【题目】
TNF-α预处理通过miR-101b-3p靶向Nav1.6增强间充质干细胞源性细胞外囊泡对神经病理性疼痛的镇痛作用
【通讯作者】
【摘要】
间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EV）有望缓解疼痛，但其疗效有限。用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）预处理的MSC可提高其治疗潜力，但其对镇痛效果的影响及作用机制尚不明确。本研究探讨了经TNF-α预处理的MSC细胞外囊泡（T-EV）在慢性压迫性损伤（CCI）小鼠模型中的镇痛作用，并解析相关分子机制。鞘内注射后，相较于对照组MSC-EV（C-EV），T-EV对机械痛阈和热痛阈的改善更佳，且镇痛效果可持续两周。全细胞膜片钳记录显示，T-EV显著降低了背根神经节（DRG）神经元的放电频率和动作电位振幅。RNA测序显示，T-EV中富含miR-101b-3p。沉默T-EV中的miR-101b-3p可消除其增强的镇痛效果，并逆转DRG的过度兴奋性。此外，荧光素酶报告基因实验显示miR-101b-3p可直接结合Nav1.6基因的3‘非翻译区（3’UTR），从而抑制其表达。过表达miR-101b-3p的工程化MSC来源纳米囊泡能成功复现T-EV所观察到的增强镇痛效果。这些结果表明，TNF-α预处理可通过递送miR-101b-3p提升MSC-EV的镇痛效力，该miRNA通过下调Nav1.6的表达，降低背根神经节（DRG）的异常兴奋性。本研究证实，富含miR-101b-3p的囊泡具有作为治疗神经病理性疼痛新策略的临床应用潜力。
【第一作者】
【摘要】
路易体痴呆（DLB）是痴呆症的一个重要病因。然而，由于缺乏能准确模拟早期DLB发病机制的动物和细胞模型，妨碍了人们对Aβ斑块如何影响α-突触核蛋白（αSyn）病理机制的理解。本研究通过将原代神经元与来自野生型或阿尔茨海默病（AD）小鼠的成年海马脑切片共培养，以探讨含有大量Aβ斑块和细胞因子的海马脑切片与原代神经元之间的相互作用，从而填补了这一研究空白。暴露于阿尔茨海默病（AD）切片中的神经元表现出肌联蛋白依赖的细胞器运输受损，从而减少核内体-溶酶体融合，并导致导致淀粉样蛋白αSyn原纤维降解不良，进而增加αSyn包涵体。值得注意的是，AD小鼠中动力蛋白的异常预积累表明，当暴露于致病性纤维时，功能失调的动力蛋白可能成为α-Syn聚集的成核位点。此外，在同时存在路易体和Aβ病理的小鼠模型中，Rab7蛋白的激活成功恢复了αSyn纤维的内体-溶酶体降解途径，并减少了包涵体的形成。这些研究结果表明，动力蛋白依赖性内体-溶酶体通路可作为改善αSyn相关病理的重要治疗靶点——尤其适用于多数DLB病例中同时存在Aβ病理负荷的特征性病理环境。
【题目】
脊髓星形胶质细胞α2A肾上腺素能受体的激活通过抑制GABA能神经元凋亡预防脓毒症引起的心脏损伤
【通讯作者】
陆姚，刘学胜 安徽医科大学第一附属医院麻醉科，安徽省普通高校麻醉与围术期医学重点实验室；
【第一作者】
Ruilin He，Bin Wu，Liuhu Han 安徽医科大学第一附属医院麻醉科，麻醉与围术期医学安徽普通高校重点实验室；
【摘要】
外周免疫系统参与了脓毒症诱发心肌病的发生发展。然而，中枢免疫细胞和神经元与脓毒症诱发心肌病之间的潜在关联机制仍有待阐明。本研究通过盲肠结扎穿刺术（CLP）诱发急性脓毒症，并通过鞘内注射将药物和RNAi干预剂施用于胸段脊髓。超声心动图和组织学检查证实CLP后心脏功能下降。脓毒症引起的脊髓病变包括神经元激活和丢失，以及γ-氨基丁酸 （GABA）水平降低。坏死性凋亡效应基因显著上调，脊髓GABA能神经元中RIPK1、RIPK3和MLKL共表达增加，而使用坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1可显著保护神经元，并逆转脓毒症相关的心脏功能改变。脓毒症会引发脊髓星形胶质细胞中C3、IL-6和TNF-α的增加，而使用α2A-肾上腺素受体（α2-AR）激动剂右美托咪啶可阻断炎症因子的产生、神经元损伤和心脏功能障碍。该研究结果表明，脓毒症诱发的心肌病源于神经免疫交互作用，这一过程涉及脊髓星形胶质细胞活化、GABA能神经元的坏死性凋亡，以及由交感神经过度兴奋驱动的心脏损伤。
【题目】
不同的伏隔核神经通路是慢性疼痛和共病抑郁症不同行为特征的基础
【通讯作者】
李金宝 上海交通大学医学院附属第一人民医院麻醉科；
曹君利 徐州医科大学，江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，国家药品监督管理局麻醉和精神药品研究与评价重点实验室，徐州医科大学附属医院麻醉科；
【第一作者】
Di Liu，Fang-Xia Xu，Zhuang Yu 上海交通大学医学院附属第一人民医院麻醉科；
【摘要】
慢性疼痛共病抑郁症状已被确认为关键健康问题，然而慢性疼痛及其共病抑郁的行为亚群是否由不同神经环路支配尚不明确。本研究发现，在神经损伤小鼠模型中，伏隔核内侧壳（mNAcSh）中表达多巴胺2型（D2）受体的中型多棘神经元介导痛觉过敏和抑郁样行为。两条独立神经通路分别调控不同症状：其中，源自丘脑前内侧核的谷氨酸能输入通过支配外侧下丘脑区食欲素神经元，作用于mNAcSh D2神经元以调控疼痛；相比之下，外侧隔核GABA能输入通过解除对腹侧苍白球谷氨酸能神经元的抑制，作用于mNAcSh D2神经元以介导抑郁样行为。这些发现表明异质性mNAcSh D2神经元及其神经通路的功能意义，为慢性疼痛和共病抑郁症状的特异性治疗提供了前景。
【题目】
通过单细胞转录组学揭示食管癌治疗新靶点：pH响应型纳米气泡增强碘125放射治疗疗效
【通讯作者】
白涛，蔡大升 中国医科大学附属第一医院麻醉科；
【第一作者】
【摘要】
目的：本研究探讨pH响应型纳米气泡联合CD8+ T细胞激活剂纳武利尤单抗增强食管癌（ESCC）细胞放射敏感性的机制。
方法：采用单细胞转录组学分析方法鉴定ESCC组织中对放射敏感的癌细胞。建立ESCC原位小鼠模型，采用高通量测序研究放射治疗对CD8+ T细胞的影响。采用机器学习算法识别与ESCC相关的关键基因。利用CRISPR/Cas9技术敲除关键基因，同时利用慢病毒进行过表达。体外实验评估这些关键基因对CD8+ T细胞活性、增殖、迁移、侵袭、凋亡及放射敏感性的影响。制备与抗体偶联的纳米气泡，并观察其被CD8+ T细胞的摄取情况。使用人源化ESCC小鼠模型评估纳米气泡增强CD8+ T细胞活性和细胞毒性的有效性。
结果：分析显示肿瘤细胞的放射敏感性与CD8+ T细胞密切相关。关键基因PD-1被证实在放射治疗应答中产生抵抗作用。PD-1抑制ESCC组织中CD8+ T细胞的活性和细胞毒性。与纳武利尤单抗偶联的pH响应型纳米气泡（αPD1-O2-纳武利尤单抗（NB））的开发增强了CD8+T细胞毒性，并增加了ESCC细胞对放射治疗的敏感性。纳米气泡释放氧气进一步提高了纳武利尤单抗的疗效。体内实验证实αPD1-O2-NB提高CD8+ T细胞活性和细胞毒性，从而提高了ESCC细胞对放射治疗的敏感性。
结论：PD-1通过抑制CD8+T细胞的活性和细胞毒性促进ESCC细胞对放射治疗产生抵抗。pH响应型αPD1-O2-NB可以增强CD8+T细胞活性，提高ESCC细胞对放射治疗的敏感性。
【题目】
巨噬细胞来源的细胞外囊泡中的EMAP-II通过PI3K/AKT/mtROS通路驱动中性粒细胞胞外诱捕网成在肺缺血/再灌注损伤中的作用
【通讯作者】
【第一作者】
Hanhong Zhuang，Xuemei Song 广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科；
【摘要】
肺缺血/再灌注损伤（LIRI）是肺移植后的一个严重并发症，由线粒体氧化应激相关的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）驱动。然而，介导氧化应激的细胞间信号转导机制尚未阐明。本研究阐明了由胞外囊泡（EV）驱动的线粒体活性氧 （mtROS）扩增机制。在该机制中，由氧糖剥夺/复氧（OGD/R）激活的巨噬细胞来源EVs将内皮单核细胞活化多肽-II（EMAP-II）转移到中性粒细胞，抑制PI3K/AKT信号通路，从而诱导线粒体氧化应激，导致病理性NETs形成。蛋白质组学分析发现EMAP-II是一种关键信号分子，在OGD/R激活的巨噬细胞分泌的EVs中富集。药物抑制mtROS或AKT活化可消除NETs形成，证实PI3K/AKT/mtROS是重要的氧化还原敏感通路。至关重要的是，shRNA介导的巨噬细胞EMAP-II敲低可消除OGD/R-EVs诱导mtROS和NETs形成的能力，从而减轻小鼠肺部炎症和组织损伤。本研究证实巨噬细胞来源EVs中的EMAP-II是中性粒细胞线粒体氧化应激的跨细胞驱动因素。我们提出阻断EMAP-II作为一种治疗策略，以破坏LIRI中的致病级联反应，即巨噬细胞来源EVs通过PI3K/AKT/mtROS通路触发NETs形成。
【题目】
【通讯作者】
信文君，徐婷 中山大学中山医学院生理学教研室和疼痛研究中心；
冯霞 中山大学附属第一医院麻醉科；
【第一作者】
Meiying Chen，Muyang Chen，Yingying Su 中山大学中山医学院生理学教研室和疼痛研究中心；
【摘要】
缺血性脑卒中以无菌性脑组织损伤为特征，可导致急性肺炎和肺功能障碍，而这正是缺血性卒中患者死亡的主要原因。脑梗死区与肺炎和肺功能障碍之间的神经分子机制尚不清楚。本研究采用全身体积描记法、呼吸模式测试和动脉血气分析来评估肺功能。此外，还采用了Holter监测、电生理记录、化学遗传学操控、光纤光度法、ELISA、免疫荧光、Western blotting、RT-qPCR、HE染色、TUNEL染色以及病毒介导的干预手段来解决相关问题。
在大脑中动脉阻塞的大鼠中，我们观察到显著的肺炎表现（免疫细胞浸润和炎性因子升高）以及肺功能障碍。在急性缺血性脑卒中的临床患者和啮齿动物模型中，均检测到副交感神经功能和活性下降。相关机制研究发现，缺血性脑卒中可导致下丘脑室旁核的谷氨酸能神经元（PVNCaMKII）发生凋亡，这些神经元支配着迷走神经背核的乙酰胆碱能神经元（DMVACh），进而降低了DMVACh神经元的活性。DMVACh神经元活性的下降通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）上调肺部副交感神经节神经元中高迁移率族蛋白1（HMGB1）的表达，进一步通过Toll样受体4（TLR4）或晚期糖基化终末产物受体（RAGE）途径增强多种免疫细胞中肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的表达。与此同时，激活DMVACh神经元到肺副交感神经节神经元的环路可改善肺炎和肺功能障碍。
本研究的结果揭示了一个新的神经-免疫框架：急性缺血性脑卒中通过诱导支配DMVACh的PVNCaMKII神经元凋亡，作用于肺神经节神经元的α7nAChR-HMGB1通路，从而促进免疫细胞浸润和炎性因子升高，最终导致肺功能障碍。本研究为急性缺血性脑卒中后肺炎和肺功能障碍的发病机制提供了新的见解。
【题目】
老年患者术前认知功能障碍与术后谵妄的关系：一项多中心、前瞻性队列研究及孟德尔随机化研究
【通讯作者】
罗爱林，周志强，罗放 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科；
【第一作者】
孙绕，李世勇 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科；
【摘要】
本研究为多中心前瞻性队列研究，旨在评估术前认知功能与术后谵妄（postoperative delirium，POD）之间的关系，并通过孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析探讨其潜在因果关系。本研究纳入了来自中国16家医疗中心的2257例≥75岁、接受择期非心脏及非颅脑手术的患者。术前采用简易认知测验（Mini-Cog）进行评估，结果显示28.4%的患者存在认知功能障碍（评分≤2）。总体POD发生率为9.7%，POD发生率在认知障碍患者中更高。Logistic回归分析显示，认知功能障碍与POD风险增加显著相关（比值比[OR]=2.06；95%置信区间[CI]：1.55–2.74；P<0.001）。这种关系在调整了人口学特征、术前和术中因素后仍然存在，并通过倾向得分匹配和逆概率处理权重得到验证。进一步分析发现，Mini-Cog评分与POD发生率之间呈近似线性的负相关。基于欧洲人群的139个单核苷酸多态性（SNPs）数据补充的MR分析显示，更高的认知表现可能与更低的谵妄风险相关（逆方差加权OR=0.74；95% CI：0.59–0.93；P=0.009）。尽管研究结果提示术前认知功能与POD之间可能存在关联，但应谨慎解释因果关系，尤其是考虑到人群和遗传数据集的差异。
【题目】
背根神经节的靶向镇痛药物递送有效缓解神经病理性疼痛
【通讯作者】
陈忠平 南通大学特种医学研究院；
姜保春 浙江大学医学院附属第二医院麻醉科；
Xiaohui Cai 南京医科大学第三附属医院血液内科；
【第一作者】
Jiajia Sun，Jia Gu，Yan Ding 南通大学特种医学研究院；
【摘要】
神经病理性疼痛对患者而言是一种痛苦体验，其治疗仍然面临巨大挑战。背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）目前被认为是一个重要的治疗靶点，但通过全身注射实现DRG靶向镇痛尚未见报道。本研究发现，一种主要被视为肿瘤标志物的膜锚定蛋白——解聚素及金属蛋白酶8（ADAM8），在神经损伤模型（spared nerve injury，SNI）和化疗诱导的神经性疼痛模型（chemotherapy-induced neuropathic pain，CINP）这两种机制不同的神经性疼痛模型中，均在DRG神经元内新生且持续上调。基于此，我们设计了一种DRG靶向给药策略，利用脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）将常规镇痛药物有效递送至DRG，以阻断外周向中枢神经系统的痛觉信号传导，从而增强镇痛效果。体内和体外实验结果显示，LNPs将游离镇痛药物的作用时间由不足6小时延长至超过24小时，并且较传统脂质体表现出更优的治疗效果，这得益于其良好的结构稳定性和更持久的释放动力学特征。与特异性ADAM8抑制肽功能化修饰后，静脉注射的LNPs促进了SNI和CINP模型中镇痛药物在DRG的富集。结果表明，LNPs在单次或重复给药中均能显著增强镇痛作用，最终缓解与疼痛相关的精神并发症，同时不会引起潜在的全身毒性。据我们所知，这是首个采用全身注射以纳米颗粒为基础的DRG靶向药物递送策略来治疗神经病理性疼痛的研究实例
【题目】
应激诱导的钠漏电流减少通过损害背侧齿状回-内侧隔核谷氨酸能投射导致社会功能缺陷
【通讯作者】
周诚 四川大学华西医院麻醉学研究中心，麻醉学转化医学国家地方联合工程研究中心；
陈果 四川大学华西医院麻醉科；
【第一作者】
王金平，Lan-yu Zhang 四川大学附属华西医院麻醉科；
【摘要】
应激诱导的社会功能缺陷与齿状回（dentate gyrus，DG）的功能障碍相关。然而，DG在慢性应激所致社会损伤中所涉及的确切分子机制和/或神经环路尚未完全明确。本研究报道，背侧齿状回（dorsal DG，dDG）而非腹侧齿状回（ventral DG，vDG）中钠漏通道（sodium leak channel，NALCN）的减少，会通过降低谷氨酸能神经元的兴奋性和放电，诱发慢性应激下的社会缺陷。此外，本研究揭示，内侧隔区（medial septum，MS）是dDG谷氨酸能神经元的重要下游投射区，参与慢性应激所致的社会功能损伤；激活dDG-MS谷氨酸能投射可显著缓解这些社会缺陷。总之，本研究结果表明，dDG谷氨酸能神经元中的NALCN通过影响dDG谷氨酸能神经元（dDGGlu）的活动及其向MS的投射，在慢性应激相关的社会功能缺陷中呈现出一个具有前景的分子靶点。
【题目】
靶向补体C3/C3aR通路可恢复年轻化因子PF4并减轻与年龄相关的围手术期神经认知障碍
【通讯作者】
赖忠盟 福建医科大学附属协和医院麻醉科；
王绍彬 美国弗吉尼亚大学医学院眼科系；
赵震环 湖北工业大学生命与健康科学学院细胞调控与分子药物研究中心；
【第一作者】
王佳莉，叶彩鸿 福建医科大学附属协和医院麻醉科；
【摘要】
围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND），包括术后谵妄（postoperative delirium，POD）、延迟性神经认知恢复（delayed neurocognitive recovery，dNCR）和术后神经认知障碍（postoperative neurocognitive disorder，PNCD），在60岁以上外科患者中发生率高达10%，目前尚无有效的预防性治疗。肠道微生物群可通过肠-脑轴与PND相关联，并通过激活和增殖中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞和星形胶质细胞，促进神经炎症。在本研究中，我们发现，围手术期应用头孢曲松（一种长效β-内酰胺类抗生素）能够预防老年外科患者发生PND。其作用与血清补体C3水平降低和血小板因子4（platelet factor 4，PF4）水平升高相关。在老年小鼠PND模型中，我们发现C3/C3aR轴介导了神经炎症早期阶段星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用。通过遗传缺失或药理学阻断C3/C3aR信号通路，可抑制神经炎症并减轻PND中的认知功能下降。此外，C3/C3aR轴在手术诱导的血小板计数及循环PF4下降过程中起关键作用，而给予重组PF4的小鼠表现出神经炎症减少和认知功能改善。综上所述，我们的研究揭示了C3/C3aR信号通路在血小板功能障碍和PND相关神经炎症中的新作用，并提示其为PND提供了新的潜在治疗策略。
Jiayan Li，Yehui Wu 中山大学附属第一医院麻醉科；
【摘要】
背景：乳头上核（SuM）谷氨酸能神经元已被证明是觉醒/睡眠调节系统的关键部分。然而，它们是否在丙泊酚介导的意识调节中发挥作用仍不清楚。这项研究假设SuM中谷氨酸能神经元有助于调节丙泊酚麻醉下小鼠意识状态的改变。
方法：用钙纤维光度记录法测定丙泊酚麻醉对神经元活动的影响。利用损伤和化学遗传学激活研究SuM谷氨酸能神经元在麻醉诱导、苏醒和对丙泊酚敏感性中的作用。采用光遗传学方法进一步探讨谷氨酸能神经元和从谷氨酸能神经元到内侧隔（MS）的投射对丙泊酚麻醉维持期间皮质活动和行为改变的影响。
结果：SuM谷氨酸能神经元的活动在丙泊酚诱导的意识丧失前下降，在意识恢复开始时迅速增加。丙泊酚麻醉下，SuM中谷氨酸能神经元的化学遗传消融缩短诱导时间（mCherry vs. caspase-3，150.1±25.3s vs. 97.3±22.2s，P<0.001，n=12），延长恢复时间（1536.0±422.8s vs. 2672.0±1048.0s，P<0.001，n=12）。SuM谷氨酸能神经元的化学遗传学激活具有相反的效果。光遗传激活SuM谷氨酸能神经元或从SuM投射到MS的神经元，能在丙泊酚麻醉维持期间诱导行为唤醒和皮质激活。
结论：SuM谷氨酸能神经元及其对MS的投射有助于调节丙泊酚麻醉下小鼠意识状态的改变。
【题目】
异氟醚直接抑制胱硫氨酸-β-合成酶（CBS）活性导致小鼠全身麻醉后神经认知恢复延迟
【通讯作者】
赵广超 第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，麻醉学教育部重点实验室，陕西省麻醉医学临床研究中心；
【摘要】
背景：围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）是手术及其他侵入性操作的严重并发症。然而，全身麻醉药物导致PND 的潜在机制仍然未明。基于我们发现高同型半胱氨酸血症与PND风险增加相关，本研究探讨了胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）的功能改变及其在全身麻醉后记忆功能中的作用。
方法：小鼠接受1.4 vol%异氟烷麻醉2小时，通过ELISA检测同型半胱氨酸水平、相关酶的表达及CBS活性。采用情境恐惧条件反射实验评估全麻后的记忆重建过程。利用WaterLOGSY技术检测异氟烷与CBS的相互作用；通过硫化氢（H₂S）探针AZ-NO₂进行H₂S生物成像；并结合RNA测序、蛋白硫水合组检测及体内电生理记录探索其潜在机制。
结果：异氟烷麻醉后认知功能下降至少持续8小时，这归因于异氟烷直接抑制CBS活性，导致脑内选择性同型半胱氨酸积累。激活CBS可缓解H₂S的减少，并改变突触相关蛋白的硫水合修饰，从而加速海马神经元放电频率的恢复（对照组：1.42 [0.49] Hz；NaHS组：2.45 [0.68] Hz）。在麻醉前给予S-腺苷甲硫氨酸（SAM，CBS激活剂）能够延长小鼠异氟烷麻醉后的冻结时间（对照组：4.86 [3.30]% vs SAM：9.89 [3.03]%）。
结论：异氟烷可通过直接抑制CBS活性，导致小鼠全麻后认知恢复延迟。本研究为异氟烷参与PND的机制提供了新的见解。
李凤仙
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