而对乙酰氨基酚对睡眠没有显著影响。
2、阿片类药物
内源性阿片肽可以控制或改变我们的疼痛感受和警觉性。而长期服用阿片类药物会显著削弱内源性阿片系统，从而削弱其对睡眠的调节作用。在健康人和纤维肌痛、骨关节炎患者中发现，阿片类药物可以减少他们的深度N3睡眠、REM睡眠，而增加N2的睡眠时间。但在本身存在睡眠障碍的患者中，阿片类药物并不会减少N3睡眠。因此，阿片类药物对睡眠的影响可能因剂量和治疗时间而异。尤其是在动物研究中，阿片类药物会引起躁动或觉醒，而不是睡眠。
阿片类药物对睡眠的影响最大，因为它们不仅会减少深度N3睡眠，还会导致睡眠呼吸障碍和呼吸抑制，这为限制其在慢性非癌性疼痛中的使用提供了进一步的论证。
3、三环和SNRI类抗抑郁药物
抗抑郁药物通过增加对脊髓的下行抑制，达到镇痛作用，其在治疗神经性疼痛方面比治疗抑郁症所需用到的剂量更低。三环和SNRI类抗抑郁药物对睡眠最显著的影响是可以减少REM睡眠，而总睡眠时间和N1或N3睡眠阶段影响各不相同。有研究发现，三环类抗抑郁药可以增加N2、N3睡眠的时间从抵消减少的REM睡眠，因此NREM睡眠的补偿保持了总睡眠时间。特别是傍晚时分使用三环抗抑郁药（阿米替林），在用于慢性疼痛的低剂量下不仅具有镇静作用，更有助于降低疼痛敏感性。
在健康人群中，连续4天每晚服用SNRI抗抑郁药（文拉法辛）可减少N2和N3睡眠时间，连续6天每早给药80mg另一种SNRI类抗抑郁药（度洛西汀）并没有改变N3睡眠。
然而，当每天两次给予度洛西汀60mg时，治疗6天后深度N3睡眠时间减少。这些结果可能表明，SNRI抗抑郁药会对深度睡眠产生负面影响，尤其是在接近入睡时使用。此外，SNRI抗抑郁药也有抗焦虑作用，可能间接有助于改善睡眠和疼痛。
4、加巴喷丁和普瑞巴林
在健康人群和纤维肌痛患者中，加巴喷丁类药物增加了N3睡眠和总睡眠时间，同时减少了轻度N1睡眠。在糖尿病多发性神经病患者中，长期给予普瑞巴林，NREM睡眠会增加，但具体增加的阶段并不清楚。另外在一些研究中，加巴喷丁类药物似乎可以减少N2睡眠或增加REM睡眠，但这些效果不如增加N3睡眠显著。
睡眠障碍越来越被认为是慢性疼痛发展和维持的一个关键因素，也被认为是治疗的一个重要目标。多导睡眠图是睡眠监测的首选工具，但只有少数研究使用它来评估镇痛药对疼痛患者睡眠的影响。关于镇痛药对睡眠的影响，特别是长期使用的影响，通常缺乏相关参考意见。
参考文献：Antila H, Lilius TO, Palada V, et al. Effects of commonly used analgesics on sleep architecture-A topical review［J］. Pain. Published online March 5, 2024.
内容 | 没名字小黄
编辑 | 没名字小黄
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