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但是只用局麻药的神经阻滞往往作用时间有限，为了延长单次神经阻滞的镇痛时间，研究者们尝试将不同机制、剂量或给药途径的佐剂添加到局部麻醉药中。然而目前还不清楚哪种佐剂或组合效果更好。
有研究全面回顾了当前在单次周围神经阻滞镇痛中不同佐剂的应用情况，并基于现有文献推荐最佳的单次周围神经阻滞佐剂。
研究者通过PubMed检索，使用“术后镇痛”、“神经阻滞”、“佐剂”、“肾上腺素”、“可乐定”、“右美托咪定”、“地塞米松”、“丁丙诺啡”、“吗啡”、“硫酸镁”和“氯.胺.酮”等关键词，调查了不同佐剂的作用机制，并回顾了不同佐剂在术后镇痛中的临床试验（1989年1月至2023年5月）。
一、常见佐剂介绍
延长局部麻醉药镇痛效果的佐剂主要有四类：肾上腺素受体激动剂、抗炎药、阿片类药物和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。
作为单一佐剂，肾上腺素激动剂、右美托咪定和抗炎药比阿片类药物和NMDA受体拮抗剂更有效。
静脉注射地塞米松（10 mg）与周围神经地塞米松（8 mg）的效果相似，但考虑到周围神经地塞米松的副作用，静脉注射地塞米松更受推荐。
硫酸镁是适合周围神经阻滞的NMDA受体拮抗剂，不同机制佐剂的组合可以进一步延长局部麻醉药的作用时间。当使用一种以上佐剂时，右美托咪定和地塞米松的组合被认为效果最佳。
二、佐剂的作用机制
1.肾上腺素受体激动剂：主要通过收缩血管和延缓局部麻醉药的全身吸收来延长神经阻滞时间。可乐定除了局部血管收缩外，还可能直接影响神经，减少局部麻醉药在阻滞部位的全身吸收，从而延长其作用时间。
右美托咪定作为α2-肾上腺素受体激动剂，其作用机制可能涉及激活蓝斑核的α2-肾上腺素受体，抑制下行脊髓-脑干去甲肾上腺素通路，减少去甲肾上腺素释放，产生镇痛抑制效应。
2.抗炎药：地塞米松是一种糖皮质激素，无论是周围神经给药还是静脉给药，都能延长神经阻滞的镇痛时间。其机制主要是通过抗炎作用，抑制外周组织和中枢神经系统的环氧化酶-2（COX-2）合成，减少与炎症和疼痛相关的前列腺素的产生。
3.阿片类药物：阿片类药物以其强效镇痛作用和长作用时间而闻名。吗啡延长神经阻滞时间的机制尚不明确，可能与周围神经上的阿片受体、吸收后的中枢作用以及对神经的钠和钾传导障碍有关。
丁丙诺啡对μ-阿片受体的亲和力最强，通过作用于C纤维轴突上的μ-阿片受体和以浓度依赖性方式阻断钠通道，表现出局部麻醉效应。
4.NMDA受体拮抗剂：NMDA受体在神经可塑性导致的中枢敏化和对感觉刺激的疼痛敏感性增加中起关键作用。NMDA受体阻断可以防止中枢敏化。
硫酸镁通过阻断钙内流和NMDA受体发挥镇痛作用，可能增强局部麻醉药的效果并延长阻滞时间。氯.胺.酮可能通过防止术后痛觉过敏来缓解疼痛，但其与局部麻醉药联合使用的效果仍存在争议。
三、不同佐剂的临床研究
1.肾上腺素受体激动剂：研究表明，肾上腺素作为佐剂可以延长周围神经阻滞的时间。例如，在一项研究中，将200 μg肾上腺素与40 mL 1%美匹卡因联合用于臂丛神经阻滞，运动阻滞时间延长约45分钟，感觉阻滞时间延长约60分钟。
2.抗炎药：地塞米松可以通过周围神经或静脉给药来延长神经阻滞的持续时间。研究表明，静脉注射10 mg地塞米松与0.5%罗哌卡因联合使用可以延长单次臂丛神经阻滞的镇痛时间。
3.阿片类药物：丁丙诺啡与大多数局部麻醉药联合使用可以延长术后镇痛时间约8小时。然而，吗啡对神经阻滞的效果存在争议，一些研究表明其可以延长镇痛时间，而另一些研究则未发现明显益处。
4.NMDA受体拮抗剂：硫酸镁作为佐剂与局部麻醉药联合使用可以增强局部麻醉药的效果并改善术后镇痛效果。氯.胺.酮对周围神经阻滞的效果仍存在争议，可能与其剂量有关。
四、不同佐剂的副作用和注意事项
2.可乐定：可乐定可能导致心动过缓、低血压和镇静等不良反应，尤其在慢性肾功能衰竭患者中更为明显。此外，可乐定还可能对周围神经产生神经毒性。
3.右美托咪定：右美托咪定的不良反应包括低血压、心动过缓和镇静。研究表明，当右美托咪定剂量>50 μg时，心动过缓的发生率显著增加。
4.抗炎药：地塞米松的副作用受其给药途径的影响。周围神经给药可能增强高浓度罗哌卡因的细胞毒性，而静脉给药可能更适用于周围神经阻滞。
5.阿片类药物：丁丙诺啡与局部麻醉药联合使用可能导致呕吐、恶心和对孤立感觉神经元的神经毒性，但这些仅在高浓度（0.3 mg）时发生。吗啡延长镇痛时间的同时，患者可能会经历显著的副作用（如恶心和嗜睡），因此不推荐常规使用。
6.NMDA受体拮抗剂：硫酸镁的副作用与其血清浓度有关，当血清镁浓度超过5 mmol/L时，可能出现危及生命的心血管和神经肌肉系统并发症。氯.胺.酮的副作用与其给药途径和剂量相关，主要表现为精神症状（如幻觉或认知障碍）。
五、不同佐剂的组合
由于药物作用机制不同，许多研究者正在对不同佐剂进行兼容性测试，以获得最佳组合。研究表明，α2-肾上腺素受体激动剂与抗炎药、阿片类药物以及NMDA受体拮抗剂等的组合可以不同程度地延长周围神经阻滞的镇痛时间。例如，右美托咪定与地塞米松的组合在临床实践中被广泛使用且效果显著。
六、最后总结
延长单次周围神经阻滞时间并最大限度地减少副作用和毒性是当前临床关注的问题。佐剂与局部麻醉药的联合使用是麻醉实践中的一个不断发展的领域。
目前研究表明，不同佐剂具有不同的作用机制和效果，且不同类型佐剂之间存在相互作用。然而，最有效的具体剂量或组合仍存在争议。
基于现有文献和每种佐剂的效果及副作用，建议在使用单一佐剂与局部麻醉药时，优先选择周围神经右美托咪定1 μg/kg或静脉地塞米松10 mg。周围神经右美托咪定1 μg/kg或静脉地塞米松10 mg与局部麻醉药的组合似乎比其他组合更有效。
然而是否还有更优的选择仍不清楚，需要进一步研究。在探索佐剂的新应用时，研究者有责任充分考虑所有潜在的副作用。
参考文献：Luo J, Duan G, Huang H, Chen G. Research Status of Different Adjuvants on Nerve Block's Effect. Pain Physician. 2024 Nov;27(8):507-519. PMID: 39621975.
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