质控之声 | 舒更葡糖在妊娠、儿科和肾功能衰竭患者中的安全性 - 新青年麻醉论坛

640?wx_fmt=jpeg (243.07 KB, 下载次数: 2)

下载附件

5 天前上传

舒更葡糖在妊娠、儿科和肾功能衰竭患者中的安全性

作者：Kevin Yang, BS；Christina Ratto, MD；Joseph Szokol, MD；和 Ashley Osumi, MD

Kevin Yang, BS 是南加州大学凯克医学院的大四医学生。

Christina Ratto, MD 是南加州大学凯克医学院麻醉学系的助理临床教授，也是麻醉服务的联合医学主任。

Joseph Szokol, MD 是南加州大学凯克医学院的临床麻醉学教授

Ashly Osumi, MD是USC/LA 麻醉学住院医师培训项目 (USC/LA General Anesthesiology Program) 的 CA-1 麻醉住院医师。

2023年，美国麻醉医师协会发布了神经肌肉阻滞监测和拮抗的实践指南。[sup]1[/sup]该指南建议优先考虑定量监测，而非定性评估，以避免残余阻滞。此外，该指南呼吁在不同阻滞深度下使用舒更葡糖，而非新斯的明。虽然这些指南为常规实践提供了一个框架，但却并未提及特殊患者人群（如肾功能衰竭患者、孕妇和儿科患者）的具体注意事项。

肾功能衰竭人群使用舒更葡糖的安全性

舒更葡糖主要经肾脏排泄，在严重肾功能不全患者中应用时需警惕再箭毒化风险（图1，第7页）。[sup]2[/sup]再箭毒化会导致潜在肌松或残余无力，推测机制为循环中的罗库溴铵-舒更葡糖复合物可以解离。在肾功能正常的患者中，舒更葡糖的消除半衰期约为2小时，血浆清除率估计值约为88mL/min。研究表明，超过 90%的剂量在24小时内排泄，96%的剂量以原型经尿液排泄。然而，轻度、中度和重度肾功能损害患者的半衰期分别延长至4、6和19小时。[sup]2[/sup]

由于分子间作用力（范德华力）、热力学键（氢键）和疏水相互作用，罗库溴铵-舒更葡糖复合物高度稳定。[sup]3[/sup]每2,500万个舒更葡糖-罗库复合物中，只有1个复合物解离。该复合物可溶于水，在肾功能正常的患者中经尿液排泄。透析过程中，该复合物还会被高通量过滤器去除。[sup]4[/sup]

在未接受透析的患者中，对于无尿患者，存在一项理论上的担忧，即，罗库溴铵-舒更葡糖复合物可能在血浆中持续存在较长时间，导致解离率升高。

在临床实践中，管理需要肌松的肾功能衰竭患者是一大难题。麻醉医师可以给予神经肌肉药物，然后等待功能恢复，也可以选择其他苄基异喹啉类药物，如顺式阿曲库铵，这种药物的效果无法被舒更葡糖逆转。最近的一项前瞻性、随机、盲法、对照试验讨论了这一问题，比较了舒更葡糖和新斯的明在肾功能损害患者中逆转中度阻滞的效果。[sup]5[/sup]该研究证明了舒更葡糖在逆转神经肌肉阻滞方面具有优势，与新斯的明（14.8± 6.1分钟）相比，实现四个成串刺激比 (Trainof-Four Ratio, TOFR) >90%的速度明显加快（3.5±1.6分钟），且未发生严重不良事件。该结果表明，在肾功能受损患者中，使用舒更葡糖逆转中度阻滞安全且比新斯的明/顺式阿曲库铵联合用药更快。理想情况下，应使用定量神经肌肉监测仪来评估这些患者中逆转的充分性。

妊娠期使用舒更葡糖的安全性

妊娠期使用舒更葡糖给麻醉医师带来了重大难题，因为目前缺乏充分证据表明该药物在这一患者群体中具有临床风险。尽管没有明确数据证明舒更葡糖的危害，但产科麻醉与围产期医学协会 (Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology, SOAP) 的指南限制使用舒更葡糖，使临床医生面临有限选择。SOAP这一谨慎的立场反映了医疗实践中更广泛的挑战，由于妊娠期用药安全性确证研究数据的普遍缺乏，医学界往往倾向于保守推荐，这种现状可能影响需要接受神经肌肉阻滞逆转治疗的妊娠患者获得最佳临床管理。本部分评估了有关舒更葡糖在妊娠期的安全性、有效性和副作用的现有证据。

舒更葡糖的许多潜在妊娠相关副作用源于其结合孕酮的可能性。生产商初始模型表明，舒更葡糖可能与孕激素结合，引发了对其与孕酮之间存在类似相互作用的猜测。[sup]6[/sup]后续体外研究支持舒更葡糖实际上可以与孕酮结合。在接受非产科手术的妊娠患者中，存在对舒更葡糖可能降低孕酮水平的担忧，而孕酮对于维持妊娠至关重要。但目前关于这一问题的临床前证据并无定论。一项临床前研究发现，对妊娠早期的大鼠施用高剂量舒更葡糖 (30mg/kg) 不会降低内源性孕酮水平，也不会影响活产或死产率。[sup]7,8[/sup]相反，随后的一项研究对妊娠兔进行了全身麻醉，包括用舒更葡糖逆转肌松，结果显示，孕酮水平显著降低，但所有兔的妊娠均成功，未见早产或死产。[sup]8[/sup]目前唯一发表的人类证据来自一份单一病例报告，描述了一名接受卵巢扭转手术的妊娠患者，该患者在接受舒更葡糖给药后未出现任何妊娠相关副作用。[sup]9[/sup]大型回顾性研究和一项注册研究（由医护人员报告舒更葡糖在妊娠患者中的使用情况）有助于更好地阐明舒更葡糖对妊娠进展的影响。[sup]6[/sup]

虽然椎管内麻醉是产科环境中的首选，但在某些条件下需要进行全身麻醉。因此，研究了舒更葡糖可能对产科结局带来的影响。在这一背景下，舒更葡糖可能与孕酮结合的事实再次成为关注点，因为孕酮减少与早产和胎膜早破相关。[sup]6[/sup]一项病例系列纳入了25名在产前接受舒更葡糖治疗的孕妇，结果表明，未见直接归因于舒更葡糖的产科并发症。[sup]7,10[/sup]作者将未见并发症的发现归因于舒更葡糖的胎盘透过率极低，同时该药物与罗库溴铵的高度特异性结合可能有效阻断了孕酮的显著结合过程。鉴于舒更葡糖的消除半衰期约为2小时，大部分药物应在48小时内从血液中清除，这意味着在此期间，对孕酮结合的任何潜在影响都会迅速显现。

在需要全身麻醉的剖腹产中，已证明舒更葡糖可在剖腹产结束时有效且安全地逆转罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞，即使是在深度神经肌肉阻滞的情况下也是如此。[sup]7,8,11[/sup]然而，在快速顺序麻醉诱导后无法插管/无法通气的情况下，舒更葡糖用于救援逆转的有效性证据有限。[sup]7[/sup]尽管如此，相关指南仍建议在这种紧急情况下考虑用高剂量舒更葡糖实现即刻逆转，因为严重低氧血症引发的继发损害可能远超舒更葡糖暴露所致的潜在风险。[sup]8[/sup]

细胞培养研究显示，舒更葡糖存在致畸性方面的问题，可能会因氧化性应激促进神经元凋亡，[sup]8[/sup]但未在具有成熟血脑屏障的小鼠中观察到这一作用。[sup]7,8[/sup]舒更葡糖与七氟烷联合使用导致小鼠的神经元凋亡增加。[sup]7[/sup]临床前研究发现，妊娠大鼠对舒更葡糖无不良反应，但高剂量舒更葡糖在新西兰白兔中导致胎仔体重下降和骨化问题，未观察到畸形。[sup]8[/sup]没有证据表明人类中存在这些影响。

舒更葡糖具有较大的极化分子，可限制药物穿过血脑屏障的能力，与此类似，这些生化特性也会限制其向母乳的排泄量。8舒更葡糖进入母乳是一个值得关注的问题，因为新生儿代谢系统发育不全及肾功能未成熟可能导致该药物在体内的清除延迟。一项未发表的临床前研究表明，舒更葡糖给药后30分钟，大鼠乳汁中的舒更葡糖达到峰值水平，对后代无不良影响。[sup]7[/sup]然而，没有关于人类乳汁中舒更葡糖水平的证据。[sup]7[/sup]鉴于缺乏人类证据，考虑到舒更葡糖在给药后约1小时达到峰值浓度，并且舒更葡糖在产后早期进入母乳的可能性增加，不建议在接受舒更葡糖给药后立即进行母乳喂养。[sup]8[/sup]

尽管舒更葡糖在妊娠期神经肌肉阻滞的快速逆转中展现出关键临床价值，但其与孕酮的相互作用机制、致畸潜力和哺乳期安全性仍存在不确定性。亟需获得充分临床数据以系统阐明上述风险，并在需要使用舒更葡糖的产科和非产科环境中制定安全应用指南。

儿科患者使用舒更葡糖的安全性

舒更葡糖进入美国市场时，美国食品药品监督管理局 (FDA) 仅批准其用于成人。Bridion® 药品说明书（Merck， Rahway，NJ）概述称，该药物在17岁以下患者中的安全性和有效性尚不确定。[sup]2[/sup]与成人患者相比，药代动力学和药效学特征因年龄组而异，在儿科患者对肌肉松弛剂和神经肌肉阻滞逆转药物的反应中观察到较高的年龄依赖性差异。12此后发表了多项研究和病例报告。2021年发布了一份更新的药品说明书，FDA批准将该药物用于2岁及以上的患者。舒更葡糖可为患儿提供安全、有效且可预测的神经肌肉阻滞逆转，彻底改变了儿科手术环境中的照护，并改善了相关结局。本节将重点介绍舒更葡糖在不同儿科年龄组中的应用、再箭毒化、不良事件以及在特定儿科人群中的使用。

不同年龄组中舒更葡糖的使用情况

2-17岁儿童

FDA已批准舒更葡糖用于2岁及以上儿童，针对中度和深度阻滞的给药剂量参数与成人相同。尚未研究将16mg/kg的剂量用于儿科患者以实现即刻逆转，该剂量也未获得FDA批准。[sup]2[/sup]与新斯的明相比，2mg/kg舒更葡糖逆转中度阻滞的速度明显加快。[sup]13[/sup]超过90%的儿科人群在3分钟内达到TOFR>0.9。4mg/kg剂量下深度神经肌肉阻滞的至逆转时间与成人人群的结果一致。[sup]13[/sup]与乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，舒更葡糖可显著缩短逆转药物给药至 TOFR>0.9的持续时间。与乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，从神经肌肉阻滞逆转到拔管的时间间隔也更短。这些发现表明，舒更葡糖在逆转神经肌肉阻滞方面优于乙酰胆碱酯酶抑制剂等常规药物。[sup]14[/sup]

婴幼儿（2 岁以下）

目前，舒更葡糖用于婴幼儿（2岁以下）属于超适应症使用，其安全性和有效性数据尚不明确。该药物在儿科领域仍缺乏经过验证的剂量标准，且临床监测方案的不一致性导致了舒更葡糖作为肌松拮抗剂的应用存在显著差异。婴儿对神经肌肉阻滞药物表现出不同的反应，原因包括婴儿的神经肌肉接头尚不成熟、发育过程中细胞外体积较大以及身体组成、解剖结构、呼吸生理和肌肉质量不同，所有这些因素共同导致了对神经肌肉阻滞药物 (NMBA) 的不同反应。[sup]15[/sup]此外，新生儿和未满2个月的婴儿乙酰胆碱受体的形态与成人不同，神经肌肉传递尚不成熟。胎儿突触后受体的开放时间更长，因此对神经肌肉阻滞药物更敏感。婴儿未发育成熟的肝肾功能也会影响药代动力学，这会降低 NMB的清除率。[sup]16[/sup]

在一项前瞻性的初步试验中，对1-12月龄的儿童使用2mg/kg的舒更葡糖剂量。所有年龄组的TOFR恢复时间相似，在初始TOFR恢复至0.9后，后续未见TOFR下降。[sup]17[/sup]以3.45 mg/kg的初始剂量对2岁以下儿童给药后，4.2%的病例接受重新给药。然而，该研究对神经肌肉阻滞监测的使用并不一致，仅43.7%的患者接受了四个成串刺激比监测。[sup]16[/sup]总体而言，目前尚无针对新生儿的具体给药指南，需要开展进一步研究，以确定舒更葡糖在2岁以下儿童中的合适剂量。

残余无力和再箭毒化

术后残余肌松会影响呼吸功能并损害通气，从而增加术后严重呼吸事件的发生率。[sup]18[/sup]由于儿科人群肺容量较小、功能性残气量 (Functional Residual Capacity, FRC) 降低、呼吸控制尚不成熟、需氧量高，以及术后复发性肌松“再箭毒化”，该人群更容易出现低氧血症。虽然成人和儿童都可能出现残余无力和再箭毒化，但儿童（特别是婴儿）在暴露于神经肌肉阻滞药物的持续作用下时，对术后呼吸并发症的易感性增加，这是因为其气道解剖结构存在差异。[sup]15[/sup]据称，儿童术后残余无力的总发生率高达28.1%，这可能是由新斯的明使用不当所致，因为该药物无法逆转深度神经肌肉阻滞。[sup]15[/sup]舒更葡糖的优势之一在于能够逆转中度和深度阻滞，且已证明可降低残余神经肌肉阻滞的风险。多项大规模回顾性、前瞻性研究都对舒更葡糖在儿科人群中的使用情况进行了综述，未观察到再箭毒化，也不需要额外给予神经肌肉拮抗药物。[sup]13,17[/sup]然而，病例报告描述了需要额外逆转的再箭毒化事件。一项病例系列纳入了四名出现残余无力或再箭毒化的儿科患者，其中三名患儿年龄在2岁以下。在使用舒更葡糖达到充分逆转并拔管后，患者出现呼吸努力减弱、肢体运动减少、虚弱和发绀。在这些患儿中，舒更葡糖重复给药几乎立即改善了呼吸努力和强度。另一名达到充分逆转的11岁患儿在接受初始剂量后50分钟需要接受额外的舒更葡糖给药，随后呼吸努力改善并睁眼。[sup]19[/sup]在另一份病例报告中，一名8个月大的DiGeorge综合征和共存动脉患儿在拇内收肌处使用TOF监测观察到充分逆转，该患儿在拔管后20分钟需要接受舒更葡糖重复给药。20虽然并不常见，但对额外逆转的需求切实存在，术后密切监测和相关认识对于避免出现并发症至关重要。

儿科不良事件

儿童可能会出现再箭毒化和速发过敏反应等不良事件。儿科患者特定注意事项。在幼儿中，心搏出量具有心率依赖性，剂量依赖性心动过缓可能对血流动力学产生更具临床意义的影响。[sup]21[/sup]在手术室接受舒更葡糖（2mg/kg、4mg/kg）或新斯的明的患者心动过缓的发生率无显著差异。[sup]13[/sup]同时，一项荟萃分析和试验序贯分析表明，在手术室接受舒更葡糖的患者心动过缓的发生率明显低于接受乙酰胆碱酯酶抑制剂或安慰剂的患者。[sup]14[/sup]

结论

神经肌肉阻滞拮抗药物的不断发展持续推动临床实践的进步，舒更葡糖已成为多种情况下的首选药物。该药物已在许多不同的患者人群中表现出有效性和安全性，包括肾功能受损、妊娠和儿科患者。麻醉医师可以不断扩大临床证据，优化神经肌肉阻滞和逆转管理中的患者照护和安全性。

作者没有利益冲突。参考文献