反弹性疼痛的发生机制
异常的神经纤维自发性亢进 Kleggetveit等［12］使用0.5%罗哌卡因阻滞大鼠坐骨神经，镇痛作用解除后3 h大鼠出现短暂的热痛觉过敏，14 d内未发生机械敏感性或神经损伤的持续变化，提示反弹性疼痛与神经性疼痛发生机制相似，无机械性神经损伤的异常神经纤维自发性亢进和伤害感受器兴奋性升高可能是反弹性疼痛潜在的发生机制。周围神经阻滞后反弹性疼痛的患者解剖学上表现为去神经支配，原发性病变累及神经元细胞体或节后轴突可使二级神经元的突触后膜暴露于局部递质，导致自发放电，这一过程也被称为“去神经支配超敏反应”［12］。此外，Dada等［13］研究表明，发生周围神经阻滞后反弹性疼痛的患者在微神经摄影检查下也存在机械不敏感性伤害感受器的超敏性和超兴奋性。
局部麻醉药的促炎和神经毒性作用 局部麻醉药的促炎作用和可逆神经毒性可能是周围神经阻滞后反弹性疼痛发生的机制之一。酰胺类和酯类局部麻醉药会引起DNA断裂、内质网钙消耗、线粒体内钙超载、膜电位下降和氧化磷酸化解偶联，并导致ATP合成的临界减少［13-14］布比卡因可诱发活性氧（reactive oxygen species， ROS）过量产生和细胞自噬水平上调［15］，以上一系列刺激的总和是最终导致神经毒性引起周围神经阻滞后反弹性疼痛的主要原因。Gordon等［16］研究表明，局部麻醉药的促炎活性可刺激环氧化酶2基因表达升高和前列腺素E2产生增加，推断局部麻醉药引起的炎症反应可能是周围神经阻滞后反弹性疼痛的发生机制。但Dada等［13］研究表明，局部麻醉药也具有一定的抗炎作用。因此，局部麻醉药的促炎作用是否为引起周围神经阻滞后反弹性疼痛的机制尚需进一步研究证实。
手术损伤和神经损伤 手术损伤可造成外周伤害感受器和传入神经元的异常，外周伤害感受器损伤引起疼痛信号持续发射，导致机体对正常疼痛刺激产生过度反应（痛觉过敏）或对正常非疼痛刺激出现有害反应（异常性痛觉）［17-18］。中枢疼痛敏化状态保留并放大了伤害性信号，使痛觉放大，出现剧烈的周围神经阻滞后反弹性疼痛［19］。此外，Bhatia等［20］研究表明，周围神经阻滞后反弹性疼痛的发生也可继发于神经束内注射和长时间使用止血带等原因引起的神经损伤。但此类研究较少，两者相关性还需进一步验证。
反弹性疼痛的干预措施
选择高效的周围神经阻滞方式
1. 连续周围神经阻滞。连续周围神经阻滞可通过延长阻滞时间减少阿片类药物相关并发症和反弹性疼痛的发生。反弹性疼痛评分每降低1分，需延长33 h的周围神经阻滞持续时间，连续周围神经阻滞减少反弹性疼痛的机制可能是减轻了患者疼痛，减少炎性因子，中断了与手术相关神经元记忆的形成。在踝关节骨折手术中，与单次周围神经阻滞比较，连续周围神经阻滞可更为显著地减轻患者的反弹性疼痛，减少阿片类镇痛的用量［21］。但Ganta等［22］研究表明，桡骨远端骨折患者在术后8～72 h内持续使用周围神经阻滞无明显益处，反弹性疼痛的发生率和镇痛药的使用率并未降低。因此，使用连续周围神经阻滞作为减少反弹性疼痛的策略尚存争议，仍需进一步开展大规模多中心的前瞻性研究，以验证连续周围神经阻滞在降低患者反弹性疼痛发生方面的有效性。
2. 联合周围神经阻滞。与单独使用一种神经阻滞方法比较，使用联合周围神经阻滞患者的反弹性疼痛现象减少。Lee等［23］研究表明，超声引导下腋窝神经阻滞联合肩胛上神经阻滞可减少关节镜下肩袖修复术后的反弹性疼痛现象。类似的研究结果也在肩关节置换术中得到了证实，与单独接受肌间沟臂丛神经阻滞治疗的患者比较，接受臂丛阻滞联合术中关节周围注射的患者术后24 h总阿片类药物消耗量和术后24 h疼痛评分明显降低［24］。Youm等［25］比较了接受股神经阻滞和接受关节周围注射以及两者联合使用的患者的VAS疼痛评分，结果表明，联合周围神经阻滞可以防止单独使用股神经阻滞中出现的反弹疼痛发生。
使用局部麻醉药佐剂 周围神经阻滞过程中使用局部麻醉药佐剂（包括可乐定、右美托咪定、地塞米松、丁丙诺啡、咪达唑仑、肾上腺素、曲马多、吗啡等）除了可以延长镇痛持续时间，还有助于减少局部麻醉药物的总剂量需求［26］。尤其是地塞米松，不仅可增强周围神经阻滞的疗效，还可能通过其抗炎作用在预防反弹性疼痛中发挥作用。与单独注射局部麻醉药物比较，使用地塞米松作为局部麻醉药佐剂可明显降低肩关节镜手术患者反弹性疼痛的强度和发生率［27］。但地塞米松减弱反弹性疼痛的作用在全身用药时并未体现，且高剂量局部使用地塞米松可能与更强的反弹性疼痛相关；丁丙诺啡作为佐剂局部应用的剂量越大，控制反弹性疼痛的效果越好［28］，韩姣姣［29］将艾司氯胺酮作为佐剂用于锁骨上臂丛神经阻滞延长了感觉和运动神经阻滞持续时间，有效降低了反弹性疼痛的发生率，改善了术后镇痛效果。
采用多模式联合镇痛 在生物-心理-社会医学模式的背景下，多模式联合镇痛在疼痛管理中的重要性已逐步得到认可。术前疼痛评估、术前镇痛、术前健康教育、心理干预、诱导前静脉注射硫酸镁、二次神经阻滞和术后早期规律应用镇痛药物等多模式镇痛策略的应用可更有效地预防和治疗周围神经阻滞后反弹性疼痛。Galos等［11］提出，应提高对反弹性疼痛的认识，在术前与患者交流如何有效的进行疼痛治疗，并为患者提供麻醉相关咨询和健康教育，建议患者在周围神经阻滞消退之前积极应用镇痛药，以便于更有效地控制周围神经阻滞后反弹性疼痛。多模式镇痛药物治疗方案包括非甾体类抗炎药、阿片类药物和加巴喷丁类等药物的单独或联合使用，应在手术结束后周围神经阻滞消退之前使用以上镇痛药物，并对患者进行健康教育，通过达到稳定的血浆浓度。建立患者适当的治疗期望，缩短现实结果和预期结果之间的差距，实现规律、长效镇痛［30］，同时使阿片类药物的用量最小。Wolff等［31］研究表明，在可耐受口服药物早期口服止痛药的患者均未发生周围神经阻滞后反弹性疼痛。Soeding等［32］研究表明，诱导前静脉注射硫酸镁可减轻周围神经阻滞后的反弹性疼痛。此外，有研究［26］表明，冷疗也有助于降低周围神经阻滞反弹性疼痛的发生率，该疗法简单易行，可与其他疗法联合使用。关于多模式镇痛策略在降低周围神经阻滞反弹性疼痛的有效性尚需要多高质量证据加以证明。
小 结
周围神经阻滞后反弹性疼痛发生率高，患者自身、手术及麻醉等相关因素可通过不同机制影响患者周围神经阻滞后反弹性疼痛的发生，及时识别危险因素并采取防治措施管理周围神经阻滞后反弹性疼痛至关重要。目前，关于周围神经阻滞后反弹性疼痛的干预措施较多，应根据反弹性疼痛的发生机制和影响因素，对高危患者提前采取综合防治措施：使用局部麻醉药佐剂、连续及联合阻滞和多模式联合镇痛等方式预防和治疗周围神经阻滞后反弹性疼痛。针对上述干预措施，未来可开展大样本多中心研究，对周围神经阻滞后反弹性疼痛的干预方案进行深入探讨，以进一步完善防治措施，降低患者周围神经阻滞后反弹性疼痛的发生率，提高患者的麻醉和手术满意度。
参考文献略。
DOI:10.12089/jca.2024.09.017
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