第四军医大学研究成果《特殊环境缺氧防治新技术及应用》获国家科学技术进步二等奖 - 新青年麻醉论坛

早在十九世纪三十年代，美国生理学家霍尔创立了面罩给氧方法，此后相继发现的鼻导管、高压氧舱和呼吸机机械通气都是通过呼吸道给氧，并且均成为各种缺氧救治的重要手段。但是在战争条件下，经呼吸道给氧不适用于大批伤员、高原和坑道等情况下缺氧的防治,特别是对于严重的呼吸道烧伤、窒息性毒剂（光气、双光气等）引起的急性肺损伤、创伤性液气胸、海水引起的高渗性肺水肿及SARS等造成肺弥散功能严重损害的伤病员，经常规呼吸道给氧不能有效的挽救这些危重伤员的生命；另外在现化战争中，因高新武器的毁损性大，严重的创伤出血性休克、大面积烧伤及危重伤员较以往战争成倍增加，由于给氧方法的限制，缺氧是导致战争死亡率上升的重要的因素。
此外，睡眠对于调节人的精神状态、补充体力具有十分重要的作用。但在战争条件下，对于初上战场的指战员由于战争气氛的紧张、激烈、残酷，加之恐惧和连续作战，在缺乏睡眠与精神疲惫的情况下就会出现以行动迟缓，战斗力显著下降为主要特征的战争疲劳综合症。这是非战斗减员和降低军队战斗力的重要因素，有时甚至是决定战争胜败的关键。在伊拉克战争中，美英联军长驱直入巴格达，其推进速度是海湾战争的3倍。由于连续作战，美英部队的主要敌人不是伊拉克士兵，而是极度疲劳。美英士兵们大多依赖长期服用强效兴奋剂来对抗疲劳，也有的在执行任务时因服用过多的兴奋剂向友军开火而酿成的惨痛教训。
近年来国内外携氧代用品的研究方面主要集中在：①无基质血蛋白；②基因工程人工血液；③微脂粒包裹的循环蛋白溶液；④全氟碳溶液。这些制品由于工艺复杂，价格昂贵，至今离“成熟技术”水平还有较大距离，尚难用于临床。目前国内有2方面类似的研究：①“氧强化输液法”是将氧直接通入常规液体中可使P液O2提高到40～50kPa，与本研究比P液O2低，又无O3治疗作用。②“光量子液疗”是用光量子照射5%或10%葡萄糖，使糖分子中氧原子脱离，重新组合成O2，能使P液O2提高到30～40kPa。与本研究比P液O2低，同时造成糖分子结构改变而生成新物质，这种新化合物对机体的作用尚不清楚。因而研制一种液体辅助供氧新方法是平战时亟待解决的重要问题。
本成果是在上述背景条件下，在血液治疗的启发下,发现了“光化学溶氧技术”将O2高浓度的溶解于临床常用的晶体和胶体溶液中，研制成功了P液O2达到了106±7.8 kPa的高氧液，通过口服或静脉输注辅助供氧新方法。其特点具有使用方便、制作简单、成本低廉、疗效确切、容易推广等优点，特别适用于肺弥散功能障碍、呼吸中枢抑制和战地一线危重伤员的救治，还可用于缓解战争极度疲劳综合症的治疗。
一、高氧液体的基础研究
（一）初期研究
1、研制实验型高氧液体治疗仪  依据光化学原理，初步研制成由波长为180-240nm紫外光源和石英气体反应室为主要部件的科研用高氧液体治疗仪。
2、高氧液制备  以临床常用复方林格氏液、0.9%氯化钠注射液、5%糖盐水或胶体溶液（250或500ml/瓶）为基液，氧气瓶或供氧中心为气源，氧流量以2-3 L/min通过连接管道输入高氧液体治疗仪，氧气经过反应室输出端通入基液进行溶氧活化处理，经10-15min溶氧后制备成高氧液。
3、高氧液基本特性  应用血气分析法测得溶氧前液体P液O2为20.5±0.4kPa,溶氧后P液O2达到106±7.8 kPa;在溶氧后即刻，用碘滴定法测得高氧液内O3浓度为13.4±2.6μg/ml,20min后O3浓度为零。应用高压液相色谱研究表明，溶氧后基液内的有效成分没有改变；同时证实高氧液体无热源，不改变红细胞脆性和LD50，并能容量依赖性地提高体外静脉血PO2和SO2。初步研究结果证实高氧液中含有高于常规液体5倍左右的溶解氧和治疗浓度的O3，且各项指标均符合人体输注的要求。该液体进入机体后能迅速提高血液氧分压。
（二）高氧液对缺氧治疗的实验研究
1、对急性呼吸道窒息的救治  应用SD大鼠气管切开后阻塞呼吸道造成急性窒息性缺氧模型，从静脉输注20-30ml/kg的高氧液能明显提高窒息大鼠PaO2和SaO2，显著延长大鼠窒息后的生存时间，窒息大鼠复苏成功率由对照组仅为10±0.8%提高到60±5%(高氧液组)。
2、对急性出血性的休克的救治应用家兔股动脉放血造成急性出血性休克模型, 从静脉输注高氧液30-50ml/kg能明显提高休克家兔平均动脉压（MAP）、PaO2和SaO2,同时降低全血高切粘度(BV)、血浆粘度（PV）和红细胞聚积指数（AI），使得休克家兔4h成活率明显提高。
3、对急性大面积烧伤的救治应用家兔30%TBSA急性Ⅲ度烫伤模型,静脉输注高氧液可立即提高血液PaO2、SaO2和烫伤家兔皮肤氧含量，显著降低家兔血浆内毒素、乳酸、ALT、AST、BUN、CRE水平和血液粘滞度各项指标,明显减轻了烫伤创面的感染，有效地促进了创面的愈合。
4、对急性心肌缺血的治疗结扎家兔冠状动脉前降枝,造成急性心肌缺血模型,静脉输注高氧液能使家兔缺血心肌ECG异常抬高的S-T段下降、CK漏出减少、心肌水肿和超微结构损害减轻，梗死面积缩小。其机理与提高PaO2和SaO2，降低BV、PV、AI指标和减轻自由基损害有关。
5、对急性脑缺血损伤的保护作用应用2血管夹闭加降血压复制家兔全脑缺血模型，以20ml/kg由耳缘静脉输注高氧液能明显提高PaO2和SaO2,降低脂质过氧化反应，并有效减轻脑缺后神经元的坏死程度，提高生存率。
6、对急性脊髓缺血损伤的保护作用将家兔腹主动脉夹闭20min复制脊髓急性缺血模型，每日以20ml/kg高氧液从耳缘静脉或硬膜外腔输注能明显提高缺血后4、8、12、24、48h家兔神经功能评分，脊髓坏死体积减小及坏死细胞数明显减少。其机理与高氧液能提高血液PaO2、SaO2,提高肌体SOD和NOS的活性和HSP90表达有关。
7、对光气急性中毒性肺损伤的保护作用  用动式吸入染毒方法，将家兔复制成低浓度和高浓度光气中毒模型，静脉输注20ml/kg高氧液能使光气中毒家兔生存时间明显延长，肺湿干比(W/D)、肺水含量(LW)和肺系数(L/B)均明显降低，肺组织病理损害减轻。
8、对油酸型急性肺损伤的治疗作用  应用油酸0.06ml/kg建立急性肺损伤模型,从右侧颈外静脉输注高氧液20ml/kg能迅速提高PaO2，降低髓过氧化物酶含量和肺水肿指标，大部分肺组织无明显病理学改变。
9、对小肠缺血再灌注损伤的保护作用应用夹闭兔肠系膜上动脉造成缺血再灌注模型，通过肠腔或肠系膜上动脉灌注高氧液研究发现，小肠粘膜组织ATP含量、氧摄取率、 SOD、CAT和GPX活性均有显著提高，MDA含量降低，光镜下肠粘膜损伤减轻，电镜下线粒体仅轻度水肿，无严重的嵴断裂，线粒体平均截面积、长径、面密度和体密度均低于对照组（P0.05，P0.01）。结论是术中通过肠腔或肠系膜上动脉灌注高氧液对小肠缺血再灌注损伤具有明显的保护作用。
10、口服高氧液对高原缺氧的治疗作用  选择首次进高原健康志愿者（SaO2 <90%）40名，随机分为静脉组和口服组，根据海拔高度又分为3000m和4500m组。结果表明高氧液10ml/kg静注20min后PaO2开始上升，40min达到高峰，120minPaO2基本恢复正常。口服相同剂量后20min后PaO2开始上升，60min达到高峰，120min仍高于口服前水平。结论为高氧液静脉输注和口服对高原缺氧均具有显著的治疗作用，且口服比静脉输注维持时间更长。
11、口服高氧液的抗疲劳作用以小鼠负重游泳为疲劳模型，结果表明以0.15ml/10g高氧液灌胃后，小鼠血清乳酸含量、丙二醛含量均明显减少，三磷酸腺苷酶活力、总抗氧化能力和肌糖原贮备均明显提高，并呈现剂量依赖关系，与对照组比较有显著差异（P<0.05）。结论是高氧液具有显著的抗实验性疲劳作用。
（三）高氧液的临床验证
1、高氧液对全麻术后低氧血症的临床验证在陕西卫厅指定的2家三甲医院，各随机抽取120名全麻术后病人，其中高氧液体治疗组60名按10ml/kg从静脉输注高氧液；对照组60名输注等量平衡盐液。结果表明，高氧液能明显提高全麻醉术后低氧血症病人PaO2和SaO2，缩短苏醒时间。结论是高氧液对预防全麻术后低氧血症有重要作用，临床应用120例病人无任何毒副作用，可以作为新的供氧方法在临床推广应用；
2、高氧液对战士疲劳运动性缺氧的临床验证为了验证高氧液的抗疲劳作用,以叶挺独立团80名战士连续快跑5000m的运动方式为研究对象，随机分为口服高氧液和平衡盐液组。结果表明高氧液能显著降低血清乳酸和丙二醛含量，提高三磷酸腺苷酶和总抗氧化能力，各项指标与口服平衡盐液组比较均有显著差异(P<0.05)。结论是高氧液体具有明显的抗急性运动性疲劳的作用，其机理主要与增加血液溶解氧后，机体在剧烈运动时总氧化能力增强，ATP生成增多有关。
（四）高氧液临床应用效果（从应用单位论文中获得）
1、对脑血管病和脑损伤的治疗作用          解放军301总医院、湖南湘雅三院和武汉大学中南医院等27家医疗单位应用高氧液对数万例脑缺血缺氧和脑损伤病人的治疗,结果表明高氧液能显著提高患者PaO2和SaO2，减轻脑水肿和脑损害，缩短昏迷时间，提高治愈率和生存质量,有效率达91%。参见应用单位论文[8、15、22、23、24、26、27、28、29、30、35、38、39、40、41、45、68、70、71、75、79、80、81、82、83、85、86]。
2、对心脑缺血性疾病的治疗作用武汉中心医院、汕头大学第一医院和武警西安部队医院等9家医疗单位应用高氧液对数百例心脑缺血治疗表明，高氧液能不同和度提高PaO2和SaO2，降低血液粘度，改善缺氧状态，对降低死亡率有重要作用。参见应用单位论文[2，9、34、65、66、72、73、76、78]。
3、对大面积烧伤性休克的治疗作用北京积水潭医院和第四军医大学西京医院应用30ml/kg高氧液静脉输注治疗大面积烧伤休克病人,结果表明高氧液能迅速提高PaO2和皮肤SaO2,容易维持血压的稳定,能降低血液粘度和控制创面感染,增强烧伤创面的愈合。中华烧伤外科学会主任委员，全国著名烧伤外科专家孙永华教授在全国第6次烧伤外科学术会议的专题讲座上评价为“这一治疗方法，对过去的烧伤液体复苏，有了革命性的改变”。参见应用单位论文[1、4、12、13、32]。
4、对失血性休克的治疗作用  解放军第323医院、第四军医大学西京医院急诊科等应用高氧液30ml/kg静脉输注治疗急性失血性休克，结果表明休克患者在输注高氧液后病情明显缓解，神志恢复快，血压易稳定，休克时间明显缩短，为挽救病人的生命争取了宝贵的时间。参见应用单位论文[3、14、48]。
5、对危重病人的救治解放军第323医院报道了高氧液对31例危重缺血缺氧性疾病治疗作用，结果表明输注高氧液后能明显改善危重病人的缺氧状况，显著降低死亡率和致残率，为进一步抢救提供了宝贵的时间和条件,危重病人救治有效率为100%。参见应用单位论文[6、9、27、70、88]。
6、对CO中毒病人的救治解放军33医院报道了高氧液抢救了14例CO中毒病人，每天输注1000-1500ml,高氧液能使中毒病人神志恢复时间提前了4h,唇红由樱桃红转为正常提前8h；治疗4h后HbCO对照组由37%降低到25%，而高氧液组则由38%降低到15%。显著的降低了后遗症，其机理与提高血液溶解氧浓度有关(参见应用证明和应用单位论文[6、87])。
7、对各种中毒病人的救治昆明医学院第二医院急诊科报道16例中毒病人，其中安定中毒8例，有机磷中毒3例，CO中毒4例，复合（三唑仑、安定、CO）中毒1例。每天输注高氧液500-1500ml。结果输注高氧液2-4h,PaO2 和SaO2均较前显著升高（P<0.05）,头昏、头痛、瞳孔回复、意识状态、肺部改善及生命体征平稳。显效8例（50%），有效8例（50%）。认为高氧液可促进HbCO的解离，改善组织缺氧。
8、对慢性肺心病呼衰病人的治疗作用解放军第401医院和河南大学第一医院等4家医疗单位报道了应用高氧液对慢阻肺、肺性脑病、冠心病、心衰等数百例病人应用高氧液治疗能明显提高患者PaO2和SaO2，喘息症状、咳痰、肺部罗音消失和肺部感染等症状均优于对照组。结论是高氧液对慢阻肺、肺性脑病、冠心病和心衰等疾病的治疗，不受通气不足、通气/血流比例失调、弥功能障碍等因素的影响，其疗效明显好于常规呼吸道给氧治疗组。参见应用单位论文[9、19、60、80]。
9、对新生儿缺氧的治疗作用广州第六人民医院儿科和西安交通大学第一医院新生儿科等多家医疗单位在儿科与新生儿缺氧临床应用表明，高氧液能明显提高PaO2、SaO2，惊厥的发生率降低，喂奶时间提前，脑水肿减轻，后疑症的发生率降低。建议高氧液更加适用于无呼吸机和高压氧舱的基层医院的应用。参见应用单位论文[5、59、64、88]。
10、对SARS病人的治疗作用北京积水潭医院内科陈忠和夏国光报告，于2003年4月3日-5月22日收治确诊SARS患者16例，平均年龄31.3±6.7岁。从发病至确诊最短21h，最长11天，平均7天。临床特征：发热16例，胸闷13例，呼吸困难3例；WBC＜4.0×109/L者11例，WBC≥10.0×109/L者3例,WBC正常者2例;淋巴细胞＜1000/mm12例;血小板＜100×109/L者3例。肺部X线检查均异常,单侧多发肺部斑片状阴影2例，单侧局部肺部斑片状阴影1例,双侧肺部斑片状阴影13例。选择Ringer氏液500ml,用GY-1型高氧医用液体治疗仪在氧流量3L/min溶氧20min ,测定PO2为100-120kPa,立即从静脉输注，速度为40滴/min。SARS患者在静脉输注高氧平衡盐液过程中及输注后1h，PaO2均维持在高水平（17-18 kPa左右），证实静脉输注高氧平衡盐能迅速提高PaO2，改善组织缺氧状态,输液结束半小时后，仍维持高氧状态,患者经皮氧分压显著升高,呼吸窘迫症状明显改善。深圳东湖医院与四川大学华西医感染病科联合应用高氧液体治疗11例重度SARS病人均取得了十分满意的临床效果,无一例死亡[36，74]。
因高氧液体治疗仪在全国数百家各级医疗单位在使用，上述高氧液体对各种缺氧性疾病的治疗效果，大多是从应用单位发表的论文或学术会议上获得的信息，虽不全面但绝无人为因素，应该认为符合实际情况。
参考方献：
一、       专著：
1. 徐礼鲜,孙永华主编,第一版(中华医学会主办,中华人民共和国卫生部主管). 静脉液体供氧新方法的临床应用. 北京：中华电子音像出版社。2004；1-154
二、课题组论文:
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