图 1 血管麻痹性休克的病理生理机制。IFN-γ，干扰素γ；IL-1，白细胞介素-1；IL-6白细胞介素-6；K-ATP，钾-三磷酸腺苷通道；PGE2，前列腺素 E2；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；TNF-α，肿瘤坏死因子α。
组织损伤会释放损伤相关分子模式 (DAMPS)，而病原体的结构成分（称为病原体相关分子模式 (PAMPS)）会与模式识别受体（例如免疫细胞上的 Toll 样受体）相互作用。Toll 样受体的激活会导致炎性细胞因子的释放，包括白细胞介素-1、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α。表 1 列出了重要的 DAMPS 和 PAMPS。
表 1：重要的损伤相关分子模式（DAMPS）和病原体相关分子模式（PAMPS）。DAMPs 和 PAMPs 是触发宿主免疫反应的分子。DAMP 表示细胞受到压力或损伤，而 PAMP 则是病原体存在的信号。详见正文。ATP，三磷酸腺苷；HMGB-1，高迁移率基团框 1；S100，可溶性 100 蛋白。
组织损伤会释放损伤相关分子模式 (DAMPS)，而病原体的结构成分（称为病原体相关分子模式 (PAMPS)）会与模式识别受体（例如免疫细胞上的 Toll 样受体）相互作用。Toll 样受体的激活会导致炎性细胞因子的释放，包括白细胞介素-1、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α。表 1 列出了重要的 DAMPS 和 PAMPS。
表 1：重要的损伤相关分子模式（DAMPS）和病原体相关分子模式（PAMPS）。DAMPs 和 PAMPs 是触发宿主免疫反应的分子。DAMP 表示细胞受到压力或损伤，而 PAMP 则是病原体存在的信号。详见正文。ATP，三磷酸腺苷；HMGB-1，高迁移率基团框 1；S100，可溶性 100 蛋白。
血管扩张
炎症导致内源性血管扩张剂的产生增加，其中最重要的是一氧化氮。炎症细胞因子导致酶诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的上调，从而导致一氧化氮产生增加。在细胞质中，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，进而激活各种蛋白激酶。蛋白激酶增加钙进入肌浆网的再摄取，从而导致血管平滑肌松弛。
血管扩张的另一种机制是一氧化氮诱导的腺苷三磷酸敏感钾 (K-ATP) 通道的激活，这会导致细胞膜的超极化，从而导致血管平滑肌收缩受损。
血管反应性低下
内源性肾上腺素 (肾上腺素)、去甲肾上腺素 (去甲肾上腺素) 和血管紧张素 II 的循环浓度高导致这些激素受体的下调。血管内容量减少和血清渗透压低时，垂体后叶会释放加压素。持续分泌加压素会导致垂体后叶储备耗尽，从而导致因低血容量而释放减少。
代谢性酸血症也会导致 K-ATP 通道激活和儿茶酚胺受体脱敏。
微循环功能障碍
血管麻痹性休克与微循环功能障碍有关，包括毛细血管渗漏和血流淤滞。炎症介质的释放导致血管内皮糖萼（毛细血管腔表面的凝胶状保护层）脱落，并损害内皮细胞连接，导致液体和血浆蛋白从血管内空间易位到血管外空间。
糖萼脱落还会导致血管腔表面粘附分子表达增加。粘附分子的存在，以及炎症介导的血小板和凝血蛋白的激活，导致微血栓形成，毛细血管血流淤滞。毛细血管血流减少会导致组织缺氧和缺血风险。
由于上述机制，会出现血管内血容量不足、组织水肿和终末器官灌注不足。除了对全身微循环的影响外，肺微循环也可能受到影响，肺泡毛细血管膜可能被破坏，从而导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发展。
全身性炎症可以以多种方式表现出来，大致可归类为全身性炎症反应综合征 (SIRS)。全身性炎症反应综合征的定义基于发烧、心动过速、呼吸急促和白细胞计数。然而，SIRS 的标准无法识别一些患有脓毒症的患者。 尽管如此，血管麻痹性休克可被视为 SIRS 的一种表现。
表 2 列出了麻醉和重症监护实践中遇到的血管麻痹和血管麻痹性休克的重要原因。根据潜在机制和病理生理过程，血管麻痹可发展为血管麻痹性休克。脓毒症和体外循环心脏手术是血管麻痹性休克的两个重要原因。
炎症导致内源性血管扩张剂的产生增加，其中最重要的是一氧化氮。炎症细胞因子导致酶诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的上调，从而导致一氧化氮产生增加。在细胞质中，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，进而激活各种蛋白激酶。蛋白激酶增加钙进入肌浆网的再摄取，从而导致血管平滑肌松弛。
血管扩张的另一种机制是一氧化氮诱导的腺苷三磷酸敏感钾 (K-ATP) 通道的激活，这会导致细胞膜的超极化，从而导致血管平滑肌收缩受损。
血管反应性低下
内源性肾上腺素 (肾上腺素)、去甲肾上腺素 (去甲肾上腺素) 和血管紧张素 II 的循环浓度高导致这些激素受体的下调。血管内容量减少和血清渗透压低时，垂体后叶会释放加压素。持续分泌加压素会导致垂体后叶储备耗尽，从而导致因低血容量而释放减少。
代谢性酸血症也会导致 K-ATP 通道激活和儿茶酚胺受体脱敏。
微循环功能障碍
血管麻痹性休克与微循环功能障碍有关，包括毛细血管渗漏和血流淤滞。炎症介质的释放导致血管内皮糖萼（毛细血管腔表面的凝胶状保护层）脱落，并损害内皮细胞连接，导致液体和血浆蛋白从血管内空间易位到血管外空间。
糖萼脱落还会导致血管腔表面粘附分子表达增加。粘附分子的存在，以及炎症介导的血小板和凝血蛋白的激活，导致微血栓形成，毛细血管血流淤滞。毛细血管血流减少会导致组织缺氧和缺血风险。
由于上述机制，会出现血管内血容量不足、组织水肿和终末器官灌注不足。除了对全身微循环的影响外，肺微循环也可能受到影响，肺泡毛细血管膜可能被破坏，从而导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发展。
血管麻痹性休克的原因
全身性炎症可以以多种方式表现出来，大致可归类为全身性炎症反应综合征 (SIRS)。全身性炎症反应综合征的定义基于发烧、心动过速、呼吸急促和白细胞计数。然而，SIRS 的标准无法识别一些患有脓毒症的患者。 尽管如此，血管麻痹性休克可被视为 SIRS 的一种表现。
表 2 列出了麻醉和重症监护实践中遇到的血管麻痹和血管麻痹性休克的重要原因。根据潜在机制和病理生理过程，血管麻痹可发展为血管麻痹性休克。脓毒症和体外循环心脏手术是血管麻痹性休克的两个重要原因。
心脏手术后血管麻痹性休克的发生率为 5–25%，尽管如上所述，由于缺乏一致的诊断标准，因此很难进行跨研究比较。 虽然脓毒症和体外循环中血管麻痹性休克的机制相似，但触发因素不同。对于脓毒症，全身炎症的最初触发因素是病原微生物 (PAMPS) 的成分。体外循环后，可能的触发因素是血液成分暴露于体外循环、手术操作、组织创伤、缺血-再灌注和肠道细菌易位。使用具有血管扩张特性的药物（例如米力农）会加剧小动脉血管扩张。体外循环后血管麻痹性休克的危险因素包括：心室功能受损、体外循环时间延长以及术前使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂。
疑似血管麻痹性休克患者的初步评估和治疗包括确定休克状态的原发病因、治疗潜在病理过程（例如使用抗生素治疗脓毒症）、开始支持疗法（静脉输液、血管加压药、机械通气）以及排除休克状态的其他原因。临床表现和体格检查信息通常可表明原发病理过程。
同一患者可同时存在几种形式的休克。血管麻痹对休克状态的影响可能随着时间的推移而变化，应经常重新评估。心脏手术后，休克可能由低血容量（例如继发于出血）、左心室和右心室功能障碍（例如继发于心肌顿抑、心肌缺血、先前存在的心脏功能障碍）、心包填塞或左心室流出道阻塞引起。脓毒症休克患者也可能出现脓毒症引起的心肌抑制。如果 ARDS 与休克共存，则可能出现急性肺心病，导致右心室功能受损。重要的是，由于毛细血管渗漏，血管麻痹性休克经常与低血容量共存。
血流动力学状态
血管麻痹和血管麻痹性休克伴有低血压，表现为平均动脉压低（MAP <65 mmHg）和舒张压低（<40–50 mmHg）。患者通常表现为外周温热和外周脉搏跳动，尽管这些体征在心脏手术后的血管麻痹性休克中可能不存在。
除心脏外科患者外，很少使用肺动脉导管 (PAC)。但是，如果存在，PAC 通常表现出高心输出量（心脏指数 >2.5 L min−1 m−2）和低全身血管阻力（全身血管阻力指数 <800 dyne s cm−5）。混合静脉血氧饱和度可能正常、偏高或偏低。在微循环功能障碍的情况下，组织供氧减少会导致氧摄取减少，尽管存在组织缺氧，但静脉血氧饱和度仍正常或偏高（与直觉相反）。
最近，超声心动图和动脉波形脉搏轮廓分析已成为评估血流动力学状态的流行工具。表 3 提供了 PAC、超声心动图和脉搏轮廓分析的血流动力学评估比较。无论采用何种方法评估血流动力学状态，排除低心输出量都至关重要，因为血管麻痹是心输出量高时休克的唯一临床相关原因。
表 3 血管麻痹性休克患者的血流动力学监测。CI，心脏指数；LV，左心室；LVEF，左心室射血分数；LVOT VTI，左心室流出道速度时间积分；PVV，脉压变异度；Svo2，混合静脉血氧饱和度；SVRI，全身血管阻力指数；SVV，每搏输出量变异度；TOE，经食道超声心动图；TTE，经胸超声心动图。∗ 结果可能受共存疾病的影响（例如低血容量、左心室功能障碍等）。
微循环
随着血管麻痹发展为血管麻痹性休克，患者可能会出现微循环衰竭的特征，即外周寒冷、花斑，毛细血管再充盈时间延长（>3 秒）。血清乳酸升高很常见，是组织氧化应激的有用标志。然而，乳酸升高也可能表明有氧代谢加速，因此不是组织缺氧的特异性指标。乳酸浓度高的原因列于方框 1 中。在一项多中心随机试验中，外周灌注的临床评估与血清乳酸作为液体复苏的指导作用相当。
其他临床特征
除了上述循环衰竭的特征外，血管麻痹性休克患者可能出现发烧、急性肾损伤、代谢紊乱（代谢性酸中毒、乳酸升高）、呼吸衰竭、感觉改变，以及脓毒症患者出现与潜在感染（如肺炎）相关的体征和症状。
动脉血压目标
血管麻痹性休克患者的最佳动脉血压尚不清楚，但 MAP 目标≥65 mmHg 是合理的。对于脓毒症患者，更高的 MAP 目标（75-85 mmHg）并未显示可改善死亡率，即使在老年患者中也是如此。
动脉内压监测的部位很重要，因为股动脉至桡动脉压力梯度（股动脉 MAP > 桡动脉 MAP）在血管麻痹性休克患者中很常见，尤其是在心脏手术后。血管麻痹性休克的缓解与桡动脉和股动脉血压均衡有关。 同样，监测心输出量也很有帮助，因为使用血管加压药以牺牲心输出量为代价实现 MAP 目标可能会导致更糟糕的临床结果。
液体
静脉输液疗法是血管麻痹性休克的一线治疗手段。液体的选择并未显示会影响脓毒症患者的死亡率。 对于脓毒症，指南建议至少使用 30 ml kg−1 的初始液体进行复苏。 对早期目标导向治疗的随机试验的荟萃分析显示，与常规治疗相比，滴定至中心静脉压或中心静脉氧饱和度的固定终点并未显示更好的结果。液体复苏不足可能会加剧组织灌注不足，而过度复苏会增加组织中的液体重新分布，并可能增加死亡率。
重要的是要认识到，对于血管麻痹性休克患者，恢复循环容量本身并不能纠正低血压。识别对液体有反应的患者并不是一件容易的事情。使用脉搏轮廓分析设备测量脉搏压力变化，以及在超声心动图引导下测量左心室流出道速度-时间积分的变化，以及被动抬腿和液体冲击，这些对于接受机械通气的患者可能有用（表 3）。
血管加压药
血管加压药与静脉输液一起，是血管麻痹性休克支持治疗的主要手段。个体对不同血管加压药的反应各不相同，没有哪种药物被证明具有明显的优势。 如上所述，血管麻痹性休克患者对儿茶酚胺的反应降低，针对不同受体的多模式方法可能是最佳策略。图 2 提供了一种滴定血管加压药疗法的方法。
评估和初步治疗
疑似血管麻痹性休克患者的初步评估和治疗包括确定休克状态的原发病因、治疗潜在病理过程（例如使用抗生素治疗脓毒症）、开始支持疗法（静脉输液、血管加压药、机械通气）以及排除休克状态的其他原因。临床表现和体格检查信息通常可表明原发病理过程。
同一患者可同时存在几种形式的休克。血管麻痹对休克状态的影响可能随着时间的推移而变化，应经常重新评估。心脏手术后，休克可能由低血容量（例如继发于出血）、左心室和右心室功能障碍（例如继发于心肌顿抑、心肌缺血、先前存在的心脏功能障碍）、心包填塞或左心室流出道阻塞引起。脓毒症休克患者也可能出现脓毒症引起的心肌抑制。如果 ARDS 与休克共存，则可能出现急性肺心病，导致右心室功能受损。重要的是，由于毛细血管渗漏，血管麻痹性休克经常与低血容量共存。
血流动力学状态
血管麻痹和血管麻痹性休克伴有低血压，表现为平均动脉压低（MAP <65 mmHg）和舒张压低（<40–50 mmHg）。患者通常表现为外周温热和外周脉搏跳动，尽管这些体征在心脏手术后的血管麻痹性休克中可能不存在。
除心脏外科患者外，很少使用肺动脉导管 (PAC)。但是，如果存在，PAC 通常表现出高心输出量（心脏指数 >2.5 L min−1 m−2）和低全身血管阻力（全身血管阻力指数 <800 dyne s cm−5）。混合静脉血氧饱和度可能正常、偏高或偏低。在微循环功能障碍的情况下，组织供氧减少会导致氧摄取减少，尽管存在组织缺氧，但静脉血氧饱和度仍正常或偏高（与直觉相反）。
最近，超声心动图和动脉波形脉搏轮廓分析已成为评估血流动力学状态的流行工具。表 3 提供了 PAC、超声心动图和脉搏轮廓分析的血流动力学评估比较。无论采用何种方法评估血流动力学状态，排除低心输出量都至关重要，因为血管麻痹是心输出量高时休克的唯一临床相关原因。
表 3 血管麻痹性休克患者的血流动力学监测。CI，心脏指数；LV，左心室；LVEF，左心室射血分数；LVOT VTI，左心室流出道速度时间积分；PVV，脉压变异度；Svo2，混合静脉血氧饱和度；SVRI，全身血管阻力指数；SVV，每搏输出量变异度；TOE，经食道超声心动图；TTE，经胸超声心动图。∗ 结果可能受共存疾病的影响（例如低血容量、左心室功能障碍等）。
随着血管麻痹发展为血管麻痹性休克，患者可能会出现微循环衰竭的特征，即外周寒冷、花斑，毛细血管再充盈时间延长（>3 秒）。血清乳酸升高很常见，是组织氧化应激的有用标志。然而，乳酸升高也可能表明有氧代谢加速，因此不是组织缺氧的特异性指标。乳酸浓度高的原因列于方框 1 中。在一项多中心随机试验中，外周灌注的临床评估与血清乳酸作为液体复苏的指导作用相当。
除了上述循环衰竭的特征外，血管麻痹性休克患者可能出现发烧、急性肾损伤、代谢紊乱（代谢性酸中毒、乳酸升高）、呼吸衰竭、感觉改变，以及脓毒症患者出现与潜在感染（如肺炎）相关的体征和症状。
动脉血压目标
血管麻痹性休克患者的最佳动脉血压尚不清楚，但 MAP 目标≥65 mmHg 是合理的。对于脓毒症患者，更高的 MAP 目标（75-85 mmHg）并未显示可改善死亡率，即使在老年患者中也是如此。
动脉内压监测的部位很重要，因为股动脉至桡动脉压力梯度（股动脉 MAP > 桡动脉 MAP）在血管麻痹性休克患者中很常见，尤其是在心脏手术后。血管麻痹性休克的缓解与桡动脉和股动脉血压均衡有关。 同样，监测心输出量也很有帮助，因为使用血管加压药以牺牲心输出量为代价实现 MAP 目标可能会导致更糟糕的临床结果。
液体
静脉输液疗法是血管麻痹性休克的一线治疗手段。液体的选择并未显示会影响脓毒症患者的死亡率。 对于脓毒症，指南建议至少使用 30 ml kg−1 的初始液体进行复苏。 对早期目标导向治疗的随机试验的荟萃分析显示，与常规治疗相比，滴定至中心静脉压或中心静脉氧饱和度的固定终点并未显示更好的结果。液体复苏不足可能会加剧组织灌注不足，而过度复苏会增加组织中的液体重新分布，并可能增加死亡率。
重要的是要认识到，对于血管麻痹性休克患者，恢复循环容量本身并不能纠正低血压。识别对液体有反应的患者并不是一件容易的事情。使用脉搏轮廓分析设备测量脉搏压力变化，以及在超声心动图引导下测量左心室流出道速度-时间积分的变化，以及被动抬腿和液体冲击，这些对于接受机械通气的患者可能有用（表 3）。
血管加压药
血管加压药与静脉输液一起，是血管麻痹性休克支持治疗的主要手段。个体对不同血管加压药的反应各不相同，没有哪种药物被证明具有明显的优势。 如上所述，血管麻痹性休克患者对儿茶酚胺的反应降低，针对不同受体的多模式方法可能是最佳策略。图 2 提供了一种滴定血管加压药疗法的方法。
图 2 血管麻痹性休克中血管加压药治疗的滴定方法。MAP，平均动脉压；SIRS，全身炎症反应综合征。∗有益证据薄弱。∗∗尚未广泛应用。
已证实的血管加压药
去甲肾上腺素
去甲肾上腺素是一种直接的 α1-肾上腺素受体激动剂，对 β1-受体有一定活性，对 β2-受体活性最小。去甲肾上腺素有助于恢复小动脉张力，增加平均动脉压和舒张压。去甲肾上腺素还能增加静脉容量血管的血管张力，有助于维持前负荷。
指南建议将去甲肾上腺素作为脓毒症休克的一线药物。起始剂量为静脉输注，速度为 0.05–0.1 μg kg−1 min−1。最大有益剂量尚不确定。当代数据显示，高剂量去甲肾上腺素 (>1 μg kg−1 min−1) 的相关死亡率为 40%。盐配方 (即盐酸盐、比特酸盐、酒石酸盐) 的变化尚未在全球范围内标准化，会影响给定输注速率下提供的去甲肾上腺素剂量。
在一项针对感染性休克患者的研究中，10% 的患者出现了去甲肾上腺素休克的严重不良反应 (包括心律失常、心肌缺血、卒中和手指缺血)。与加压素相比，去甲肾上腺素会增加心动过速的风险，尤其是心房颤动。 心脏手术相关的急性肾损伤与高剂量去甲肾上腺素的相关性较弱。
对于血管麻痹性休克中开始使用去甲肾上腺素的最佳时间尚不确定。尽管指南建议在初始静脉液体复苏 30 ml kg-1 后开始使用去甲肾上腺素，但我们主张对不再对前负荷有反应的患者尽早开始使用去甲肾上腺素。ARISE FLUIDS 试验正在研究与通常情况相比，尽早开始使用限制性液体策略（> 1000 ml）的去甲肾上腺素是否会改善 90 天死亡率（试验注册号 NCT04569942）。
肾上腺素
肾上腺素是直接的 α 和 β 肾上腺素受体激动剂。与去甲肾上腺素相比，肾上腺素具有更高的 β1 活性，并且对 α2 肾上腺素受体也有活性。β 受体活性在较低剂量（0.01–0.1 μg kg−1 min−1）下占主导地位，并介导血管舒张和代谢效应（β2 肾上腺素受体）以及变时性和收缩性（β1 肾上腺素受体）。α1 活性（全身小动脉和静脉容量血管的血管收缩）在较高剂量（>0.1 μg kg−1 min−1）下占主导地位。
肾上腺素价格低廉，随处可见，在达到目标 MAP 方面与去甲肾上腺素一样有效。 肾上腺素比去甲肾上腺素的主要优势在于它是一种更有效的正性肌力药物，这可能对心室功能受损的患者有益。肾上腺素的主要缺点是不良代谢影响和增加心动过速的可能性。β1-肾上腺素受体介导的心动过速在最初 4-24 小时内最为明显。超声心动图可用于评估心室功能，在极少数情况下，可排除肾上腺素引起的左心室流出道阻塞。
β2-肾上腺素受体介导的代谢并发症很常见。肾上腺素通过糖异生、糖原分解和脂肪分解作用对抗胰岛素的作用，导致高血糖和胰岛素抵抗。加速有氧代谢可导致或加剧高乳酸血症。乳酸增加会使评估患者对支持治疗的反应变得困难，并且在最初 4-24 小时内最为明显。 β2-肾上腺素受体介导的细胞钾摄取可导致低钾血症，进而加剧心动过速。
虽然通过外周静脉插管短期输注去甲肾上腺素和肾上腺素可能是合理的，但应尽快建立中心静脉通路，以尽量减少渗出时组织坏死的风险。
多巴胺
多巴胺是一种混合的、直接和间接的儿茶酚胺前体，对多巴胺-1 和 β1 及 α1 肾上腺素受体具有剂量依赖性活性。与去甲肾上腺素相比，多巴胺存在心动过速风险，因此不推荐用于治疗血管麻痹性休克。多巴胺与脓毒症休克患者的死亡率增加有关。
加压素
加压素是一种非儿茶酚胺能九肽，对加压素 V1（血管平滑肌收缩）和 V2（抗利尿作用）受体有活性。在较高的血浆浓度（10-200 pg 毫升-1）下可见血管收缩作用。加压素会导致 K-ATP 通道失活，增强儿茶酚胺的作用并减少 iNOS 的产生。
当去甲肾上腺素的剂量超过 0.2 μ kg-1 min-1 时，加压素通常用作去甲肾上腺素缓释剂。加压素的常用剂量为 0.02-0.04 单位 min-1。试验数据已证实，加压素与去甲肾上腺素联合使用（剂量<0.06单位分钟-1）对脓毒症休克患者是安全的。
与儿茶酚胺相比，加压素往往不会引起肺血管阻力（PVR）增加，也不易降低房颤发生率。 在一项针对心脏外科患者的单中心研究中，与去甲肾上腺素相比，加压素的综合不良反应发生率较低，这一差异主要源于房颤和肾衰竭发生率较低。 然而，加压素比肾上腺素和去甲肾上腺素更容易导致手指缺血，因此应谨慎用于患有外周血管疾病的患者。当使用剂量范围<0.06单位分钟-1时，肠系膜缺血的发生率与去甲肾上腺素相当。
新型药物
亚甲蓝
亚甲蓝是一氧化氮合成酶的直接抑制剂，对 iNOS 具有选择性。亚甲蓝还与鸟苷酸环化酶的血红素部分结合，从而抑制蛋白激酶的活化（见上文）。
亚甲蓝引起的血管收缩发生在血管麻痹的情况下，而在血管张力正常的患者中则基本不存在。在有反应的个体中，亚甲蓝会导致 MAP、全身血管阻力和 PVR 增加。心输出量似乎得以保留。剂量为 1-2 mg kg-1，静脉推注 15-30 分钟或输注 ≥1 小时。
只有有限的数据支持在血管麻痹性休克患者中使用亚甲蓝。在一项针对脓毒症休克患者的研究中，亚甲蓝与减少剂量需求和更早停止使用传统血管加压药有关。MAGIC 试验将评估在心脏外科手术患者中输注亚甲蓝是否有助于更早地摆脱传统血管加压药并降低死亡率（试验注册号 ANZCTR ACTRN12621000730808）。
亚甲蓝会导致尿液变绿（图 3），这是由于肾脏排出的药物与尿液中的黄色尿胆素化合物混合造成的。血液变色会干扰外周脉搏血氧饱和度读数，导致给药后 30 秒内氧饱和度出现误导性降低，这种降低会在几分钟内消散。
已证实的血管加压药
去甲肾上腺素
去甲肾上腺素是一种直接的 α1-肾上腺素受体激动剂，对 β1-受体有一定活性，对 β2-受体活性最小。去甲肾上腺素有助于恢复小动脉张力，增加平均动脉压和舒张压。去甲肾上腺素还能增加静脉容量血管的血管张力，有助于维持前负荷。
指南建议将去甲肾上腺素作为脓毒症休克的一线药物。起始剂量为静脉输注，速度为 0.05–0.1 μg kg−1 min−1。最大有益剂量尚不确定。当代数据显示，高剂量去甲肾上腺素 (>1 μg kg−1 min−1) 的相关死亡率为 40%。盐配方 (即盐酸盐、比特酸盐、酒石酸盐) 的变化尚未在全球范围内标准化，会影响给定输注速率下提供的去甲肾上腺素剂量。
在一项针对感染性休克患者的研究中，10% 的患者出现了去甲肾上腺素休克的严重不良反应 (包括心律失常、心肌缺血、卒中和手指缺血)。与加压素相比，去甲肾上腺素会增加心动过速的风险，尤其是心房颤动。 心脏手术相关的急性肾损伤与高剂量去甲肾上腺素的相关性较弱。
对于血管麻痹性休克中开始使用去甲肾上腺素的最佳时间尚不确定。尽管指南建议在初始静脉液体复苏 30 ml kg-1 后开始使用去甲肾上腺素，但我们主张对不再对前负荷有反应的患者尽早开始使用去甲肾上腺素。ARISE FLUIDS 试验正在研究与通常情况相比，尽早开始使用限制性液体策略（> 1000 ml）的去甲肾上腺素是否会改善 90 天死亡率（试验注册号 NCT04569942）。
肾上腺素
肾上腺素是直接的 α 和 β 肾上腺素受体激动剂。与去甲肾上腺素相比，肾上腺素具有更高的 β1 活性，并且对 α2 肾上腺素受体也有活性。β 受体活性在较低剂量（0.01–0.1 μg kg−1 min−1）下占主导地位，并介导血管舒张和代谢效应（β2 肾上腺素受体）以及变时性和收缩性（β1 肾上腺素受体）。α1 活性（全身小动脉和静脉容量血管的血管收缩）在较高剂量（>0.1 μg kg−1 min−1）下占主导地位。
肾上腺素价格低廉，随处可见，在达到目标 MAP 方面与去甲肾上腺素一样有效。 肾上腺素比去甲肾上腺素的主要优势在于它是一种更有效的正性肌力药物，这可能对心室功能受损的患者有益。肾上腺素的主要缺点是不良代谢影响和增加心动过速的可能性。β1-肾上腺素受体介导的心动过速在最初 4-24 小时内最为明显。超声心动图可用于评估心室功能，在极少数情况下，可排除肾上腺素引起的左心室流出道阻塞。
β2-肾上腺素受体介导的代谢并发症很常见。肾上腺素通过糖异生、糖原分解和脂肪分解作用对抗胰岛素的作用，导致高血糖和胰岛素抵抗。加速有氧代谢可导致或加剧高乳酸血症。乳酸增加会使评估患者对支持治疗的反应变得困难，并且在最初 4-24 小时内最为明显。 β2-肾上腺素受体介导的细胞钾摄取可导致低钾血症，进而加剧心动过速。
虽然通过外周静脉插管短期输注去甲肾上腺素和肾上腺素可能是合理的，但应尽快建立中心静脉通路，以尽量减少渗出时组织坏死的风险。
多巴胺
多巴胺是一种混合的、直接和间接的儿茶酚胺前体，对多巴胺-1 和 β1 及 α1 肾上腺素受体具有剂量依赖性活性。与去甲肾上腺素相比，多巴胺存在心动过速风险，因此不推荐用于治疗血管麻痹性休克。多巴胺与脓毒症休克患者的死亡率增加有关。
加压素
加压素是一种非儿茶酚胺能九肽，对加压素 V1（血管平滑肌收缩）和 V2（抗利尿作用）受体有活性。在较高的血浆浓度（10-200 pg 毫升-1）下可见血管收缩作用。加压素会导致 K-ATP 通道失活，增强儿茶酚胺的作用并减少 iNOS 的产生。
当去甲肾上腺素的剂量超过 0.2 μ kg-1 min-1 时，加压素通常用作去甲肾上腺素缓释剂。加压素的常用剂量为 0.02-0.04 单位 min-1。试验数据已证实，加压素与去甲肾上腺素联合使用（剂量<0.06单位分钟-1）对脓毒症休克患者是安全的。
与儿茶酚胺相比，加压素往往不会引起肺血管阻力（PVR）增加，也不易降低房颤发生率。 在一项针对心脏外科患者的单中心研究中，与去甲肾上腺素相比，加压素的综合不良反应发生率较低，这一差异主要源于房颤和肾衰竭发生率较低。 然而，加压素比肾上腺素和去甲肾上腺素更容易导致手指缺血，因此应谨慎用于患有外周血管疾病的患者。当使用剂量范围<0.06单位分钟-1时，肠系膜缺血的发生率与去甲肾上腺素相当。
新型药物
亚甲蓝
亚甲蓝是一氧化氮合成酶的直接抑制剂，对 iNOS 具有选择性。亚甲蓝还与鸟苷酸环化酶的血红素部分结合，从而抑制蛋白激酶的活化（见上文）。
亚甲蓝引起的血管收缩发生在血管麻痹的情况下，而在血管张力正常的患者中则基本不存在。在有反应的个体中，亚甲蓝会导致 MAP、全身血管阻力和 PVR 增加。心输出量似乎得以保留。剂量为 1-2 mg kg-1，静脉推注 15-30 分钟或输注 ≥1 小时。
只有有限的数据支持在血管麻痹性休克患者中使用亚甲蓝。在一项针对脓毒症休克患者的研究中，亚甲蓝与减少剂量需求和更早停止使用传统血管加压药有关。MAGIC 试验将评估在心脏外科手术患者中输注亚甲蓝是否有助于更早地摆脱传统血管加压药并降低死亡率（试验注册号 ANZCTR ACTRN12621000730808）。
亚甲蓝会导致尿液变绿（图 3），这是由于肾脏排出的药物与尿液中的黄色尿胆素化合物混合造成的。血液变色会干扰外周脉搏血氧饱和度读数，导致给药后 30 秒内氧饱和度出现误导性降低，这种降低会在几分钟内消散。
图 3 亚甲蓝和羟钴胺素导致尿液颜色改变。左图显示亚甲蓝治疗后尿液颜色变为蓝绿色。右图显示羟钴胺素导致尿液颜色变为橙红色。右图中的患者也接受了亚甲蓝治疗，这解释了尿液颜色变为绿色的原因。
亚甲蓝用于治疗高铁血红蛋白血症。相反，对于患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和其他血红蛋白病的患者，亚甲蓝会诱发氧化应激，并可能导致高铁血红蛋白血症和溶血性贫血，应避免使用。亚甲蓝还可能导致血清素综合征。剂量 >7 mg kg-1 与内脏低灌注有关。亚甲蓝应谨慎用于 PVR 增加的患者，但剂量 <2 mg kg-1 可能是安全的。
血管紧张素 II
血管紧张素 II 是一种强效血管收缩剂，通过外周血管系统中的血管紧张素 II 受体起作用。与加压素一样，血管紧张素 II 没有正性肌力作用。血管紧张素 II 的半衰期很短，需要持续输注。常用剂量范围为 20-40 ng kg-1 min-1，可滴定至最大剂量约 200 ng kg-1 min-1。
ATHOS-3 多中心随机试验研究了血管紧张素 II 在治疗血管扩张性休克中的作用。研究表明，在接受去甲肾上腺素 >0.2 μg kg-1 min-1 的患者中，血管紧张素 II 在增加动脉压方面比单独使用去甲肾上腺素更有效。在 48 小时时，接受血管紧张素 II 治疗的患者的 SOFA（序贯器官衰竭评估）评分较低。两组之间的主要不良反应没有差异，研究结果也无法发现死亡率的差异。事后分析发现，急性肾损伤患者和需要肾脏替代治疗的患者肾功能恢复有所改善。
血管紧张素 II 尚未广泛使用，关于其对患者预后的影响以及在心室功能受损的情况下的安全性仍存在未解问题。
羟钴胺
羟钴胺是治疗氰化物中毒的既定药物。高血压的不良反应导致其被用作血管加压药。然而，支持其作为血管加压药作用的数据仅限于病例系列，主要是心脏外科患者。
羟钴胺的可能作用机制包括抑制 iNOS 和增强硫化氢的消除，硫化氢是一种内源性血管扩张剂，通过作用于 K-ATP 通道使细胞膜超极化。41 对于血管麻痹，可以使用 5 克剂量，静脉输注 10-15 分钟。如果有效，在 15 分钟内可以观察到对传统血管加压药的需求减少。
输注羟钴胺后可见深橙红色尿液，可能持续长达 6 周（图 3）。一些肾脏替代机器中的“漏血警报”可能会被激活，这是由于对透析器膜破裂的错误担忧造成的。维生素 B12 缺乏症患者曾出现低钾血症。使用羟钴胺可能导致血液检测错误，包括肌酐、葡萄糖、肝功能检测和凝血检测。
鉴于支持其在血管麻痹性休克中使用的数据有限，羟钴胺应被视为最后的血管加压药。
辅助疗法
肾脏替代疗法
代谢性酸血症在血管麻痹性休克患者中很常见，并且通常与乳酸升高有关。早期开始肾脏替代疗法对于控制酸血症和治疗急性肾损伤是明智的。
皮质类固醇
两项大型多中心试验对感染性休克患者的皮质类固醇进行了研究。一项研究发现，与安慰剂相比，接受氢化可的松（200 mg 每日静脉注射，共 7 天）加氟氢可的松（50 μg 每日通过鼻胃管注射，共 7 天）治疗的患者在 90 天内的死亡率降低。相比之下，另一项更大规模的研究发现，接受氢化可的松（200 mg 每日静脉注射，最多 7 天）治疗的患者在 90 天内的死亡率没有差异。 两项研究都发现接受糖皮质激素治疗的患者休克缓解时间更短。在两项试验中，两组严重不良事件发生率相似。总体而言，对于血管麻痹性休克患者，使用氢化可的松是合理的。
维生素 C 和硫胺素
在一项多中心试验中，高剂量维生素 C 与脓毒症患者的不良事件增加有关。因此，血管麻痹性休克患者不应使用高剂量维生素 C。
硫胺素（维生素 B1）是几种代谢过程的辅助因子。在对两项随机试验的事后分析中，对被证实缺乏硫胺素的脓毒症休克患者补充硫胺素与死亡率和免于肾脏替代治疗的综合结果发生率降低有关。 这些发现需要进一步的验证性试验数据，然后才能推荐硫胺素用于血管麻痹性休克。
血管麻痹性休克很常见，死亡率很高。当怀疑是血管麻痹性休克时，需要寻找主要病因，并评估和治疗其他导致休克的形式。针对多种不同受体的多模式方法可能是血管加压疗法的最佳方法。需要进一步研究以确定新药物的安全性和疗效。血管麻痹性休克的共识定义将有助于比较不同研究的证据。
要点
•血管麻痹性休克尚无统一定义。诊断基于临床特征。
•多模式血管加压疗法（针对多种不同受体）可能是实现血流动力学目标和最大限度减少药物特异性不良反应的最佳方法。
•血管紧张素 II 是一种有前途的血管麻痹性休克治疗方法，但需要进一步研究来确定其作用。
•氢化可的松是治疗血管麻痹性休克的一种安全且有用的辅助药物。
亚甲蓝用于治疗高铁血红蛋白血症。相反，对于患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和其他血红蛋白病的患者，亚甲蓝会诱发氧化应激，并可能导致高铁血红蛋白血症和溶血性贫血，应避免使用。亚甲蓝还可能导致血清素综合征。剂量 >7 mg kg-1 与内脏低灌注有关。亚甲蓝应谨慎用于 PVR 增加的患者，但剂量 <2 mg kg-1 可能是安全的。
血管紧张素 II
血管紧张素 II 是一种强效血管收缩剂，通过外周血管系统中的血管紧张素 II 受体起作用。与加压素一样，血管紧张素 II 没有正性肌力作用。血管紧张素 II 的半衰期很短，需要持续输注。常用剂量范围为 20-40 ng kg-1 min-1，可滴定至最大剂量约 200 ng kg-1 min-1。
ATHOS-3 多中心随机试验研究了血管紧张素 II 在治疗血管扩张性休克中的作用。研究表明，在接受去甲肾上腺素 >0.2 μg kg-1 min-1 的患者中，血管紧张素 II 在增加动脉压方面比单独使用去甲肾上腺素更有效。在 48 小时时，接受血管紧张素 II 治疗的患者的 SOFA（序贯器官衰竭评估）评分较低。两组之间的主要不良反应没有差异，研究结果也无法发现死亡率的差异。事后分析发现，急性肾损伤患者和需要肾脏替代治疗的患者肾功能恢复有所改善。
血管紧张素 II 尚未广泛使用，关于其对患者预后的影响以及在心室功能受损的情况下的安全性仍存在未解问题。
羟钴胺
羟钴胺是治疗氰化物中毒的既定药物。高血压的不良反应导致其被用作血管加压药。然而，支持其作为血管加压药作用的数据仅限于病例系列，主要是心脏外科患者。
羟钴胺的可能作用机制包括抑制 iNOS 和增强硫化氢的消除，硫化氢是一种内源性血管扩张剂，通过作用于 K-ATP 通道使细胞膜超极化。41 对于血管麻痹，可以使用 5 克剂量，静脉输注 10-15 分钟。如果有效，在 15 分钟内可以观察到对传统血管加压药的需求减少。
输注羟钴胺后可见深橙红色尿液，可能持续长达 6 周（图 3）。一些肾脏替代机器中的“漏血警报”可能会被激活，这是由于对透析器膜破裂的错误担忧造成的。维生素 B12 缺乏症患者曾出现低钾血症。使用羟钴胺可能导致血液检测错误，包括肌酐、葡萄糖、肝功能检测和凝血检测。
鉴于支持其在血管麻痹性休克中使用的数据有限，羟钴胺应被视为最后的血管加压药。
辅助疗法
肾脏替代疗法
代谢性酸血症在血管麻痹性休克患者中很常见，并且通常与乳酸升高有关。早期开始肾脏替代疗法对于控制酸血症和治疗急性肾损伤是明智的。
皮质类固醇
两项大型多中心试验对感染性休克患者的皮质类固醇进行了研究。一项研究发现，与安慰剂相比，接受氢化可的松（200 mg 每日静脉注射，共 7 天）加氟氢可的松（50 μg 每日通过鼻胃管注射，共 7 天）治疗的患者在 90 天内的死亡率降低。相比之下，另一项更大规模的研究发现，接受氢化可的松（200 mg 每日静脉注射，最多 7 天）治疗的患者在 90 天内的死亡率没有差异。 两项研究都发现接受糖皮质激素治疗的患者休克缓解时间更短。在两项试验中，两组严重不良事件发生率相似。总体而言，对于血管麻痹性休克患者，使用氢化可的松是合理的。
维生素 C 和硫胺素
在一项多中心试验中，高剂量维生素 C 与脓毒症患者的不良事件增加有关。因此，血管麻痹性休克患者不应使用高剂量维生素 C。
硫胺素（维生素 B1）是几种代谢过程的辅助因子。在对两项随机试验的事后分析中，对被证实缺乏硫胺素的脓毒症休克患者补充硫胺素与死亡率和免于肾脏替代治疗的综合结果发生率降低有关。 这些发现需要进一步的验证性试验数据，然后才能推荐硫胺素用于血管麻痹性休克。
结论
血管麻痹性休克很常见，死亡率很高。当怀疑是血管麻痹性休克时，需要寻找主要病因，并评估和治疗其他导致休克的形式。针对多种不同受体的多模式方法可能是血管加压疗法的最佳方法。需要进一步研究以确定新药物的安全性和疗效。血管麻痹性休克的共识定义将有助于比较不同研究的证据。
要点
•血管麻痹性休克尚无统一定义。诊断基于临床特征。
•多模式血管加压疗法（针对多种不同受体）可能是实现血流动力学目标和最大限度减少药物特异性不良反应的最佳方法。
•血管紧张素 II 是一种有前途的血管麻痹性休克治疗方法，但需要进一步研究来确定其作用。
•氢化可的松是治疗血管麻痹性休克的一种安全且有用的辅助药物。
出处：斌哥话重症
END
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