讲者：Sven Albrecht教授
德国纽伦堡大学麻醉系教授
Sven Albrecht教授在他的讲课中为我们介绍了静脉麻醉和TCI系统的发展历程，通过一系列试验研究讨论闭环系统的优势与目前仍存在的问题，为我们了解闭环麻醉、对其进行进一步探索做出了指导。
TIVA的发展历程
1982年第一个电脑控制的TCI设备应运而生，当时称为CATIA系统。1997年则出现了第一个商业化的TCI设备。未来应该会使用整体化的麻醉机，包括麻醉药输注模块、监测模块、联网病程记录模块等各个部分，能用一台机器完成所有操作（图1）。
图1 TIVA的发展历程
静脉麻醉的发展
1873 年，法国医生 Pierre-Cyprien Oré （1823-1889）首先采用输注水合氯醛麻醉。1932年，德国药理学教授（1897-1954）用环己巴比妥（Hexobarbitone）进行麻醉，使静脉麻醉得以普及。1935年，美国医生Ralph Waters （1883-1970）使用硫喷妥钠麻醉，成为当时麻醉界的第一把交椅，但是，超级简单易行的麻醉也带来了超级容易致命的后果。1941年出现了“珍珠港—硫喷妥钠—灾难”，因硫喷妥钠用量不足导致失血性休克患者大量伤亡。
催眠药发展至今已有多种药物先后投入使用，2000年左右开始常用丙泊酚和咪达唑仑，将来也许雷米唑仑（Remimazolam）会成为最常用的催眠药。镇痛药发展至今也出现了多种药物，如吗啡、哌替啶、氯.胺.酮、芬太尼等。
TIVA方法的发展
1945年，英国医生使用巴比妥、阿片类、N2O和肌松药等进行平衡麻醉。1950年，法国医生使用哌替啶、异丙嗪和氯丙嗪进行人工冬眠，称为“鸡尾酒疗法”。1959年，比利时医生使用氟哌啶醇、苯哌利定进行I类神经安定镇痛术。1963年，德国医生使用去氢苯比妥、芬太尼进行II类神经安定镇痛术。1973年，德国医生开始使用依托咪酯麻醉。1977年， 英国开始使用丙泊酚麻醉。1982年出现了靶控输注技术。1986年则发展出脑电图反馈控制的麻醉技术——“闭环TIVA”。
TCI系统的发展史
1982 年出现的 CATIA系统 (电脑辅助滴定的静脉麻醉），1985 年出现了CACI 系统（电脑辅助的连续输注麻醉 ) 和TIAC系统 (电脑控制的经静脉滴定麻醉 )，1992 年则产生了TCI 系统——一种便携式目标靶控丙泊酚输注系统。
对闭环系统的不断探索
尽管闭环系统在产品研发方面已取得较多进展，但早在20世纪五十年代就已经开展相关探索性工作的仅有Bickford等人。直到最近的20年间，该系统才开始在患者的临床应用方面得到持续发展。1987年发表的一项研究表明，使用定量EEG分析进行基于模型的反馈控制系统可用于美索比妥诱导麻醉，研究者将反馈控制的成功归功于药理学模型及其适应系统的使用（图2）。1999年发表的一项研究探讨了闭环药物输送系统在麻醉和重症医疗中的应用现状，该研究认为，自动闭环系统目前局限于临床麻醉和重症医疗的研究项目。即使我们对该系统的方法学已有很好的理解，仍需要对其临床应用的可靠性和安全性进行进一步评估。当这种自动药物输送系统可以灵活地处理多重输入输出参数时，其临床应用范围可能会更加广泛。
图2 EEG控制的闭环反馈控制系统
2002年的一篇文章阐述了多种催眠药的闭环控制系统，该系统的有效性主要取决于受控生理信号的可靠性和控制算法的优化程度，由于催眠深度无法被直接测量，不得不采用替代指标作为受控变量。而镇痛药物（主要为阿片类药物）的闭环控制的应用主要受限于缺乏理想的测量手段 。2007年《英国麻醉学杂志》（BJA）发表了一篇研究，目的在于探究距离200km进行远程EEG控制下丙泊酚闭环麻醉的可行性。研究结论是，远程治疗性药物应用是可以实现的，但仍需对麻醉中的远程药物控制进行进一步的实用性和安全性分析。2008年对靶控麻醉药剂量的研究认为，自动闭环系统在临床麻醉中的应用目前仍局限于科研项目。需要更多的研究来证实该系统在现实环境中的有效性，自动闭环系统才能得到进一步推广。 2008年《麻醉与镇痛》（AA）发表的研究探索以脑电双频指数（BIS）为控制变量进行基于贝叶斯理论的丙泊酚闭环控制输注的准确性和临床可行性，结论结果认为，该闭环控制系统可滴定丙泊酚输注来使BIS数值接近调定点，在临床可接受的时间范围内完成患者的诱导，并且药物过量也少于人工对照组。2010年《加拿大麻醉学杂志》（Can J Anesth）发表的随机对照试验论证了通过新型闭环丙泊酚输注系统进行催眠优于人工输注。
但是，以上所有关于BIS闭环控制系统的研究均没有将肌电图信号（EMG）作为提示BIS受干扰的校正指标，EMG信号的出现可导致BIS的假性升高。当明确存在误差或BIS测量缺失时，基于模式的控制器通常会开环并完全依赖于药代动力学模型。
2011年《麻醉学》（Anesthesia）杂志发表的研究对同时进行闭环麻醉深度控制和神经肌肉监测进行了临床评估，结果认为在临床同时应用丙泊酚和米库溴铵闭环输注系统可维持高精度的靶目标值。同时也指出，虽然多种试验性控制和辅助系统已得到成功应用，但尚未被广泛认可，这是由于存在信号质量问题、 需要进行真实度检测来排除干扰，以及用户使用的友好性等技术原因。同年，《麻醉与镇痛》杂志发表了一项多中心随机对照试验，研究纳入196名患者，探索基于BIS信号指导丙泊酚和瑞芬太尼的联合闭环输注。研究者研发出具有成分整合衍生功能的控制器，可在全身麻醉的诱导和维持阶段通过BIS监测指导丙泊酚和瑞芬太尼的联合输注，并将该控制器与人工靶控输注进行对比。研究结论为，控制器可在全身麻醉中进行丙泊酚和瑞芬太尼的自动输注，维持BIS值的设定的目标范围，并且完成情况优于人工控制。
判断闭环系统的价值需衡量其是否可以使操作变得简单并能改善患者预后。而EEG并不是监测麻醉深度的唯一恰当指标。2005年《英国麻醉学杂志》发表了 一项要素分析，在全身麻醉中同时进行AEP（听觉诱发电位）、SSEP（脊髓体感诱发电位）及EEG的测定。研究认为这三种指标可能分别代表了全身麻醉中中枢神经系统电生理改变的不同方面，同时监测三种指标可能比单独监测某种指标提供更多的信息。
2012年《英国麻醉学杂志》发表的3岁以下儿童的丙泊酚药代动力学模型的评估认为，在3月到3岁之间的儿童中应用现行的丙泊酚药代动力学模型效果是满意的。虽然在儿童中应用模型进行TCI的控制输注是可行的，但是首次剂量后的浓度难以预估，因此，所使用的首次剂量可能超过需要。 有研究探索合理选择EEG派生指标监测儿童丙泊酚全身麻醉，目的在于评估儿童丙泊酚静脉麻醉中适宜应用的EEG指标，并分析年龄对应用结果的影响。结论是，通过对SNR（信号噪声比）和TRE（适当平滑时间估值）的评估认为，BIS在应用价值方面优于其他指标，对处理后EEG的监测在0-1岁儿童中应用价值偏低。
闭环反馈控制系统是对TCI药代动力学的自然延伸，是一种有效的研究手段。我们须认识到监测麻醉深度的信号的复杂性。无论怎样转换信号，都必须首先明确我们是否是在准确地监测麻醉深度，而这仅通过EEG等一项指标是无法实现的，我们需要一个多维度的手段来控制麻醉深度、实现理想的闭环控制。对此，在信号可信度方面必须取得一个大的飞跃。所有“模型”都不是最精确的，但部分模型可为我们所用！
（来源：上海麻醉学分会）
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